Лечение множественной лекарственной устойчивости туберкулеза. Устойчивый туберкулез. Причины и проявления
МЛУ при туберкулёзе расшифровывается как множественная лекарственная устойчивость . Такая патология значительно затягивает выздоровление и ухудшает прогнозы. За счёт устойчивости микобактерий к лекарственным препаратам лечение может затягиваться на несколько лет, при этом больной должен находиться в условиях стационара. Такое явление нередко наблюдается при несоблюдении протокола лечения, если больной принимает прописанные лекарственные препараты нерегулярно или же занимается самолечением.
Пути заражения
Заражение туберкулёзом происходит воздушно-капельным путём. Чаще всего палочка Коха затрагивает органы дыхания, но нередко встречается туберкулёз костей, почек, грудных желёз и мозга. Если диагноз подтверждён, то больному прописывают комплексное лечение на основе сильных антибиотиков, это может быть Изониазид или Рифампицин.
При туберкулёзе микобактерии частенько мутируют, что приводит к повышенной устойчивости болезнетворных бактерий к лекарственным препаратам. МЛУ при лечении туберкулёза может быть двух видов:
- Простая. В этом случае для лечения используют привычные медикаменты.
- Широкая устойчивость (ШЛУ) – в этом случае бактерии противостоят действию одновременно нескольких лекарственных препаратов.
Подвид ШЛУ при лечении туберкулёза рассматривается как особенный штамм МЛУ. В том случае, когда туберкулёзная палочка приобретает широкую лекарственную устойчивость, врачам приходится полностью пересматривать назначенную схему терапии. Если неэффективные лекарственные препараты продолжают использоваться, то это ещё больше повышает устойчивость микробов.
Больному туберкулёзом периодически назначают бакпосев мокроты. На основании этого анализа можно определить чувствительность к тому или иному лекарственному препарату. Множественная лекарственная устойчивость считается большой проблемой при диагностировании туберкулёза.
Некоторые способы противотуберкулёзной терапии основываются на применение фторхиноловых препаратов, которые губительно действуют на микобактерии. Данные медикаменты относятся к антибактериальным препаратам второго ряда, но при развитии МЛУ или же ШЛУ эти препараты не оказывают должного терапевтического действия.
При выявлении причин развития штамма ШЛУ или более агрессивного штамма МЛУ было определено, что такое осложнение имеет место при неправильном применении лекарственных препаратов, предписанных доктором .
К суперинфекции приводит несоблюдение дозировки препаратов, а также нарушение времени приёма. К широкой лекарственной устойчивости может привести и неполный курс лечения противотуберкулёзными препаратами.
Почему лекарства нужно пропить полным курсом
Даже при своевременном развитии медицины нельзя гарантировать полное излечение туберкулёза. Особенно усложняется задача, если заболевание сильно запущено. Широкая лекарственная устойчивость может развиться при соблюдении таких условий:
- Неправильная диагностика, при выявлении стадии туберкулёза.
- Некорректно назначенная терапия.
- Неправильно выполненные анализы.
- Осложнения болезни.
- Несоблюдение рекомендаций доктора, относительно приёма медикаментов.
- Самолечение.
- Неполный курс терапии, когда больной перестаёт принимать лекарства раньше времени.
Самым сложным диагнозом при туберкулёзе считается МЛУ. К этому состоянию может привести любая врачебная ошибка или элементарная невнимательность, которая может быть даже при столь высоких современных стандартах.
Лекарственную устойчивость до сих пор изучают ведущие медицинские институты и ассоциации. Развитие у человека такого осложнения всегда подробно рассматривается специально собранной комиссией, при этом рассматривают каждый этап развития патологии. Прежде чем ставится диагноз множественной лекарственной устойчивости, больной проходит ряд обследований.
Даже при лечении туберкулёза лёгких специфически подобранными препаратами нельзя исключать возможность развития ШЛУ. Подобное осложнение частенько развивается при несоблюдении дозировки, игнорирования правил приёма или при использовании народных способов, которые не были согласованны с доктором.
Развитие множественной лекарственной устойчивости наблюдается при систематическом нарушении правил терапии или при некорректном подборе лекарственных препаратов.
Группы риска
Устойчивость к определённым лекарственным препаратам значительно усложняет и замедляет лечение. При ШЛУ и МЛУ всю схему противотуберкулёзной терапии пересматривают, но для назначения новых препаратов собирают комиссию врачей и проводят аналитическую работу. Если случай лекарственной устойчивости наблюдается у пациента из отдалённого района, где тяжело достать все необходимые лекарства, то тут ситуация особенно печальная. Пока нужные медикаменты будут доставлены из центра, активный туберкулёз может значительно осложниться.
Специалисты выделяют определённые группы пациентов, которые наиболее привержены развитию лекарственной устойчивости:
- Больные, которые проходят лечение рецидива туберкулёза. Если болезнь изначально не была пролечена как следует, то повторно патология протекает очень тяжело и нередко вырабатывается устойчивость к медикаментам.
- Люди, которые не соблюдают прописанное врачом лечение и лечатся народными методами.
- При активной форме туберкулёза сильно ослабляется иммунная система. Это тоже может привести к тому, что антибиотики не работают как нужно.
- При эпидемии туберкулёза на определённой территории. Чем больше людей заболевает этой патологией, тем больше вероятность развития атипичных форм болезни.
Если на протяжении многих лет при инфекционных болезнях используются одни и те же антибиотики, то в итоге бактерии мутируют и уже не реагируют на такую терапию. Вот почему ведущие компании постоянно ведут разработку новых и эффективных препаратов.
При лечении туберкулёза нужно чётко придерживаться схемы, которую прописал врач. При этом важно принимать лекарства в определённое время.
Особенности терапии
Чем раньше диагностирован туберкулёз и начато лечение, тем меньше шансов, что болезнь перейдёт в лекарственно устойчивую форму
. Подбор лекарственных препаратов при туберкулёзе должен быть особо тщательным. Терапия должна быть комплексной, с использованием антибиотиков разных групп. Чтобы предотвратить переход заболевания в МЛУ и ШЛУ необходимо чётко придерживаться таких рекомендаций:
- Лечиться можно только лекарствами, которые прописал врач. Специалиста нужно ставить в известность о любых ужу принимаемых лекарственных препаратах и методах народного лечения, которые используются.
- Необходимо неуклонно соблюдать все рекомендации относительно приёма медикаментов. Обычно при туберкулёзе врачи подробно расписывают схему лечения, указывая даже время, когда пить тот или иной препарат.
- Чтобы исключить рецидив заболевания, стоит оградить ослабленного человека от носителей инфекции.
- Больной туберкулёзом должен рационально питаться и принимать комплекс витаминов. Это поможет повысить защитные силы организма.
Больше всего предрасположены к заболеваемости лекарственно устойчивыми формами туберкулёза сотрудники медицинских учреждений, которые непосредственно занимаются лечением. Даже постоянное ношение медицинских масок не защищает медработников от риска заражения инфекцией. Такие люди должны регулярно проходить медосмотр.
Большой риск заражения у работников тюремных учреждений и колоний. Особенно тех, где заключённые содержатся в плохих условиях.
Множественная лекарственная устойчивость при лечении туберкулёза значительно осложняет лечение. В этом случае болезнь протекает атипично и микобактерии устойчивы к действию многих привычных антибиотиков. При первых признаках такого осложнения вся схема терапии полностью пересматривается и медикаменты заменяются.
При соответствующем лечении антибиотиками туберкулез можно вылечить в большинстве случаев. Успешное лечение туберкулеза легких зависит от тесного сотрудничества между пациентами и медицинскими работниками.
Лечение обычно включает в себя прием несколько антибиотиков в течение не менее 6 месяцев, а иногда и до 12 месяцев.
Резистентность (устойчивость) к антибиотикам и важность завершения лечения
Больные, которые не принимают все необходимые лекарства, могут заболеть снова и заразить туберкулезом других.
Кроме того, когда больной не принимает все назначенные лекарства или принимает их нерегулярно, бактерии туберкулеза развиваются и становятся устойчивыми к антибиотикам.
Вскоре эти лекарства перестают работать против этой болезни. Когда такое происходит, туберкулез переходит в лекарственно-устойчивую форму.
Также некоторые больные туберкулезом не чувствуют улучшений от лечения, так как их заболевание вызвано штаммом бактерии туберкулеза, который уже устойчив к одному или более из стандартных препаратов. Во всем мире устойчивость туберкулеза к лекарственным препаратам растет.
Первая линия лечения туберкулеза с лекарственной чувствительностью
Туберкулез, который является результатом инфекции с микобактериями туберкулеза, как правило, можно вылечить с помощью комбинации препаратов первого ряда в течение нескольких месяцев.
Препаратами первого ряда или первой линии являются противотуберкулезного лечения или химиотерапии. К ним относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин. Их назначают как в комбинированном виде, так и в виде отдельных лекарственных препаратов.
Эти лекарственные препараты назначаются при простых формах туберкулеза, не имеющих лекарственной устойчивости. Четыре из этих препарата были обнаружены уже более 40 лет назад.
Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза
Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ)
Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (или мультирезистентный туберкулез МЛУ-ТБ) – это специфическая форма туберкулеза, при которой палочка туберкулеза устойчива одновременно к самым эффективным противотуберкулезным препаратам - изониазиду (INH) и рифампицину (RIF).
Эти антибиотики считаются препаратами первого ряда и являются первыми лекарствами, используемыми для лечения всех больных туберкулезом. В результате, эту форму заболевания труднее лечить, чем обычный туберкулез и требуется до 2 лет лечения множественной лекарственной терапией. В 2010 году по оценкам Всемирной организации здравоохранения более 650 000 человек болели МЛУ ТБ.
Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью МЛУ-ТБ возникает, когда микобактерии туберкулеза становятся устойчивыми к изониазиду и рифампицину, двум из самых мощных препаратов первого ряда. Чтобы вылечить МЛУ ТБ необходимо обратиться к комбинации препаратов второго ряда.
Препараты второго ряда могут иметь больше побочных эффектов, лечение может длиться гораздо дольше, а стоимость может быть в 100 раз больше, чем при первой линии терапии. Штаммы МЛУ ТБ могут увеличивать устойчивость к препаратам второго ряда, что еще более усложняет лечение.
Туберкулез — широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ-ТБ)
Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) является менее распространенной формой туберкулеза с лекарственной устойчивостью. Виды такого туберкулеза называют также или туберкулезом со сверхустойчивостью к лекарственным препаратам. XDR TB — английское название данного заболевания.
При этой форме туберкулеза бактерии туберкулеза изменяются настолько, что становятся устойчивыми к двум лучшим антибиотикам, изониазиду и рифампицину, а также к большинству альтернативных препаратов, применяемых против МЛУ ТБ.
Эти препараты второй линии включают любые фторхинолоны, и по меньшей мере один из других трех инъекций противотуберкулезных препаратов: амикацин, капреомицин или канамицин. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью является сам сложным для лечения, в результате для борьбы с ШЛУ-ТБ требуется до 2 лет обширного лечения.
Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза часто требует использования специальных препаратов, которые могут вызывать серьезные побочные эффекты. Больным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, возможно, придется принимать несколько антибиотиков, по крайней мере, три, на которые бактерии еще реагируют, каждый день в течение двух лет.
Даже при этом методе лечения, возможно, что из 10 пациентов умрут 4 — 6 больных с МЛУ ТБ. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью ШЛУ-ТБ устойчив к первой линии и препаратам второго ряда, поэтому у пациентов остаются ограниченные возможности лечения, которые гораздо менее эффективны.
Туберкулез широкая лекарственная устойчивость ШЛУ-ТБ возникает, когда микобактерии туберкулеза становятся устойчивыми к изониазиду и рифампицину, двум из самых мощных препаратов первого ряда, а также к ключевым препаратам второй линии лечения. Штаммы XDR TB могут быть устойчивыми к дополнительным лекарственным средствам, что в значительной степени усложняет терапию.
В лечении устойчивых форм туберкулеза, помимо медикаментов используется древнее китайское средство — азиатская медведка .
Инфекционный контроль
Больницы и клиники обязаны принимать меры предосторожности, чтобы предотвратить распространение туберкулеза. Эти меры включают выявление пациентов с подозрением на туберкулез, стерилизации воздуха с помощью ультрафиолетового света, использование специальных фильтров, а также специальных респираторов и масок.
В больницах больные туберкулезом не изолируются в специальные помещения с контролируемой вентиляцией и воздушного потока только в том случае, если не могут распространять бактерии туберкулеза. Имея план борьбы с инфекциями в медицинских учреждениях можно обеспечить быстрое выявление и лечение лиц, у которых подозреваемый или подтвержденный туберкулез.
Судя по питанию, об иммунитете и своем организме вы абсолютно не заботитесь. Вы очень подвержены заболеваниям легких и других органов! Пора полюбить себя и начинать исправляться. Необходимо срочно корректировать свое питание, свести к минимуму жирное, мучное, сладкое и алкоголь. Кушать больше овощей и фруктов, кисломолочной продукции. Подпитывать организм принятием витаминов, пить больше воды (именно очищенной, минеральной). Закаливайте организм и уменьшайте количество стресса в жизни.
Вы подвержены заболеваниям легких на среднем уровне.
Пока что в хорошем, но если вы не начнете о ней заботиться более тщательно, то заболевания легких и других органов не заставят себя ждать(если еще не было предпосылок). А частые простудные заболевания, проблемы с кишечником и прочие «прелести» жизни и сопутствуют слабому иммунитету. Вам стоит задуматься о своем питании, свести к минимуму жирное, мучное, сладкое и алкоголь. Кушать больше овощей и фруктов, кисломолочной продукции. Подпитывать организм принятием витаминов, не забывайте, что нужно пить много воды (именно очищенной, минеральной). Закаливайте организм, уменьшайте количество стресса в жизни, думайте более позитивно и Ваша иммунная система будет крепкой еще многие годы.
Поздравляем! Так держать!
Вы заботитесь о своем питании, здоровье и иммунной системе. Продолжайте в том же духе и проблемы с легкими и здоровьем в целом еще долгие годы не будут вас тревожить. Не забывайте, что это в основном происходит благодаря тому, что вы правильно питаетесь и ведете здоровый образ жизни. Кушайте правильную и полезную пищу(фрукты, овощи, кисломолочная продукция), не забывайте употреблять большое количество очищенной воды, закаливайте свой организм, мыслите позитивно. Просто любите себя и свой организм, заботьтесь о нем и он обязательно будет отвечать вам взаимностью.
В.Ю. Мишин
Лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам является одним из самых значимых проявлений изменчивости МБТ.
По классификации ВОЗ (1998) МБТ могут быть: монорезистентные - к одному противотуберкулезному препарату; полирезистентные - к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина (самые эффективные лекарства, обладающие бактерицидным действием на МБТ); множественно-лекарственно-резистентные - как минимум к сочетанию изониазида и рифампицина;
По клинической классификации В.Ю. Мишина (2000), больных, выделяющих МБТ, делят на четыре группы:
- больные, выделяющие МБТ, чувствительные ко всем противотуберкулезным препаратам;
- больные, выделяющие МБТ, устойчивые к одному противотуберкулезному препарату;
- больные, выделяющие МБТ, устойчивые к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
- больные, выделяющие множественно-устойчивые МБТ как минимум к изониазиду и рифампицину, которые подразделяются на две подгруппы:
- больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными противотуберкулезными препаратами: пиразинамидом, этамбутолом и/или стрептомицином;
- больные, выделяющие МБТ, устойчивые к изониазиду и рифампицину в сочетании с другими основными и резервными противотуберкулезными препаратами: канамицином, этионамидом, циклосерином, ПАСК и/или фторхинолонам.
Основными механизмами развития лркарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам являются мутации в гене, ответственном за синтез белка-мишени действия препарата, или гиперпродукция метаболитов, инактивирующих препарат.
В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда имеется небольшое количество лекарственно-устойчивых спонтанных мутантов в соотношении: 1 клетка мутант на 10 8 устойчивых к рифампицину; 1 клетка мутант на 10 5 - к изониазиду, этамбутолу, стрептомицину, канамицину, фторхинолонам и ПАСК; 1 мутант на 10 3 - к пиразинамиду, этионамиду, кацреомицину и циклосерину.
С учетом того, что в каверне величина микобактериальной популяции составляет 10 8 , там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам, в то время как в очагах и осумкованных казеозных фокусах - 10 5 . Поскольку большинство мутаций специфичны для отдельных препаратов, спонтанные мутанты, как правило, устойчивы только к одному препарату. Это явление называют эндогенной (спонтанной) лекарственной устойчивостью МБТ.
При проведении правильной химиотерапии мутанты практического значения не имеют, но в результате неправильного лечения, когда больным назначают неадекватные режимы и сочетания противотуберкулезных препаратов и не дают оптимальные дозы при расчете мг/кг массы тела больного, изменяется соотношение между количеством лекарственно-устойчивых и чувствительных МБТ.
Происходит естественный отбор лекарственно-устойчивых мутантов к противотуберкулезным препаратам при неадекватной химиотерапии, что при длительном воздействии может вести к изменению генома МБТ клетки без обратимости чувствительности. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно-устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Это явление определяется как экзогенная (индуцированная) лекарственная устойчивость.
К настоящему времени изучены практически все гены МБТ, контролирующие лекарственную устойчивость к противотуберкулезным препаратам:
Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу (ген гроВ). Устойчивость к рифампицину в подавляющем большинстве случаев (более 95% штаммов) связана с мутациями в сравнительно небольшом фрагменте. Размер указанного фрагмента составляет 81 пару оснований (27 кодонов). Мутации в отдельных кодонах различаются по своему значению. Так, при мутациях в кодонах 526 и 531 обнаруживают высокий уровень резистентности к рифампицину. Мутации в кодонах 511, 516, 518 и 522 сопровождаются низким уровнем устойчивости к рифампицину.
Изониазид по существу представляет собой пролекарство. Для проявления антибактериальной активности молекула препарата должна быть активирована внутри микробной клетки, однако химическая структура активной формы изониазида окончательно не выявлена. Активация происходит под действием фермента каталазы/пероксидазы (ген katG). Мутации в этом гене (обычно в положении 315), приводящие к снижению активности фермента на 50%, обнаруживают приблизительно у половины изониазид-устойчивых штаммов МБТ.
Вторым механизмом развития устойчивости МБТ к изониазиду является гиперпродукция мишеней действия активных форм препарата. К указанным мишеням относятся белки, участвующие в транспорте предшественников миколевой кислоты и ее биосинтезе: ацетилированный белок-носитель (ген асрМ), синтетаза (ген kasA) и редуктаза (ген inhA) белка-носителя.
Миколевая кислота является основным компонентом клеточной стенки МБТ. Мутации обычно выявляются в промоторных областях перечисленных генов. Уровень устойчивости связан с гиперпродукцией мишеней и, как правило, ниже, чем при мутациях в генах каталазы-пероксидазы.
Этионамид (протионамид ) также вызывает мутации в гене inhA. Это объясняется тем, что для изониазида и этионамила общим предшественником является никотинамид, и устойчивость к этионамиду иногда приобретается вместе с устойчивостью к изониазиду. Этионамид является пролекарством и ему необходима активация ферментом, который до сих пор не выявлен.
Пиразинамид , как и изониазид, является пролекарством, так как их общим предшественником также является никотинамид. После пассивной диффузии внутрь микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиноивую кислоту под действием фермента пиразинамидазы (ген рnсА). Пиразиноивая кислота, в свою очередь, ингибирует ферменты биосинтеза жирных кислот. У 70-90 % штаммов микобактерий, устойчивых к пиразинамиду, в структурных или промоторных областях пиразинамидазы обнаруживают мутации.
Стрептомицин вызывает два вида мутаций, приводящих к модификации участка связывания антибиотика с малой субъединицей (I2S) рибосомы: мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrs), и генах, кодирующих 12S рибосомальный протеин (rspL). Есть и более редкая группа мутаций генов рибосом, которые настолько повышают устойчивость МБТ к стрептомицину, что эти мутанты называются стрептомицин- зависимыми, поскольку растут плохо до тех пор, пока в питательную среду не добавляют стрептомицин.
Канамицин (амикацин ) вызывает мутации, кодирующие геном rrs, когда имеет место замена аденина на гуанин в позиции 1400 /6S рРНК.
Этамбутол воздействует на белок етbВ (арабинозилотрансфераза), который участвует в биосинтезе компонентов клеточной стенки МБТ. Устойчивость к этамбутолу в подавляющем большинстве случаев связана с точечной мутацией в 306 кодоне.
Фторхинолоны вызывают мутации в генах ДНК-гиразы (ген gyrA).
Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность и по результатам этих данных подбирать соответствующий режим химиотерапии и сопоставлять его эффективность с динамикой туберкулезного процесса.
Наряду с этим выделяется первичная лекарственная устойчивость МБТ как устойчивость, определяемая у пациентов, не принимавших противотуберкулезные препараты. В данном случае подразумевается, что больной заразился именно этим штаммом МБТ.
Первичная множественная лекарственная устойчивость МБТ характеризуется состоянием микобактериальной популяции, циркулирующей на данной территории, и ее показатели важны для оценки степени напряженности эпидемической ситуации и выработки стандартных режимов химиотерапии. В России в настоящее время частота первичной множественной лекарственной устойчивости в отдельных регионах составляет 5-15%.
Вторичная (приобретенная) лекарственная устойчивость определяется как устойчивость МБТ, развивающаяся в процессе химиотерапии. Приобретенную лекарственную устойчивость следует рассматривать у тех больных, которые имели в начале лечения чувствительные МБТ с развитием устойчивости через 3-6 мес.
Вторичная множественная лекарственная устойчивость МБТ является объективным клиническим критерием неэффективно проводимой химиотерапии; в России она составляет 20-40%.
В. Ю. Мишин, доктор медицинских наук, профессор
Центральный НИИ туберкулеза РАМН,
МГМСУ, Москва
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
| Препарат | Концентрация, мкг/мл |
| Изониазид | 1 |
| Рифампицин | 40 |
| Стрептомицин | 10 |
| Этамбутол | 2 |
| Канамицин | 30 |
| Амикацин | 8 |
| Протионамид | 30 |
| Офлоксацин | 5 |
| Циклосерин | 30 |
| Пиразинамид | 100 |
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких .
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ . В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких .
По определению экспертов ВОЗ , ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Прямой метод определения ЛР МБТ осуществляется путем непосредственного посева мокроты на твердые питательные среды с добавлением определенных концентраций ПТП (см. табл.). Результаты прямого микробиологического метода определения лекарственной устойчивости МБТ учитываются на 21 — 28-й день, что позволяет в этот срок провести коррекцию химиотерапии.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ . В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) . Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний .
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами .
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП.
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
Переносимость препарата была хорошей. Только у одного больного через месяц применения было выявлено транзиторное повышение «печеночных» трансаминаз при отсутствии клинических проявлений поражений печени. Печеночные тесты нормализовались без отмены препарата при назначении гепатопротекторов.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1.
Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2.
Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3.
Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4.
Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5.
Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.
Обратите внимание!
- В настоящее время выделяют лекарственно чувствительный и лекарственно устойчивый туберкулез легких
- Развитие лекарственной резистентности МБТ к противотуберкулезным препаратам — одна из главных причин неэффективности противотуберкулезной терапии
- Фторхинолоны (максаквин) имеют отличный от других антибактериальных препаратов механизм действия, поэтому к ним не бывает перекрестной устойчивости с другими антибиотиками
- Введение максаквина в комплексное лечение в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом существенно повышает эффективность этиотропного лечения
- Максаквин должен оставаться в резерве и применяться только при лекарственно устойчивом туберкулезе легких и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции
