Гирсутизм: патогенез, клиника, диагностика, лечение. Клинико-диагностические критерии отдельных форм гиперпролактинемии. Медикаментозная коррекция нарушенной секреции пролактина

В последние годы интерес врачей различных специальностей привлекают заболевания и синдромы, связанные с нарушением секреции пролактина (ПРЛ). Как самостоятельный гормон пролактин был выделен из гипофиза в 1970 г., и это несколько изменило наши представления о регуляции репродуктивной функции. Было показано, что избыточная секреция пролактина, которому ранее отводилась скромная роль в регуляции лактации, является причиной нарушения менструальной и генеративной функций более чем в 25-30 % случаев.

Гиперпролактинемия — одна из частых причин вторичной аменореи, составляющая, по сводным данным, 24-26 % среди всех нарушений менструального цикла и бесплодия.

Накопленные клинические и экспериментальные данные показали, что нарушение секреции пролактина и связанный с этим симптомокомплекс возникают как при первичном поражении пролактинсекретирующих структур, так и при других эндокринных и не эндокринных заболеваниях, а также при приеме некоторых фармакологических препаратов. Эти данные легли в основу современного представления о первичной гиперпролактинемии как самостоятельной нозологической единице и ее вторичных формах, наблюдаемых при других заболеваниях.

Симптомы гиперпролактинемии

Клиническая картина характеризуется нарушением менструального цикла , чаще по типу олигоменореи или вторичной аменореи. В 5% случаев бывает и регулярный или неустойчивый менструальный цикл. При этом гиперпролактинемия чаще бывает транзиторной. Примерно 70% пациенток нарушение менструального цикла с галактореей или без нее связывают с тяжелыми стрессовыми ситуациями, травмами, оперативными вмешательствами, длительным приемом КОК и нейролептиков. У трети женщин гиперпролактинемия и нарушение менструального цикла возникают с менархе, что проявляется олигоменореей или аменореей .

Галакторея (лакторея) — от единичных капель молозива до струйного выделения молока — наблюдается не у всех женщин (около 67%) с гиперпролактинемией и не коррелирует с уровнем ПРЛ. Галакторея может быть как на фоне ановуляции, так и на фоне овуляторных менструальных циклов. Последнее связано с гиперчувствительностью рецепторов ПРЛ к нормальному его уровню или с высокой биологической активностью ПРЛ. Галакторея выявляется почти у всех женщин с аменореей и у каждой второй при олигоменорее. При относительно регулярном ритме менструаций и подтвержденной гиперпролактинемии галакторея выявляется у 15—20% женщин.

По классификации ВОЗ различают три степени галактореи:

I степень — выделение молозива из сосков при пальпации молочных желез;
II степень — струйное выделение молока при пальпации молочных желез;
III степень — спонтанное выделение молока.

Прогноз и профилактика гиперпролактинемии

Прогноз при современных методах диагностики и лечения гиперпролактинемии благоприятный как для здоровья, так и для выполнения генеративной функции. Необходимо диспансерное наблюдение, особенно при пролактиномах гипофиза, для профилактики рецидива заболевания. С этой целью рекомендуют раз в год проводить компьютерную томографию, осмотр окулиста, два раза в год определять пролактин в крови.

Профилактика представляет определенные трудности в связи с гетерогенностью причин возникновения гиперпролактинемии. Следует напомнить, что длительное назначение комбинированных оральных контрацептивов требует контроля содержания пролактина в крови.

Диагностика гиперпролактинемии

При изучении анамнеза необходимо выявить точку отсчета — время нарушения менструального цикла, что косвенно свидетельствует о длительности гиперпролактинемии. Корреляции между длительностью заболевания и риском развития аденомы гипофиза не отмечено. Может иметь место функциональная гиперпролактинемия при длительности аменореи 5 лет; с другой стороны, возможно развитие аденомы гипофиза в течение года.

Для гиперпролактинемии на фоне опухоли гипофиза характерны спонтанная галакторея, нарушение менструального цикла по типу аменореи, реже — олигоменореи. Для макроаденомы гипофиза характерны также офтальмологические симптомы в виде сужения полей зрения в результате сдавления зрительного нерва опухолью.

При гипотиреозе, обусловленном галактореей, отмечают характерные для гипофункции щитовидной железы сухость волос, пастозность кожи, выпадение волос , повышенную утомляемость.

Молочные железы. Как правило, при длительной гиперпролактинемии и аменорее отмечается умеренная гиперплазия молочных желез, не характерная для аменореи при эстрогендефицитных состояниях. Этот клинический признак указывает на гиперпролактинемию.

При гинекологическом исследовании обращает на себя внимание гипоэстрогенное состояние вульвы и слизистой влагалища, низкое цервикальное число и гипопластичная матка, что четко коррелирует с длительностью заболевания и уровнем ПРЛ и эстрогенов. Чем выше ПРЛ, тем ниже уровень эстрогенов и выраженнее инволютивные процессы в органах репродуктивной системы.

Диагностика направлена в первую очередь на выявление опухоли гипофиза!

Для этого длительное время применялась рентгенокраниография, но она информативна для выявления только макроаденомы гипофиза. В настоящее время, благодаря использованию компьютерной томографии или ядерно-магнитного резонанса, возможной стала диагностика микроаденомы гипофиза.

Ранним рентгенологическим признаком опухоли гипофиза является локальный или тотальный остеопороз стенок турецкого седла, неровность участка внутреннего контура его костной стенки при неизмененной структуре костей свода черепа. Размеры турецкого седла при микроаденомах нормальные. При небольших аденомах размеры турецкого седла составляют: 12-15 мм. сагиттальный и 10-12 мм. вертикальный, а при макроаденомах размеры увеличиваются до 15-17 и 12-14 мм. соответственно. Наиболее информативным методом диагностики микроаденом гипофиза является компьютерная томография , особенно с дополнительным контрастированием.

При помощи этой методики выявляется «пустое» турецкое седло, которое нередко обнаруживается у женщин с галактореей и нарушением менструального цикла. В норме спинномозговая жидкость не попадает в турецкое седло благодаря диафрагме, закрывающей вход в седло. Первичное «пустое» турецкое седло формируется при недостаточности диафрагмы или повышении давления спинномозговой жидкости. Вторичное «пустое» турецкое седло возникает при арахноидальных кистах , инфарктах, некрозах гумм и гранулем гипофиза, а также после хирургического и лучевого лечения опухолей гипофиза. «Пустое» турецкое седло диагностируется также при помощи пневмоэнцефалографии и контрастной энцефалографии, при которых полость седла заполняется газом или контрастным веществом. К более совершенным методам диагностики микроаденом гипофиза относится магнитно-резонансная томография .

Большое диагностическое значение имеет уровень пролактина в крови. При функциональной гиперпролактинемии он не превышает 2000-3000 мМЕ/л, составляя у 95% женщин с неопухолевым генезом гиперпролактинемии в среднем 2000 мМЕ/л. При уровне ПРЛ 3500-8000 мМЕ/л вероятность микроаденомы гипофиза составляет 70-85%. Необходимо помнить, что пролактиномы гипофиза с клиникой галактореи-аменореи составляют 40% всех опухолей гипофиза, причем, в основном, они менее 1 см. в диаметре. Уровни гонадотропинов ЛГ и ФСГ снижаются прогрессивно нарастанию уровня ПРЛ. Те же закономерности характерны для эстрадиола и тестостерона, т. е. чем выше ПРЛ, тем ниже уровень Е 2 и Т. Как уже было отмечено, примерно у 30-40% женщин с гиперпролактинемией повышен уровень надпочечниковых андрогенов — ДЭА, ДЭА-С. При выявленном повышении ПРЛ необходимо исследование тиреоидных гормонов и ТТГ для исключения гипотиреоза, характеризующегося повышенным уровнем ТТГ на фоне снижения трийодтиронина (Т 3) и тироксина (Т 4). Исследование других гормонов крови не играет решающей роли в диагностике гиперпролактинемии.

Описаны различные функциональные пробы для дифференциальной диагностики функциональной гиперпролактинемии и пролактиномы гипофиза. Следует заметить, что эти пробы утратили свое значение в связи с появлением более совершенных методов компьютерной диагностики. Результаты этих проб трактуются следующим образом: чем выше базальный уровень ПРЛ и чем ниже реакция на фармакологические пробы, тем более вероятно наличие пролактиномы гипофиза.

Проба с тиреолиберином . Препарат вводится в дозе 200-500 мкг. В норме у здоровых женщин уровень ПРЛ при этом повышается вдвое по сравнению с исходным. При функциональной гиперпролактинемии повышение уровня ПРЛ незначительное. При аденоме гипофиза проба отрицательная, т. е. уровень ПРЛ не изменяется по сравнению с исходными величинами. В настоящее время большинство клиницистов отказалось от этой пробы.

Проба с метоклопрамидом (церукалом), являющимся антагонистом ДА. При внутривенном введении 10 мг препарата у здоровых женщин уровень ПРЛ повышается в 7-10 раз через 1-2 ч. При функциональной гиперпролактинемии повышение уровня ПРЛ незначительное, а при опухоли гипофиза уровень ПРЛ не изменяется — проба отрицательная.

Проба с бромкриптином (парлоделом), являющимся агонистом ДА, который тормозит секрецию ПРЛ. Препарат принимается утром в дозе 5 мг с последующим определением ПРЛ в течение 2 ч. В норме уровень ПРЛ резко снижается, при функциональной гиперпролактинемии реакция ослаблена, а при аденоме — отсутствует. Проба наиболее часто употребляемая.

Определение суточного ритма секреции ПРЛ уточняет генез гиперпролактинемии. ПРЛ определяют в 15.00-21.00-3.00-9.00 часов. В норме в 3.00 часа уровень ПРЛ увеличивается на 50% и более и возвращается к исходным показателям в утренние часы. Отсутствие пика секреции гормона указывает на органическую природу гиперпролактинемии, а длительное повышение его уровня после пробуждения — на транзиторную или скрытую гиперпролактинемию.

Исследование глазного дна и полей зрения обязательно в комплексе обследования женщин с гиперпролактинемией, особенно при наличии олиго-, аменореи. Изменение сосудов глазного дна и/или битемпоральное сужение полей зрения на белый, красный, зеленый и синий цвета может указывать на наличие опухоли гипофиза, располагающейся над турецким седлом, супраселлярно.

Трасвагинальная эхография, проводящаяся помимо специальных методов диагностики, помогает в дифференциальной диагностике с СПКЯ. Гиперпролактинемии свойственны МФЯ, которые характеризуются нормальными размерами и объемом с множеством фолликулов диаметром 4-8 мм., диффузно расположенных в строме.

Лапароскопия проводится женщинам с гиперпролактинемией и бесплодием при регулярном овуляторном менструальном цикле, так как у данного контингента женщин повышение ПРЛ не является причиной бесплодия и возникает вторично на фоне различной гинекологической патологии. При лапароскопии наиболее частой патологией является наружный эндометриоз Ю, хронический сальпингит, спаечный процесс в малом тазе.

Дифференциальная диагностика гиперпролактинемии

Функциональная гиперпролактинемия наблюдается у женщин с различными эндокринными заболеваниями. Поэтому важным этапом диагностики является исключение этой патологии, которое проводится совместно с другими специалистами.

Клинико-диагностические критерии отдельных форм гиперпролактинемии

Функциональная гиперпролактинемия характеризуется отсутствием изменений турецкого седла на рентгенограмме и КТ при повышении уровня ПРЛ до 2000 мМЕ/л и положительных функциональных пробах. Менструальный цикл регулярный у 32% женщин, олигоменорея — у 64%. Галакторея выявляется примерно у 30% пациенток. Гиперпластические процессы эндометрия и молочных желез в 2 раза чаще, чем при опухолевом генезе гиперпролактинемии. У 80% пациенток выявляются сопутствующие патологические процессы: СПКЯ, наружный эндометриоз, воспалительные заболевания и спаечный процесс в малом тазе.

Для микроаденомы гипофиза характерно отсутствие изменений на рентгенограмме и наличие объемного образования в области гипофиза по данным КТ. Уровень ПРЛ — 2500-10000 мМЕ/л, функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла по типу аменореи у 80% женщин, олигоменореи — у 20%. Частота галактореи доходит до 70%. Сопутствующая гинекологическая патология встречается в 15% случаев. Эффект терапии бромкриптином — до 85%.

Для макроаденомы гипофиза характерны патологические изменения на рентгенограмме: увеличение размеров, двухконтурное дно, признаки склерозирования, нарушения целостности контуров и/или расширение входа в турецкое седло. На КТ участки повышенной плотности в области гипофиза. Уровень ПРЛ выше 5000 мМЕ/л. Функциональные пробы отрицательные. Аменорея у 100% женщин, галакторея в 96% случаев.

При «пустом» турецком седле имеет место несовпадение клинико-рентгенологических и гормональных параметров. При уровне ПРЛ до 3000 мМЕ/л турецкое седло на рентгенограмме не изменено, а на КТ типичная картина «пустого» турецкого седла. Функциональные пробы отрицательные. Нарушение менструального цикла от олигоменореи до аменореи с галактореей или без таковой.

Дифференциально-диагностические критерии гиперпролактинемии:

Диагностический признак:	Функциональная гиперпролактинемия:	Пролактинома гипофиза:
Длительность аменореи, лет
Галакторея	Может не быть	Всегда есть
	Без патологии	Признаки аденомы
КТ, ЯМР черепа		Признаки микро- или макроаденомы
Офтальмологическое исследование		Изменение полей зрения
Уровень ПРЛ в крови, мМЕ/л
Проба с парлоделом	Положительная	Отрицательная

Лечение гиперпролактинемии

Терапия проводится с учетом формы гиперпролактинемии . В первую очередь необходимо исключить первичный гипотиреоз, лечение которого проводится тиреоидными препаратами под наблюдением эндокринолога.

С 70-х годов в клинической практике широко используются агонисты дофамина, совершенствование препаратов которых до настоящего времени актуально в связи с плохой переносимостью их пациентками (тошнота , падение АД, слабость). Наиболее популярен парлодел (бромэргон, бромкриптин, серокриптин), лечение которым при функциональной гиперпролактинемии начинается с 1/4 таблетки (0,625 мг.) в день во время еды, затем увеличивают дозу раз в 2 дня на 1/2 таблетки (1,25 мг.) и доводят до 3-4 таблеток (7,5-10 мг.) в день под контролем ПРЛ крови и базальной температуры до восстановления овуляторных менструальных циклов, после чего дозу можно уменьшить до 1 таблетки (2,5 мг.) в день в течение 6-8 месяцев. Овуляция наступает, как правило, на 4-8-й неделе лечения, фертильность восстанавливается в 75-90% случаев. При недостаточности II фазы цикла можно дополнительно назначить кломифен, по 50 мг с 5-го по 9-й день цикла. Отсутствие беременности при восстановлении овуляторных менструальных циклов требует исключения перитонеальных факторов бесплодия при ГСГ или лапароскопии. Из побочных эффектов терапии парлоделом отмечаются слабость, головокружения, обмороки, запоры, заложенность носа, тошнота. К препаратам последнего поколения с минимальными побочными эффектами относятся норпролак (суточная доза 0,075 мг), который применяется ежедневно, и достинекс (каберголин) пролонгированного действия (доза — 1 мг. в неделю).

При микроаденомах гипофиза также эффективна терапия парлоделом или его аналогами. При этом отмечены дистрофические изменения опухоли, ее некроз и уменьшение в размерах вплоть до полного исчезновения. Эффективность лечения зависит от степени дифференцировки клеток опухоли: чем она выше, тем сильнее эффект. Лечение длительное и проводится не только до нормализации уровня ПРЛ и восстановления репродуктивной функции, но и продолжается в процессе диспансерного наблюдения, поскольку рецидивы гиперпролактинемии при пролактиномах чаще, чем при функциональной форме. Установлено, что беременность на фоне лечения парлоделом у больных с микроаденомой гипофиза протекает благополучно. В период беременности обязательно наблюдение невропатолога и окулиста. Риска развития опухоли на фоне беременности можно избежать предварительным лечением парлоделом в течение года и более. Доказано, что лечение парлоделом на фоне беременности безопасно для матери и ребенка.

При макроаденомах гипофиза предпочтение отдают нейрохирургическому вмешательству. В последние годы усовершенствование щадящих методов хирургического вмешательства — трансфеноидальный доступ — позволило производить селективное удаление аденомы без нарушения в дальнейшем секреции других тропных гормонов гипофиза. Подфронтальный доступ при оперативном вмешательстве используется при супраселлярной аденоме с тенденцией роста в сторону височной области. При сдавлении опухолью перекрестка зрительного нерва предпочтение отдают риносептальному доступу. При больших размерах опухоли рекомендуется предоперационное лечение парлоделом, что делает аденому операбельной. Учитывая частые рецидивы опухоли, в послеоперационном периоде рекомендуется длительное назначение парлодела. Положительным эффектом хирургического лечения считают нормализацию уровня ПРЛ уже через 2 ч после операции и то, что в течение 40 дней тестируется овуляция. Частота наступления беременности после хирургического лечения составляет примерно 40%. Следует отметить, что беременность должна протекать под строгим контролем, так как велик риск рецидива аденомы.

Помимо хирургического лечения, при макроаденомах эффективна рентгено- и телегамматерапия. Однако наблюдалось много отрицательных результатов и осложнений, связанных с лучевым воздействием. В настоящее время расширились возможности применения ионизирующего излучения с использованием высоких энергий. Отмечено, что при супервольтовой терапии возможно облучение гипофиза более высокими дозами без повреждения здоровых тканей, чем при обычной рентгенотерапии. Перспективным является использование излучения протонов, специфически отличающегося от других видов излучения распространением энергии в тканях, что создает возможность разрушения исключительно только опухоли.

При функциональной гиперпролактинемии на фоне различных гинекологических заболеваний у женщин с бесплодием первоочередным должно быть лечение основного заболевания. После этого, при планировании беременности, можно назначать небольшие дозы парлодела (1,25-2,5 мг в день) под контролем ПРЛ крови и базальной температуры. У женщин с СПКЯ терапия парлоделом проводится на фоне стимуляции овуляции в дозе 1,25-2,5 мг в день и отменяется при наступлении беременности.

Лечение первичного гипотиреоза проводится совместно с эндокринологом; назначаются тиреоидные препараты: тиреоидин, L -тироксин или тиреокомб. Лечение, как правило, длительное и под контролем гормонов крови и общего самочувствия пациентки. Появление типичных признаков передозировки препаратов (сердцебиение, возбудимость, плаксивость, раздражительность, тремор и т. д.) требует снижения их дозы. На фоне лечения улучшается общее самочувствие, прекращается лактация и нормализуется овуляторный менструальный цикл. На фоне беременности обязательно продолжение приема тиреоидных препаратов, так как гипотиреоз является причиной неразвивающихся беременностей и пороков развития плода.

Трудности представляет выбор метода контрацепции у женщин, прошедших терапию гиперпролактинемии и выполнивших генеративную функцию, поскольку наиболее популярные эстрогенсодержащие комбинированные оральные контрацептивы, повышающие пролактина, им противопоказаны. Кроме того, имеются данные, что на фоне внутриматочной спирали также наблюдается повышение пролактина, что связывают с постоянным раздражением рецепторов эндометрия. Исходя из указанного, методом выбора являются лапароскопическая стерилизация или оральные контрацептивы, содержащие чистые гестагены, а также пролонгированные — депо-провера, популярность которого невысока из-за побочных эффектов в виде ациклических кровянистых выделений.

У взрослых есть два типа волос: пушковые и терминальные. Третий тип волос — лануго — имеет место только у плода и новорожденного. Пушковые волосы являются непигментированными, мягкими и покрывают все тело. Терминальный волос является пигментированным, толстым и покрывает скальп, подмышечные зоны и лобковую зону.

имеет 3 стадии роста:

анаген (фаза роста);
катаген (фаза инволюции, волосы перестают расти и выходят из волосяных фолликулов;
телоген (фаза отдыха, предшествует потере волос).

Андрогены отвечают за конверсию пушковых волос в терминальные в пубертатном периоде, следствием чего является появление лобкового и аксилярного оволосения. Аномальное увеличение терминальных волос может происходить вследствие гиперпродукции андрогенов или роста активности фермента 5а-редуктазы, которая конвертирует тестостерон в более активный андроген дигидротестостерон (ДГТ), который является основным стимулятором развития терминальных волос.

Гирсутизм

Гирсутизм — это рост терминальных волос в андрогенчувствительных зонах женщины — на лице, груди, спине, нижней части живота и внутренней поверхности бедер. Часто рост лобковых волос происходит по мужскому типу и имеет ромбовидную форму, в отличие от треугольной формы чисто женского лобкового оволосения.

Основными причинами гирсутизма являются:

рост действия экзогенных ;
увеличение яичниковой или надпочечниковой продукции андрогенов;
повышение чувствительности органов-мишеней к действию андрогенов вследствие повышения активности 5а-редуктазы.

Модуляторами действия андрогенов в организме могут быть ферменты и белки:

1) глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ). Этот модулятор связывает циркулирующие андрогены, уменьшает уровень циркулирующих, свободных андрогенов; только свободные андрогены достигают клеток-мишеней;

2) 5а-редуктаза — энзим, конвертирует андрогены в дигидротестостерон.

Вирилизация — развитие мужских черт: снижение тембра голоса, фронтальное облысение, рост мышечной массы, клиторомегалия, атрофия молочных желез и приобретения мужских контуров тела.

Исследование причин гирсутизма и вирилизма у женщин является сложным процессом и требует понимания процессов пубертатного развития, функции надпочечников, яичников, особого внимания к изменению синтеза глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов.

Дифференциальная диагностика причин гирсутизма

Синдром поликистозных яичников
Гиперплазия надпочечников с началом во взрослом возрасте
Андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников
Гиперпролактинемия
Влияние экзогенных андрогенов
Идиопатические

Нормальный синтез андрогенов

Надпочечники состоят из двух компонентов: коры, которая отвечает за синтез глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов, и мозгового вещества, участвующего в синтезе катехоламинов. Кора надпочечников имеет три слоя. Внешний слой, гранулезно продуцирует альдостерон и регулируется ренин-ангиотензиновую систему. Эта зона не имеет фермента 17а-гидроксилазы и, следовательно, кортизол и андрогены в ней не синтезируются. Между внутренними слоями, продуцирующими кортизол и андрогены, не образуются альдостерон вследствие отсутствия фермента альдостерон-синтазы. Эти два внутренних слоя коры надпочечников регулируются адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

Указанный гормон регулирует конверсию холестерола в прегненолон путем гидроксилирования и расщепления косвенного цепи. Прегненолон конвертируется в прогестерон и, наконец, — в альдостерон или кортизол или шунтируется для продукции половых стероидов.

В надпочечниках андрогены синтезируются с их предшественником — 17а-гидроксипрегненолоном, который конвертируется в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭАС), андростендион и, наконец — в тестостерон. ДГЭА и ДГЭАС является крупнейшей группой надпочечников андрогенов; другие андрогены в них синтезируются в незначительном количестве.

В яичниках клетки внутренней тека-оболочки фолликулов (тека-клетки) стимулируются лютеинизирующим гормоном к продукции андростендиона и тестостерона. Андростендион и тестостерон в дальнейшем ароматизируются в гранулезных клетках в эстрон и эстрадиол, соответственно, в ответ на действие ФСГ. Итак, повышение соотношения ЛГ / ФСГ может привести к увеличению синтеза андрогенов.

Патологическая продукция андрогенов

Повышение продукции андрогенов может быть следствием как надпочечниковых, так и яичниковых расстройств. Учитывая, что синтез стероидных гормонов корой надпочечников стимулируется АКТГ недифференцированным путем, повышение уровня АКТГ приводит к росту продукции стероидных гормонов, в том числе андрогенов. При наличии энзимного дефекта, ближайший к дефекту предшественник аккумулируется и шунтирует на другой путь развития. Так, энзимный блок синтезируя как кортизол, так и альдостерон, приводит к росту продукции андрогенов.

В яичниках роста ЛГ или соотношение ЛГ / ФСГ также приводит к чрезмерной продукции андрогенов. Независимо от причины, повышение продукции андрогенов приводит к гирсутизму и может способствовать развитию вирилизма.

Заболевания надпочечников

Заболевания надпочечников, которые могут повлечь вирилизации у женщин, разделяют на 2 группы: ненеопластические и неопластические заболевания. Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников могут быть представлены аденомами или карциномами (раком). Аденомы надпочечников обычно вызывают чрезмерную продукцию глюкокортикоидов, вирилизирующие последствия редки. могут более быстро прогрессировать и вызывать значительное повышение уровня глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенных стероидов.

Синдром Кушинга

Синдром Кушинга характеризуется избыточной продукцией кортизола. Учитывая, что промежуточными продуктами синтеза кортизола являются андрогены, синдром Кушинга может сопровождаться сопутствующим гиперандрогенным состоянием. Причинами развития синдрома Кушинга могут быть аденомы гипофиза, эктопическая продукция АКТГ, опухоли надпочечников.

При синдроме Кушинга, вызванном развитием аденомы гипофиза, имеет место гиперсекреция АКТГ. Паранеопластический синдром, например негипофизарные АКТГ-продуцирующие опухоли, также приводит к росту уровня АКТГ. Опухоли надпочечников обычно сопровождаются снижением уровня АКТГ вследствие отрицательной обратной связи с повышением уровня надпочечников стероидных гормонов. Все три причины приводят к чрезмерной продукции глюкокортикоидов — глюкокортикоидного эксцесса, что и вызывает развитие синдрома Кушинга, а также гирсутизм, акне, нерегулярные менструальные кровотечения вследствие гиперпродукции андрогенов надпочечниками.

При подозрении на синдром Кушинга диагноз подтверждают с помощью ночного дексаметазонового супрессорного теста. Если имеет место нормальная отрицательная обратная связь от экзогенного стероидного гормона, надпочечники должны уменьшить гормональную продукцию в ответ на дексаметазон. Уровень кортизола в плазме крови измеряют следующее утро. Если уровень кортизола <5 мг / дл, диагноз синдрома Кушинга исключается. Уровень кортизола > 10 мг / дл считается диагностическим, тогда как значение в пределах 5-10 мг / дл — неопределенными. Для подтверждения диагноза оценивают уровень свободного кортизола в 24-часовой количества мочи.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников

Врожденная гиперплазия коры надпочечников — это комплекс дефицитов энзимов, включенных в стероидогенез. Наиболее частым нарушением является дефицит 21а-гидроксилазы. Энзимный блок на этом уровне приводит к накоплению 17а-гидроксипрогестерона (17-ОГП), который шунтирует в круг синтеза андрогенов.

Пациентки с врожденной гиперплазией коры надпочечников не синтезируют кортизол или минералокортикоиды, что проявляется адреналовой недостаточностью и потерей натрия при рождении. Новорожденные женского пола имеют неопределенные гениталии вследствие избытка продукции андрогенов. При более мягкой форме гиперплазии коры надпочечников с началом во взрослом возрасте степень дефицита может варьировать и часто имеют место лишь признаки мягкой вирилизации или нерегулярность ритма менструаций.

Другие типы врожденной гиперплазии коры надпочечников, которые ассоциируются с вирилизацией, включают дефицит 11р-гидроксилазы и 3р-гидроксистероид-дегидрогеназы (3р- ГСД). Пациентки с дефицитом 11р-гидроксилазы имеют сходные симптомы избыточной продукции андрогенов — предшественники аккумулируются и шунтируются на синтез андростендиона и тестостерона.

Пациентки с дефицитом 3Р-ГСД аккумулируют ДГЭА вследствие невозможного преобразования прегненолона в прогестерон, или ДГЭА уменьшает синтез андрогенов. ДГЭА и ДГЭАС имеют мягкое андрогенное действие. В случае присутствия этого дефекта у гонадного стероидогенеза у мужчин имеет место феминизация, а у женщин — гирсутизм и вирилизация. Все пациентки имеют нарушенный синтез кортизола и различные степени избытка или дефицита минералокортикоидов, в зависимости от локализации энзимного блока.

При подозрении на врожденную гиперплазию коры надпочечников, определяют уровень 17-ОГП, так как дефицит 21а-гидроксилазы является наиболее частым. Если 17-ОГП повышен (> 200 нг / дл), диагноз подтверждают тестом со стимуляцией АКТГ. Препарат АКТГ (кортрозин) вводят в / в и через 1 ч измеряют уровень 17-ОГП. Значительный рост уровня 17-ОГП свидетельствует о врожденной гиперплазии коры надпочечников, несколько ниже значения могут свидетельствовать о врожденной гиперплазией коры надпочечников с более поздним началом во взрослом возрасте или гетерозиготности по дефициту 21а-гидроксилазы.

Функциональные расстройства яичников

Заболевания яичников, которые могут повлечь вирилизацию, разделяют на ненеопластические и неопластические. Ненеопластические поражения включают поликистозные яичники, тека-лютеиновые кисты, стромальную гиперплазию и стромальный гипертекоз. Неопластические заболевания варьируют и часто приводят к быстрому началу вирилизации.

Ненеопластические заболевания яичников

Синдром поликистозных яичников

Во время беременности может развиваться лютеома — доброкачественная опухоль, которая растет в ответ на стимуляцию ХГЧ. Эта опухоль может вызывать значительное повышение уровня тестостерона и андростендиона и, соответственно, вирилизации у 65% плодов женского пола. Эти изменения исчезают после родов.

Другие опухоли яичников

Избыточный синтез андрогенов может иметь место и при других опухолях яичников — цистаденоме, опухоли Крукенберга. Эти опухоли не секретируют андрогены, но стимулируют пролиферацию прилегающей стромы яичников, что, в свою очередь, может привести к избыточной секреции андрогенов.

Медикаментозные препараты и экзогенные гормоны

Значительное количество медикаментозных препаратов может влиять на уровень циркулирующего ГСПГ, циркулирующий тестостерон, оставляя не большое количество «свободного» тестостерона для взаимодействий на клеточном уровне. Андрогены и кортикостероиды уменьшают уровень ГСПГ, освобождая большее количество «свободного» тестостерона в циркуляции. Пациентки, которые получают анаболические стероиды, даназол или тестостерон, часто имеют гирсутизм и вирилизации. Такие препараты, как миноксидил, фенитоин, диазоксид, циклоспорин могут вызывать гирсутизм, не влияя на синтез андрогенов.

Идиопатический гирсутизм

Существуют национальные, семейные и расовые различия степени оволосения тела. Гирсутизм считается идиопатическим при отсутствии патологии яичников и надпочечников, при экзогенном воздействии андрогенов или употреблении определенных медикаментозных препаратов.

Пациентки могут иметь увеличенную продукцию андрогенов, хотя многие из них имеют нормальный уровень циркулирующих андрогенов. В этих случаях может иметь место рост периферической продукции андрогенов вследствие повышения активности 5а-редуктазы на уровне кожи и волосяных фолликулов.

Клиническая манифестация . Пациенток опрашивают относительно начала, прогрессирования и симптомов гирсутизма и вирилизации, выясняют пубертатный, менструальный и репродуктивный, а также семейный (генетические нарушения, включая гиперплазию надпочечников) анамнез, наличие приема медикаментов, которые влияют на уровень ГСПГ или изменяют внутреннюю андрогенную активностью.

Объективное обследование включает оценку типа роста волос (лицо, грудь, спина, живот, внутренние поверхности бедер), а также оценку наличия фронтального облысения, контуров тела. Оценку выраженности гирсутизма проводят по шкале Ферримана-Голуэе.

Обследование молочной железы может выявить атрофические изменения. При гинекологическом исследовании оценивают линию роста лобковых волос, величину клитора, размеры яичников. Проявляют кушингоидные черты, наличие акантоза (утолщенной, бархатной гиперпигментации в аксиллярной зоне и на шее), что может быть проявлением СПКЯ.

Диагностика . Лабораторные исследования включают определение уровня свободного тестостерона, 17-ОГП, ДГЭАС и пролактина. Повышение уровня 17-ОГП (измеряют утром) позволяет заподозрить врожденную гиперплазию надпочечников. Повышение уровня свободного тестостерона подтверждает чрезмерную продукцию андрогенов, сопроводительное повышения ДГЭАС свидетельствует о поражении надпочечников.

Увеличение уровня ДГЭАС> 700 мкг / дл подозрительно относительно возможной опухоли надпочечников. Наличие опухоли надпочечников определяют с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии. Выполняют тест с АКТГ и оценивают содержание кортизола в 24-часовом анализе мочи для диагностики синдрома Кушинга.

Если уровень ДГЭАС является нормальным или несколько повышенным, подозревают поражения яичников и с целью исключения опухоли яичников выполняют ультрасонографию или компьютерную томографию. Повышение соотношения ЛГ / ФСГ> 3: 1 свидетельствует о СПКЯ. Быстрое начало вирилизации и уровень > 200 нг / дл может свидетельствовать о наличии андрогенсекретирующей опухоли яичника.

Для подтверждения генеза чрезмерной продукции андрогенов используют магнитно-резонансную томографию и селективный анализ венозной крови для выявления локализации поражения. У женщин с гирсутизмом и нормальным уровнем свободного тестостерона определяют активность 5а-редуктазы для выявления роли увеличенной периферической энзимной активности в развитии гирсутизма.

Лечение . Существуют различные варианты лечения гирсутизма в зависимости от причины и выраженности клинических проявлений. Супрессия действия надпочечниковых андрогенов при отсутствии опухоли надпочечников может быть достигнута назначением глюкокортикоидов (преднизон, преднизолон). Финастерид ингибирует энзим 5а-редуктазу, что уменьшает периферическую конверсию тестостерона в дигидротестостерон. Антиандрогены (ципротерон-ацетат (андрокур), спиронолактон) могут быть эффективными. В случае опухолей яичников выполняют хирургическое лечение.

Яичниковые ненеопластические заболевания, сопровождающиеся увеличением продукции андрогенов, подлежат супрессии путем применения комбинированных оральных контрацептивов, что приводит к супрессии выделения ЛГ и ФСГ, а также росту ГСПГ.

Наиболее эффективным является Диане-35, который как гестагенный компонент содержит ципротерон-ацетат с антиандрогенными свойствами. Гестагены также могут быть применены у пациенток с противопоказаниями к эстрогенной терапии. Прогестины уменьшают уровень ЛГ и, следовательно, продукцию андрогенов (андрокур и др.). Кроме того, растет катаболизм тестостерона, что ведет к уменьшению его уровня.

С целью супрессии ЛГ и ФСГ могут быть применены агонисты ГнРГ (золадекс, декапептил, диферелин т.п.). Длительное применение агонистов ГнРГ может привести к гипоэстрогенному состоянию и потребовать заместительной эстрогенной терапии.

Пациенткам с медикаментознозависимым гирсутизмом рекомендуют прекратить прием андрогенстимулирующих препаратов. Симптоматическая терапия включает депиляцию, электролизис, сбривание волос и другие косметические процедуры. Сбривание волос не увеличивает его рост и сопровождается меньшим риском фолликулита и образования рубцов.

Опубликовано в:
Акушерство и гинекология № 4/1 2012 Е.Э. Гродницкая, М.А. Курцер
ГБУЗ Центр планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы

Гирсутизм является распространенной клинической проблемой и характеризуется избыточным ростом терминальных волос в андрогензависимых зонах. Хотя гирсутизм зачастую рассматривается как эстетическая проблема, он может являться симптомом заболеваний, связанных с избыточной продукцией или активностью андрогенов. В статье освещаются этиология, патогенез, клиника гирсутизма, обсуждаются вопросы диагностики и терапии.

Ключевые слова: гирсутизм, женщины, гиперандрогения.

Hirsutism: Pathogenesis, Clinical Presentation, Diagnosis, Treatment
E.E. Grodnitskaya, M.A. Kurtser
Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department

Hirsutism is a common clinical problem characterized by the excessive growth of terminal hair in the androgen-dependent areas. Although hirsutism is frequently considered to be of aesthetic concern, it may be a symptom of the diseases associated with the excessive production or activity of androgens. The paper describes the etiology, pathogenesis, clinical picture of hirsutism and discusses the matters of its diagnosis and therapy.

Key words: hirsutism, women, hyperandrogenism.

Гирсутизм характеризуется избыточным ростом терминальных волос в андрогензависимых зонах и встречается у 5-15% женщин . Хотя гирсутизм зачастую рассматривается как эстетическая проблема, он может являться симптомом заболеваний, связанных с избыточной продукцией или активностью андрогенов, а также предиктором низкого качества жизни у женщин, страдающих этими заболеваниями . В то время как не у всех женщин с гиперандрогенией выявляется гирсутизм, у 80-90% гирсутных пациенток диагностируются заболевания, входящие в синдром гиперандрогении, такие как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), синдром HAIRAN (гиперандрогенемия, резистентность к инсулину, acanthosis nigricans), андрогенпродуцирующие опухоли . Вместе с тем гирсутизм может развиваться и в отсутствие гиперандрогенемии («идиопатический гирсутизм») . Гирсутизм следует отличать от гипертрихоза, который характеризуется избыточным ростом волос, не ограничивающимся андрогензависимыми зонами (гиперандрогенемия не является его причиной, хотя может усиливать) .

На теле человека имеется около 50 млн волосяных фолликулов, из которых 100-150 тыс. находятся на голове, а остальные - на лице и теле. Волосяных фолликулов лишены лишь ступни, ладони и губы. У человека структурно выделяют три типа волосяного покрова. Зародышевые волосы (лануго) - мягкие, тонкие, густо покрывают тело плода и исчезают на 1-4-м мес жизни ребенка. Пушковые волосы также мягкие и тонкие, обычно не превышают 2 мм в длину и 0,03 мм в толщину, содержат небольшое количество пигмента или не содержат его и покрывают большую часть тела. Терминальные волосы длинные, пигментированные, плотные, они образуют брови и ресницы, покрывают голову, подмышечные впадины, наружные половые органы, большую часть тела и лицо у мужчин. Стержень терминального волоса состоит из толстого коркового слоя (снаружи) и слабо выраженной сердцевины (мозгового слоя, расположенного внутри). Пушковые волосы и лануго не содержат мозгового слоя .

Каждый волосяной фолликул с момента своего образования проходит повторяющиеся циклы активного роста и состояния покоя: анаген (фаза роста волоса), катаген (переходная фаза), телоген (фаза покоя). Длительность фазы роста волос зависит от их локализации: для волос кожи головы она длится 2-6 лет, в то время как для волос кожи тела - от 3-6 мес. Продолжительность же фаз катаген и телоген при этом одинакова и составляет 2-3 нед и 3-4 мес соответственно. Половые стероиды, а также некоторые другие факторы могут прямо или опосредованно влиять на сосочки дермы и регулировать рост волос. При этом андрогены являются наиболее важными регуляторами, определяющими тип и распределение роста волос на теле. Под их воздействием волосяные фолликулы пушковых волос некоторых зон кожи тела могут начать давать рост терминальным волосам. Кроме того, андрогены пролонгируют фазу анаген волос тела и сокращают ее для волос кожи головы .

Большинство циркулирующего в крови общего тестостерона образует прочную высокоаффинную связь с сексстероидсвязывающим глобулином (СССГ). Тестостерон, циркулирующий в свободной форме, и тестостерон, образующий легко диссоциирующую связь с альбумином, формируют биодоступный тестостерон. Таким образом, циркулирующий СССГ способен модулировать биодоступность тестостерона и определять клиническую манифестацию избытка андрогенов. Эстрогены и тиреоидные гормоны увеличивают продукцию СССГ в печени, в то время как тестостерон и инсулин уменьшают ее .

Кожа является одним из основных мест образования тестостерона у женщин, у которых 50% этого гормона формируется путем периферической конверсии 17-кетостероидов, таких как дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат и андростендион при участии ферментов 3р-гидроксистероиддегидрогеназы и 17р-гидроксистероиддегидрогеназы. Зарубежные авторы описали некоторые нарушения в периферическом метаболизме андрогенов, одним из которых является усиление активности 17р-гидроксистероиддегидрогеназы, что приводит к увеличению трансформации андростендиона в более активный тестостерон.

Клиническая манифестация гирсутизма определяется наличием андрогенчувствительных волосяных фолликулов, число которых генетически детерминировано, примерно одинаково у мужчин и женщин и варьируется в зависимости от этнической принадлежности. Чувствительность к андрогенам дериватов кожи обусловлена не только наличием в них андрогеновых рецепторов, но и активностью фермента 5а-редуктазы, которая обеспечивает периферическую конверсию тестостерона в его более активный метаболит дигидротестостерон . Андрогеновый рецептор является ядерным рецептором, способным стимулировать транскрипцию андрогенрегулируемых генов при взаимодействии с ним тестостерона или дигидротестостерона. Его чувствительность к андрогенам может быть генетически детерминирована и зависит от длины высокополиморфной зоны, состоящей из различного числа повторов тринуклеотидов CAG в 1 экзоне. В нескольких исследованиях было показано, что укорочение ее длины ассоциировано с гирсутизмом. Активность 5а-редуктазы увеличивается при воздействии факторов роста и андрогенов, в то время как эстрадиол и прогестерон способны ингибировать ее в коже лобковой области и гениталий .

Гиперпролактинемия ассоциирована с гирсутизмом, а у некоторых женщин с СПКЯ отмечается умеренное увеличение уровня пролактина. Предполагается, что пролактин может увеличивать продукцию адреналовых андрогенов за счет ингибирования активности 3р-гидроксистероиддегидрогеназы, а также непосредственно воздействовать на волосяные фолликулы, за счет присутствия в них его рецепторов .

Гирсутизм также может развиваться у женщин с гипотиреозом за счет снижения уровня СССГ, продукцию которого печенью стимулируют тиреоидные гормоны. Кроме того, гипотиреоз зачастую сопровождается гипепролактинемией, которая, как было описано выше, также способствует развитию гирсутизма .

Гиперкортицизм является редкой причиной гирсутизма: в том случае, если он связан с увеличением синтеза адреналовых андрогенов, что может наблюдаться при карциноме надпочечника; а также при гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) - АКТГ-зависимой форме синдрома (болезни Иценко-Кушинга, АКТГ-эктопированном синдроме, крайне редко при эктопической продукции кортикотропин-рилизинг гормона) .

Другой редкой причиной гирсутизма является акромегалия. Гормон роста может способствовать росту волос за счет непосредственного влияния на пилосебоцейный комплекс, а также за счет регуляции продукции инсулиноподобного фактора роста, который, как было показано в исследованиях in vitro, может усиливать активность 5а-редуктазы .

Прием некоторых медикаментов, таких как анаболические стероиды и комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие гестагены с андрогенной активностью (левоноргестрел), может приводить к развитию гирсутизма.

Общепринятый в настоящее время метод оценки гирсутизма основан на модификации метода, впервые описанного Ферриманом и Голлвеем в 1961 г. Метод представляет собой 4-балльную оценку роста волос в 9 андрогензависимых зонах (верхняя губа, подбородок, грудь, верхняя и нижняя части живота и спины, плечи и бедра). Оценка 0 баллов при этом характеризует отсутствие роста терминальных волос в исследуемой зоне; оценка 1 балл - их минимальное количество; 2 балла - количество волос большее, чем минимальное, но меньшее, чем количество волос у мужчин; 3 балла - количество волос, характерное для мужчин с невыраженным ростом волос; 4 балла - оволосение, характерное для мужчин. Также предложен ряд других методик, основанных на визуальном методе оценки гирсутизма, которые однако не получили широкого распространения. Недостатком визуальных методов оценки гирсутизма является их субъективный характер, вследствие чего они демонстрируют значительную вариабельность в оценках разных исследователей, так же как и в оценках одного исследователя, сделанных в разное время. В большинстве популяций оценка >6-8 балов по шкале Ферримана-Голлвея характеризует гирсутизм, за исключением монголоидной расы, у представительниц которой оценка >2 баллов говорит о его наличии .

Определение биохимической гиперандрогении должно быть основано на исследовании уровней общего тестостерона, СССГ и дегидроэпиандростерон-сульфата. Биодоступный тестостерон может быть рассчитан исходя из значений общего тестостерона, СССГ, альбумина и констант ассоциации тестостерона с альбумином и СССГ по формуле, предложенной A. Vermeulen . На практике биодоступный тестостерон может быть рассчитан исходя из значений общего тестостерона и СССГ (концентрация альбумина при этом считается нормальной) при помощи онлайн-калькулятора: http://issam.ch/freetesto.htm . Утренняя концентрация 17-гидрксипрогестерона в сыворотке крови должна определяться с целью исключения неклассической формы ВДКН. Кроме того, в схему обследования необходимо включать определение уровней тиреотропного гормона и пролактина, а также тесты, исключающие акромегалию и гиперкортицизм при наличии клинической картины, характерной для этих состояний .

Активный периферический метаболит тестостерона дигидротестостерон продуцируется внутриклеточно, имеет короткое время полужизни и его определение в периферической крови неинформативно. Однако 3а-андростандиол глюкуронид - глюкуронидный конъюгат 3а-андростандиола (основного метаболита дигидротестостерона), обладает значительно большим временем полужизни и присутствует в сыворотке крови в количествах, достаточных для рутинного измерения. Тем не менее уровень 3а-андростандиол глюкуронида не указывает на источник избытка андрогенов, не является предиктором эффективности терапии, а у 20% женщин с идиопатическим гирсутизмом его уровень находится в пределах референсных значений, вследствие чего рутинное определение его уровня не может быть рекомендовано для диагностики гирсутизма .

Эндокринологическое общество не рекомендует определять уровни андрогенов при легкой форме изолированного гирсутизма (8-15 баллов по шкале Ферримана-Голлвея) в связи с тем, что вероятность наличия заболевания, которое бы требовало изменения предполагаемой тактики ведения пациентки, крайне мала . Однако не все ученые согласны с этими рекомендациями из-за того, что не наблюдается корреляции между выраженностью гирсутизма и уровнем андрогенов в крови .

Согласно рекомендациям Эндокринологического общества, лечение гирсутизма назначают в случаях его значимости для пациентки. При этом возможно использование двух методов терапевтического воздействия: косметического, который включает депиляцию и топическое воздействие препаратов, и системной медикаментозной терапии. В клинической практике зачастую используется комбинация этих методов. Эндокринологическое общество рекомендует использовать КОК, а также андрогены у большинства пациенток для лечения значимого для них гирсутизма. При этом антиандрогены не следует назначать фертильным женщинам до тех пор, пока они не используют надежную контрацепцию, в связи с тератогенным потенциалом этих препаратов. Ввиду того что цикл роста волоса длится около 6 мес, этот срок является минимальным для оценки эффективности терапии гирсутизма. В случае неэффективности монотерапии КОК через 6 мес после ее начала возможно дополнительное применение антиандрогена .

КОК снижают овариальную продукцию андрогенов за счет подавления продукции лютеинизирующего гормона. Кроме того, эти препараты увеличивают продукцию СССГ печенью, снижают продукцию андрогенов надпочечниками, препятствуют связыванию андрогенов с их рецепторами. Большинство прогестинов, входящих в состав в КОК, являются дериватами тестостерона и обладают некоторой андрогенной активностью. Некоторые прогестины, в том числе ципротерона ацетат и дроспиренон, не являются производными тестостерона и действуют как антагонисты андрогеновых рецепторов. При этом дроспиренон обладает менее выраженной антиандрогенной активностью (3 мг дроспиренона эквивалентны 1 мг ципротерона ацетата) .

К антиандрогенам, применяемым для лечения гирсутизма, относятся ципротерона ацетат, спиронолактон, финастерид, флутамид. Ципротерона ацетат ингибирует андрогеновые рецепторы и в меньшей степени - активность 5а-редуктазы. Препарат можно назначать в суточной дозе 2 мг в составе КОК, содержащего 35 мг этинилэстрадиола, а также в более высоких дозах (10-100 мг) в обратном циклическом режиме (с 5-го по 15-й день цикла) на фоне терапии эстрогенами 20-50 мг/сут с 5-го по 25-й день цикла или КОК. Спиронолактон является антагонистом альдостерона, обеспечивает дозозависимое ингибирование андрогеновых рецепторов и активности 5а-редуктазы и используется для лечения гирсутизма в суточной дозе 100-200 мг (в два приема). Монотерапия спиронолактоном может сопровождаться нарушениями менструального цикла. Финастерид ингибирует активность 5а-редуктазы и применяется в терапии гирсутизма в суточных дозах 2,5-5 мг. Флутамид является «чистым» антиандрогеном и обеспечивает дозозависимое ингибирование андрогеновых рецепторов, эффективен в отношении гирсутизма в суточных дозах 250-500 мг. Ввиду его гепатотоксичности Эндокринологическое общество не рекомендует флутамид в качестве первой линии терапии, а в случае его назначения рекомендуется наименьшая эффективная суточная доза .

Глюкокортикоиды применялись для лечения гирсутизма ввиду их способности снижать продукцию адреналовых андрогенов за счет подавления секреции АКТГ. Однако глюкокортикои ды достоверно значимо менее эффективны в отношении лечения гирсутизма по сравнению с антиандрогенами, в том числе у женщин с неклассической формой ВДКН. Кроме того, даже малые дозы глюкокортикоидов могут подавлять ответ надпочечников на стресс . Эндокринологическое общество рекомендует использовать глюкокортикоиды а терапии гирсутизма только при неклассической форме ВДКН в случае неэффективности КОК или антиандрогенов, побочных эффектах последних или при планировании беременности .

Аналоги гонадотропинрилизинг гормона вследствие снижения секреции гонадотропинов (так называемая «медикаментозная кастрация») подавляют продукцию овариальных андрогенов и применяются для лечения гирсутизма. Однако эти препараты дороги, не влияют на продукцию надпочечниковых андрогенов и могут требовать терапии эстрогенами для предотвращения потери костной массы. Эндокринологическое общество рекомендует применять эти препараты только у пациенток с выраженной овариальной гиперандрогенией, например при стромальном текоматозе .

Инсулинсенситайзеры, такие как метформин и тиазолидиндионы, увеличивают чувствительность периферических тканей к инсулину, снижают уровни циркулирующих андрогенов посредством снижения уровня инсулина и, возможно, за счет прямого действия на стероидогенез. Инсулинсенситайзеры достоверно значимо уменьшают рост волос в андрогензависимых зонах, однако менее эффективны по сравнению с антиандрогенами и не рекомендуются Эндокринологическим обществом для терапии гирсутизма .

Косметические методы лечения могут использоваться при умеренно выраженном гирсутизме или как дополнение к фармакотерапии. К механическим методам относятся фотоэпиляция и электролиз, действие которых направлено на повреждение волосяного фолликула. К препаратам, оказывающим топическое воздействие, относится эфлорнитин. Эндокринологическое общество рекомендует для пациенток, отдавших предпочтение косметическим методам, фотоэпиляцию, при этом для более быстрого достижения эффекта ее можно комбинировать с местной терапией эфлорнитином. Пациенткам с гиперандрогенемией рекомендуется сочетать косметические методы с системной медикаментозной терапией .

Литература

1. Azziz R, Carmina E., Sawaya M. E. Idiopathic hirsutism // Endocr. Rev. - 2000. - Vol. 21, № 4. - Р. 347-362.
2. Azziz R., Sanchez L.A., Knochenhauer E.S. et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 2. - Р. 453-462.
3. Guyatt G., Weaver B., Cronin L. et al. Health-related quality of life in women with polycystic ovary syndrome, a self-administered questionnaire, was validated // J. Clin. Epidemiol. - 2004. - Vol. 57, № 2. - Р. 1279-1287.
4. Lobo R. What should be diagnostic approach for hirsute patients? // Presented at the 8th Annual Meeting of Androgen Excess & PCOS Society. Munich, September 11-12, 2010. - Р. 13.
5. Martin K.A., Chang R.J., Ehrmann D.A. et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline // J. Clin.
Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, № 4. - Р. 1105-1120.
6. Paparodis R., Dunaif A. The hirsute woman: challenges in evaluation and management // Endocr. Pract. - 2011. -Vol. 17, № 5. - Р. 807-818.
7. Vermeulen A., VerdonckL., Kaufman J. M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, № 10. - Р. 3666-3672.
8. Yildiz B.O., Bolour S., Woods K. et al. Visually scoring hirsutism // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol. 16, № 1. - Р. 51-64.

Пролактин - гормон, принимающий очень важное участие во многих процессах, происходящих в организме, обеспечивая, в частности, нормальное функционирование репродуктивной системы. Этот гормон вырабатывается лактотрофами - клетками передней доли гипофиза.

Обычно уровень пролактина в крови повышается во время беременности и грудного вскармливания, что и приводит к выработке молока. Как только женщина перестает кормить ребенка, уровень пролактина снижается до нормы. Если же женщина не беременна или период лактации (грудного вскармливания) давно закончился, а уровень пролактина до сих пор повышен, то имеет смысл говорить о гиперпролактинемии .

Гиперпролактинемия - это повышение уровня гормона пролактина в крови. Пролактин наряду с лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим (ФСГ) гормонами вырабатываются в эндокринной железе гипофиза. Гипофиз является своеобразным «дирижером» эндокринной системы, регулируя деятельность различных желез внутренней секреции - щитовидной железы, надпочечников, яичников и яичек, путем выработки соответствующих гормонов.

Пациент может предъявлять большое количество разнообразных жалоб: увеличение массы тела, быструю утомляемость, сухость кожных покровов, выпадение волос, ломкость ногтей, появление одышки, склонность к запорам. Вы с трудом встаете утром, жизнь становиться безрадостной, все протекает как в «замедленном» кино. При нарастании симптомов недостаточной функции щитовидной железы появляется одутловатость и бледность лица, оно становиться похожим на восковую маску. Больные отмечают выраженную зябкость, огрубевает голос, появляется склонность к редкому сокращению сердца (брадикардия - пульс не более 40-50 ударов в минуту). Крайне опасным при длительно не леченном гипотиреозе является наступление гипотиреоидной комы, которая сопровождается крайне высокой смертностью.

Пациент должен помнить, что каждый из изложенных клинических признаков в отдельности не означает, что возникли проблемы с «работой» щитовидной железы. Однако резкое усиление признака или сочетание нескольких симптомов должно насторожить и побудить Вас обратиться к врачу-эндокринологу.

СИМПТОМАТИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Одним из симптомов, которые должны насторожить женщину, является нарушение менструального цикла (редкие менструации или полное их отсутствие - аменорея), поскольку повышенный уровень пролактина нарушает синтез фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), регулирующих менструальный цикл.

Повышение уровня пролактина является одной из частых причин бесплодия и наиболее частой причиной гормональных форм бесплодия у женщин. Также пациентки могут испытывать головные боли, в некоторых случаях может наблюдаться снижение полового влечения, нарушение овуляции, выделение молозива или молока из молочных желез (галакторея). Такие нарушения, как гирсутизм (оволосение), гиперандрогения (повышение уровня мужских половых гормонов) и акне встречаются у 20-25% пациенток с гиперпролактинемией.

В мужском организме избыток пролактина приводит к уменьшению уровня тестостерона в крови, в результате чего снижается интерес к половой жизни (либидо), развивается импотенция и бесплодие.

ПРИЧИНЫ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Существует множество факторов, приводящих к повышению уровня пролактина. Выделяют физиологическую и патологическую гиперпролактинемию .

В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, полового акта (у женщин), раздражения сосков, приема белковой пищи. Секреция пролактина может стимулироваться физическими нагрузками (бегом или ездой на велосипеде), но только тогда, когда достигается анаэробный порог. Пролактин часто называется стрессовым гормоном, однако концентрация пролактина повышается, когда стрессогенные факторы сопровождаются системными признаками, например, гипотонией или обмороком.

Патологическая гиперпролактинемия вызывается опухолями гипофиза (микро- и макропролактиномами), различными заболеваниями (первичный гипотиреоз, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, синдром поликистозных яичников и др.). Патологическая гиперпролактинемия может быть первичной и вторичной.

Первичная гиперпролатинемия наблюдается при:

при нарушении синтеза пролактинингибирующего фактора гипоталамусом;
при наличии артериовенозных анастомозов в области гипоталамуса;
при дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы;
при воспалительном поражении гипофиза и гипоталамуса;
при травматическом поражении ножки гипофиза (во время операции);
при пролактинсинтезирующих опухолях гипофиза;
при пролактиномах (микро- и макроаденомы гипофиза);
при болезни Иценко-Кушинга, акромегалии;
при синдроме «пустого» турецкого седла;

Вторичная гиперпролактинемия наблюдается при:

при гипотиреозе, диффузном токсическом зобе;
при заболеваниях почек, печени, гипернефроме почки, раке легких, раке шейки матки;
при климактерическом, предменструальном синдромах, синдроме поликистозных яичников;
при гиперандрогении;
после операций, травм, при поражении грудной клетки вирусом Варицелла-Зостера;
после частых выскабливаний полости стенок матки, ручном обследовании стенок полости матки;
при применении антидепрессантов, резерпина, морфина, контрацептивных препаратов (нон-овлона, ригевидона, тризистона).

Уровень пролактина может повышаться при приеме некоторых лекарственных препаратов в больших дозах: нейролептиков, антидепрессантов, гипотензивных средств, простагландинов, эстрогенов и пероральных контрацептивов.

Следует отметить, что довольно часто повышенный уровень пролактина встречается и при отсутствии видимой причины. В этом случае говорят об идиопатической форме гиперпролактинемии. Ее причина кроется в повышенной функции клеток гипофиза, количество которых при этом остается нормальным или увеличивается крайне незначительно.

ДИАГНОСТИКА ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Ведущим методом в обследовании больных с гиперпролактинемией принадлежит гормональному обследованию - определению пролактина в крови. Забор крови производится из вены, в утренние часы, между 5-м и 8-м днями менструального цикла. Перед забором крови женщина должна хорошо отдохнуть и воздержаться от половых контактов. Диагностика гиперпролактинемии включает в себя:

определение уровня пролактина и других гормонов в плазме крови;
краниограмму (рентгеновский снимок головы);
рентгеновскую компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную (МРТ) томографию головы;
исследование глазного дна и полей зрения.

Как правило, при повышенном уровне гормона необходимы повторные определения (не менее 3-х). Это связано с возможностью временного повышения уровня пролактина, которое не говорит о наличии какого-либо заболевания. При уровне пролактина примерно до 2500 мМе/л, как правило, наблюдается, функциональная гиперпролактинемия, при которой не определяются изменения в области турецкого седла (в котором расположен гипофиз), пробы с метоклопрамидом и тиролиберином положительны. Эти пробы помогают определить наличие или отсутствие опухолей (пролактином). При функциональной гиперпролактинемии часто встречаются такие заболевания, как поликистоз яичников, гирсутизм и другие проявления гиперандрогении, нарушения жирового обмена, наружный генитальный эндометриоз, воспалительные заболевания гениталий и спаечный процесс в малом тазу.

Диагноз гиперпролактинемии может быть поставлен при двукратном обнаружении повышенного уровня пролактина. Для большинства лабораторий верхняя граница нормы гормона - 500 мМЕ/л или 25 нг/мл. Уровень пролактина в какой-то степени может указать на причину гиперпролактинемии: при уровне пролактина, превышающем 200 нг/мл (4000 мЕд/л), обычно имеется макроаденома гипофиза; при уровне пролактина менее 200 нг/мл (4000 мЕд/л) наиболее вероятные диагнозы - микроаденома гипофиза или идиопатическая гиперпролактинемия.

Помимо определения уровня пролактина, необходимо обязательно проверить функцию щитовидной железы , а также определить уровень других гормонов.

Для диагностики органической гиперпролактинемии следует также сделать краниограмму - рентгеновский снимок черепа в 2 проекциях - для визуализации турецкого седла. У 20% больных на краниограмме определяется увеличенное седло, «двойное» дно, расширение входа в турецкое седло, что является признаками наличия пролактиномы (макроаденомы) гипофиза. В тех случаях, когда на краниограмме изменения отсутствуют, рекомендуется проведение рентгеновской компьютерной томографии для выявления микропролактином гипофиза размером менее 10 мм, или магнитно-резонансной томографии. Последние два метода обладают значительно большей точностью и информативностью.

Если подтверждается наличие макроаденомы, проводится обследование глазного дна и полей зрения для выявления распространения опухоли за пределы турецкого седла - на перекрест зрительных нервов.

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

Учитывая множественность причин гиперпролактинемии , лечение этой серьезной проблемы должно осуществляться комплексно: наряду с традиционными медикаментозными, хирургическими, лучевыми методами необходимо включить в программу лечения препараты, способствующие укреплению иммунной системы, эффективные противовоспалительные гомеопатические, антигомотоксикологические, витаминные, биостимулирующие препараты.

Необходимо составлять индивидуальную программу лечения, подобранную с учетом результатов обследований конкретного пациента.

Синдром гиперпролактинемии - симптомокомплекс, обусловленный избыточной секрецией пролактина гипофизом, сопровождающийся гипогонадизмом и галактореей.

Этиология и патогенез

Выделяют физиологическую и патологическую гиперпролактинемию. Физиологическая гиперпролактинемия развивается при беременности, лактации, у новорожденных. Патологическая гиперпролактинемия может быть следствием:

первичной изолированной гиперпродукции пролактина гипофизом - вследствие пролактиномы (микро- или макроаденомы гипофиза) или изолированной гиперпродукции пролактина гипофизом без наличия локальных изменений гипофиза (эссенциальная гиперпролактинемия);
сочетания гиперпролактинемии с другими заболеваниями гипоталамо-гипофизарной системы (соматотропиномы, кортикотропиномы, гонадотропиномы, тиротропиномы, неактивные аденомы гипофиза, краниофарингиомы, менингиомы, глиомы, саркоидоз, гистиоцитоз X, аутоиммунный лимфоцитарный гипофизит и др.);
симптоматической гиперпролактинемии при заболеваниях эндокринной системы (первичный , синдром поликистозных яичников, эстрогенпродуцирующие опухоли, врожденная дисфункция коры надпочечников);
симптоматической гиперпролактинемии при печеночной и почечной недостаточности;
ятрогенной гиперпролактинемии:
- антидофаминергические средства - нейролептики и противорвотные;
- исчерпывающие запасы дофамина - резерпин;
- ингибиторы синтеза дофамина - метилдопа, левопа, карбидора;
- наркотики - опиаты, морфин, кокаин, героин;
- антагонисты гистаминовых Н 2 -рецепторов - циметидин, ранитидин, фамотидин;
- трициклические антидепрессанты;
- ингибиторы захвата моноаминооксидазы - амитриптилин, мелипрамин, анафранил, арорикс;
- серотонинергические средства - амфетамины, галлюциногены;
- эстрогенсодержащие препараты;
- антагонисты кальция - верапамил;
симптоматической гиперпролактинемии у спортсменок.

По степени выраженности различают бессимптомную и манифестную гиперпролактинемию.

Длительная стабильная гиперпролактинемия приводит к блокаде цикличности секреции ЛГ и ФСГ гипофизом и развитию дисфункции яичников, гипоэстрогении, ановуляции и нарушению менструального цикла у женщин (гиперпролактинемический гипогонадизм). У мужчин в результате гиперпролактинемии снижается либидо. Кроме того, проявляется прямой эффект гиперпролактинемии - галакторея. Поскольку синдром гиперпролактинемии реализуется через гипогонадизм, основные патогенетические эффекты обусловлены дефицитом эстрогенов.

Симптомы

Клинические проявления синдрома гиперпролактинемии весьма вариабельны, однако включают 2 основных клинических проявления: гипогонадизм и галакторею.

Поскольку синдром гиперпролактинемии чаще регистрируется у женщин, основные проявления его варьируют в зависимости от возраста манифестации заболевания или периода жизни. В пубертате - что задержка менархе, нерегулярный менструальный цикл, реже - . У женщин основная жалоба - нарушения менструального цикла по типу олигоопсоменореи вплоть до аменореи (в большинстве случаев вторичной), бесплодие (первичное или вторичное). В начале заболевания возможно сохранение менструаций с ановуляторным циклом. При наступлении беременности возможны самопроизвольные аборты в раннем сроке беременности.

Социальная значимость названных проявлений синдрома гиперпролактинемии приводит к редкой фиксации внимания больных на другие жалобы: снижение либидо, нарушение оргазма вплоть до аноргазмии, сухость слизистой влагалища и затруднения при половом акте. Около 25% больных отмечают незначительно выраженный гирсутизм (избыточный рост волос на лице, вокруг сосков, по белой линии живота). При манифестации заболевания в послеродовом периоде основная жалоба - непрекращающаяся лактация, которая зачастую сопровождается снижением массы тела. При гинекологическом осмотре выявляются признаки, характерные для возрастного периода развития гипогонадизма.

У мужчин симптоматика гипогонадизма в большинстве случаев проявляется снижением либидо и потенции (эректильная дисфункция), бесплодием (вследствие олигоспермии). Возможно снижение выраженности вторичных половых признаков.

Вторая группа симптомов связана с появлением галактореи. Степень выраженности галактореи варьирует от единичных капель при надавливании на ореол соска (обнаруживается только при осмотре) до обильной спонтанной лактореи, сопровождающейся очевидными жалобами. С течением заболевания интенсивность лактореи снижается, что обусловлено инволютивными изменениями в молочных железах и замещением железистой ткани жировой. Макромастия для гиперпролактинемии - не характерный синдром. При манифестации заболевания в пубертатном периоде развитие молочных желез останавливается на уровне развития ювенильной молочной железы. У мужчин возможны, но не обязательны гинекомастия и галакторея.

При синдроме гиперпролактинемии вследствие развития микро- или макроаденомы гипофиза возможно появление неврологической симптоматики: головных болей, головокружений, нарушений зрения, симптомов внутричерепной гипертензии. Выраженность неврологической симптоматики находится в прямой зависимости от размеров аденомы гипофиза. У женщин частота макроаденом гипофиза, сопровождающихся неврологической симптоматикой, регистрируется значительно реже, чем у мужчин. Кроме того, можно отметить развитие метаболических нарушений вторичного характера - снижение минеральной плотности кости и костной массы с развитием остеопении или остеопороза; инсулинорезистентность.

Диагностика

Диагноз синдрома гиперпролактинемии устанавливается по сопоставлению жалоб, результатов клинического осмотра и лабораторного исследования.

Основной лабораторный признак - повышение уровня пролактина:

у мужчин - более 20 нг/мл или 400 мЕд/л
у женщин - более 25 нг/мл или 500 мЕд/л.

При выявлении гиперпролактинемии более 200 нг/мл или 4000 мЕд/л следует учитывать, что такие уровни пролактина наиболее характерны для макроаденомы гипофиза. В сомнительных случаях могут быть использованы стимуляционные фармакологические тесты, однако их информативность невысока.

Тест с тиролиберином (200 - 500 мкг внутривенно): у здоровых уровень пролактина возрастает через 15 - 30 мин на более чем 100% от исходного, а при наличии аденомы прирост отсутствует или его степень существенно ниже.

Тест с метоклопрамидом (метоклопрамид 10 мг внутривенно): у здоровых уровень пролактина возрастает через 15 - 30 мин в 10 - 15 раз от исходного, а при наличии аденомы прирост отсутствует или его степень существенно ниже (при назначении метоклопрамида в дозе 20 мг орально длительность теста увеличивается до 4 ч).

После определения уровня пролактина внимательно анализируется анамнез для исключения в первую очередь симптоматических и ятрогенных гиперпролактинемии, что позволяет определить дальнейший план обследования (оценка функционального состояния щитовидной железы, оценка функции и структуры яичников, яичек и предстательной железы, функции печени и ночек и т.д.). По исключению симптоматических и ятрогенных форм гиперпролактинемии проводится визуализация гипофиза для выявлении микро- или микроаденомы гипофиза и установлении причины первичной или сочетанной с другой гипоталамо-гипофизарной патологией гиперпролактинемии. Оптимальным методом визуализации гипофиза является МРТ (информативность КТ незначительно ниже).

Дифференциальный диагноз проводится с различными формами бесплодия, объемными процессами гипоталамо-гипофизарной зоны, первичным гипотиреозом и т.д.

Лечение

Основным методом лечения является полусинтетический алкалоид спорыньи агонист дофамина - бромкриптин, который оказывает блокирующее действие на выделение пролактина и снижает частоту митозов в пролактотрофах, вызывая замедление роста аденом гипофиза и редукцию их размеров. Восстановление секреции пролактина приводит к нормализации цикличных ритмов секреции гормонов гипоталамуса, гипофиза и половой функции. Бромкриптин назначают в дозе 1,25-10 мг/сут (редко необходимая доза бромкриптина достигает 20 мг/сут). Суточную дозу разделяют минимум на 2 приема (длительность действия 12 ч) и определяют по степени снижения уровня пролактина, который контролируют при титровании лозы 1 раз в 2 недели.

Побочные явления (слабость, тошнота, головокружения, ортостатическая гипотензия) в большинстве случаев не требуют прекращения приема препарата и уменьшаются при назначении антидофаминергических противорвотных препаратов (метоклопрамид).

При нормализации уровня пролактина восстанавливается фертильность, поэтому возможно наступление беременности, о чем должны быть предупреждены больные. При наступлении беременности бромкриптин отменяют, несмотря на доказанность отсутствия тератогенного и абортивного действия. Исключение составляют женщины, у которых во время беременности проявляется симптоматика роста аденомы гипофиза (хиазмальный синдром).

Альтернативный метод лечения - назначение каберголина в дозе 0,25-4,5 мг в неделю. С учетом длительности действия препарата (период полувыведения составляет 68 ч у здоровых и достигает 115 ч у больных гиперпролактинемией) каберголин принимают 2-3 раза в неделю. В начале терапии каберголином необходимо провести тест на беременность, так как препарат противопоказан при беременности. После восстановлении менструального цикла при планировании беременности лечение каберголином должно быть прекращено (не доказано отсутствие негативных влияний на плод).

При лечении агонистами дофамина в большинстве случаев достигается медикаментозная ремиссия заболевания. 5-10% аденом гипофиза регресируют на фоне лечения бромкриптином или каберголином (реже спонтанно), поэтому каждые 2-3 года следует прекращать лечение на 1 - 3 месяца, проводить реклассификацию диагноза и определять необходимость продолжения терапии. Контроль МРТ гипофиза рекомендуется проводить 2 раза в год при выявлении диагноза и далее - 1 раз в год.

В случае отсутствия восстановления фертильности на фоне нормализации уровня пролактина рекомендуется дополнительная терапия - стимуляция овуляции кломифеном или гонадотропинами, антиандрогены у женщин, андрогены - у мужчин.

При неэффективности медикаментозного лечения может быть рекомендовано оперативное лечение. Ограниченность показаний к хирургическому лечению, несмотря на широкое использование транссфеноидального доступа к опухоли, обусловлена высокой частотой рецидивов (более 30%).

Показания для хирургического лечения:

рефрактерность к агонистам дофамина (потребность в дозе бромкриптина превышает 20 мг/сут или каберголина 3,5 мг);
непереносимость агонистов дофамина;
аденомы гипофиза с супраселлярным ростом и признаками компрессии хиазмы и/или повышения внутричерепного давления;
опухоли гипоталамо-гипофизарной зоны с прорастанием в сфеноидальный синус и/или сопровождающиеся ликвореей.

Прогноз

Прогноз для жизни благоприятный. В большинстве случаев достигается восстановление фертильности. Длительные ремиссии после беременности отмечаются в 20% случаев и более.

Категории

Выбор редакции