Эндотоксины. Состав, свойства, механизм действия. Опарина О.Н. Биологические свойства эндотоксина кишечной микрофлоры Для эндотоксина грамотрицательных бактерий характерно

Эндотоксин или, если использовать более точный термин, бактериальный липополисахарид (ЛПС), считается самым мощным медиатором микробного происхождения, участвующим в патогенезе сепсиса и септического шока. Несмотря на то, что этот фактор был открыт более ста лет тому назад, основная роль эндотоксина, присутствующего в системном кровотоке большинства пациентов с септическим шоком, до сих пор не установлена и является предметом выраженной полемики. ЛПС - это наиболее существенная "сигнальная молекула", которая воспринимается системой раннего предупреждения естественного иммунитета хозяина, как предвестник внедрения грамотрицательных микроорганизмов во внутреннюю среду организма. Небольшие дозы ЛПС в ограниченном тканевом пространстве помогают организму хозяина организовать эффективную противомикробную защиту и удаление возбудителей во внешнюю среду. В то же время, внезапное высвобождение большого количества ЛПС, напротив, обладает пагубным влиянием на организм хозяина, поскольку в таком случае запускается неуправляемый и угрожающий жизни организма выброс многочисленных медиаторов воспаления и прокоагулянтов в системный кровоток. Выраженной реакции хозяина на эту молекулу, распознающую внедрение бактерий во внутреннюю среду организма, достаточно для того, чтобы вызвать диффузное повреждение эндотелия, гипоперфузию тканей, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и рефрактерный шок. Многочисленные попытки блокировать активность эндотоксина, предпринятые в рамках клинических исследований, выполненных в популяции больных сепсисом, характеризуются противоречивыми и, главным образом, отрицательными результатами. Тем не менее, в течение предшествующего десятилетия были сделаны значительные открытия в области молекулярных основ ЛПС-опосредованной клеточной активации и тканевого повреждения, которые возродили оптимизм, связанный с возможным успехом применения терапии нового поколения, направленной на специфическое блокирование сигнальной системы ЛПС.

В настоящее время считается, что другие медиаторы микробного происхождения, которые
входят в структуру грамположительных бактерий, вирусов и грибов, также способны активировать многочисленные системы защиты организма хозяина, на которые воздействует ЛПС.

Эндотоксин распространяется в потоке крови и способствует активации моноцитов и макрофагов. В результате освобождаются медиаторы, в том числе цитокины, и создаются благоприятные условия для вызванного инфекцией системного воспаления. Эндотоксин является пусковым механизмом высвобождения цитокинов и медиаторов. Наличие эндотоксинов в крови называется эндотоксимией . При сильном иммунном ответе эндотоксемия может привести к септическому шоку . Считается, что воздействие на эндотоксин и его скорейшее выведение из организма являются важнейшими задачами при лечении сепсиса.

Эндотоксины имеются только у грамотрицательных бактерий. Они представлены липополисахаридами и связанными с ними белками. Особенность эндотоксинов в том, что они термостабильны и высвобождаются из бактериальных клеток после их разрушения. Эндотоксины, в отличие от экзотоксинов, не обладают специфичностью действия. Их токсичность и пирогенность обусловлены липидом А, входящим в состав ЛПС и имеющим сходную структуру у разных грамотрицательных бактерий. Пирогенное действие эндотоксинов не связано с их непосредственным действием на терморегулирующие центры головного мозга. Они индуцируют выброс какого-то пирогенного вещества из полиморфно-ядерных лейкоцитов. Эндотоксины являются воспалительными агентами; они увеличивают проницаемость капилляров и оказывают разрушающее действие на клетки. Их воспалительное и пирогенное действие неспецифично. Многообразие проявлений отравления эндотоксином обусловлено не только самим ЛПС, но и высвобождением многочисленных биологически активных соединений, синтез которых он индуцирует в организме человека и животных (гистамин, серотонин, простагландины, лейкотриены и др., всего более 20). Эти вещества и обусловливают нарушения в различных органах и тканях.

Все три компонента ЛПС - липид А, ядро полисахарида и его боковая цепочка из повторяющихся cахаров - обладают выраженными антигенными свойствами. ЛПС стимулирует синтез интерферонов, активизирует систему комплемента по классическому пути, оказывает митогенное действие на лимфоциты, а также аллергенное действие. Его токсические свойства, в отличие от экзотоксинов, не снимаются при обработке формалином, и ЛПС не превращается в анатоксин.

Экзотоксины. Их продуцируют как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. У грамположительных бактерий экзотоксины активно секретируются через ЦМ и клеточную стенку в окружающую среду с использованием специальных секретирующих систем. У грамотрицательных бактерий (холерный вибрион, токсигенные кишечные палочки, сальмонеллы) некоторые экзотоксины (энтеротоксины) синтезируются только при определенных условиях непосредственно в инфицированном организме и нередко сохраняются в цитоплазме, освобождаясь из клетки только после ее разрушения.

Все известные бактериальные экзотоксины - белки, среди них есть термолабильные и термостабильные. С белковой природой экзотоксинов связаны их основные свойства: они обладают высокой силой действия (самые сильные токсины в природе - микробного происхождения), высокой избирательностью и связанной с ней специфичностью действия (картина столбняка у лабораторных животных одинакова, как при заражении их возбудителем, так и его экзотоксином), которое они проявляют после некоторого латентного периода. Экзотоксины являются сильными антигенами, а некоторые - даже суперантигенами. Они индуцируют образование в организме антител, т. е. антитоксинов, которые нейтрализуют их действие. При обработке формалином экзотоксины обезвреживаются и превращаются в анатоксины. Анатоксины лишены токсических свойств, но сохраняют свою способность индуцировать синтез антитоксинов, поэтому широко используются для создания искусственного иммунитета против дифтерии, столбняка, ботулизма и других заболеваний.

Эндотоксин (ЭТ) представляет собой липополисахарид (ЛПС), являющийся облигатным компонентом наружной мембраны всех грамотрицательных бактерий. Эндотоксин освобождается в просвет кишечника в результате самообновления клеточного пула сапрофитной микрофлоры и/или насильственного разрушения в результате антибактериальной терапии, пищевых отравлений, дисбактериозов, кишечных токсикоинфекций и др. Одна из моделей структуры ЭТ, а именно ЛПС Salmonella typhimurium, предложенная O. Westphal, представлена на схеме (рис.1) .

Субъединица ЛПС состоит из трех крупных частей: О-цепь, R-кор и липид А. Наружная часть ЛПС – О-цепь – построена из повторяющихся олигосахаридных звеньев, которые состоят из 3-4 сахаров. Эта часть ЛПС определяет специфичность О-антигена бактерий и значительно варьирует у разных видов грамотрицательных бактерий.

Средняя область – R-кор представляет собой олигосахарид, структура которого менее вариабельна, чем структура О-цепи. Наиболее постоянными составляющими R-кор являются сахара, примыкающие к липидной части ЛПС.

Липид А представляет собой консервативную химическую структуру и обуславливает общность биологических свойств ЛПС всех грамотрицательных бактерий. В естественных условиях синтеза эндотоксина липид А существует в комплексе с тремя молекулами кетодезоксиоктулоновой кислоты. Этот комплекс входит в состав биохимической структуры всех ЛПС. Изолированно он синтезируется в генетически дефектных штаммах грамотрицательных микроорганизмов, так называемых Re-мутантах, и носит название Re-гликолипида. Именно с этим ферментом ЛПС связан практически весь спектр биологической активности эндотоксина.

Рис.1. Схема строения ЛПС грамотрицательных бактерий

Эндотоксин обладает целым рядом биологических свойств. Перечень видов биологической активности эндотоксина:

- активация лейкоцитов и макрофагов;

- стимуляция продукции эндогенного пирогена, антагониста

глюкокортикоидов, интерферона, интерлейкинов,

туморнекротизирующего фактора (кахексина) и других медиаторов;

- активация синтеза белков острой фазы, в том числе амилоидного

белка;

- митогенный эффект;

- активация миелопоеза;

- поликлональная активация В-клеток;

- индукция развития провирусов;

- подавление тканевого дыхания;

- развитие гиперлипидемии;

- активация системы комплемента;

- активация тромбоцитов и факторов свертывания крови;

- гибель клеток;

- местный и генерализованный феномен Шварцмана;

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС);

- эндотоксиновый шок и развитие острой полиорганной

недостаточности .

Большой интерес исследователей к ЛПС обусловлен не только его уникальной структурой и широкой по разнообразию вызываемых эффектов биологической активностью, но и тем обстоятельством, что человек находится в постоянном контакте с ЭТ, так как в кишечнике обитает довольно большое количество Гр - бактерий. До недавнего времени считалось, что неповрежденная слизистая толстой кишки здорового человека является достаточно надежным барьером, предотвращающим попадание ЛПС в кровоток в больших количествах. В эксперименте чистый ЭТ через кишечный эпителий не проникал . В связи с этим, общепринятым являлось мнение о том, что ЛПС из кишечника в нормальных условиях в кровоток не проникает или проникает в незначительных количествах лишь в систему воротной вены, но не в системный кровоток. Однако в последние годы эта точка зрения существенно меняется. Исследования, проведенные под руководством М. Ю. Яковлева в лаборатории патологической анатомии экстремальных состояний Института морфологии человека АМН СССР, впервые установили факт присутствия кишечного ЛПС в общем кровотоке практически здоровых людей . Последующие исследования показали, что ЭТ проникает в общий кровоток новорожденного уже в первые часы жизни, и этот процесс синхронен с заселением кишечника младенца грамотрицательной микрофлорой . Более того, получены данные, свидетельствующие о том, что ЛПС может проникать в кровь плода уже внутриутробно .

Процесс проникновения ЭТ в кровоток усиливается при повреждениях слизистой кишечника, при дисбактериозах и различных воздействиях, которые сопровождаются транслокацией бактерий и продуктов их жизнедеятельности из кишечника в другие органы и ткани .

ЛПС может взаимодействовать практически со всеми клетками макроорганизма. На поверхности клеток млекопитающих имеются специфичные для ЭТ белковые рецепторы CD 14, CD 18, Toll-рецепторы и другие . Функции этих рецепторов различны. При связывании с рецепторным белком CD18 эндотоксин не вызывает активацию полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ). В то же время, при связывании с LBP-белком (lipopolysaccharid binding protein) плазмы крови ЛПС, в комплексе с этим белком, реагирует с рецептором CD14 на поверхности клетки, что приводит к активации лейкоцитов . Связывание эндотоксина c Toll-рецептором приводит к активации врожденного иммунитета.

В значительной мере биологическая активность ЛПС обусловлена его взаимодействием с лейкоцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками и др. . Основным акцептирующим ЭТ клеточным элементом крови человека являются полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) . Известно несколько видов взаимодействия ЛПС с лейкоцитами. Взаимодействие гидрофобных структур ЛПС с мембранными компонентами клеток может зависеть от появления под действием ЭТ и содержания на поверхности нейтрофилов эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ELAM) . В частности к ELAM относят селектины. Е-селектин (ELAM-1) присутствует на плазматической мембране нейтрофилов и других фагоцитов. L-селектин (VCAM-1-сосудистая адгезивная молекула) находится на моноцитах и лимфоцитах и не обнаруживается на гранулярных лейкоцитах. Лигандом для адгезивной молекулы VCAM-1 являются медленно реагирующие антигены – VLA (a4, b4), которые также находятся на лимфоцитах и моноцитах. ПЯЛ на действие ЛПС отвечают освобождением цитокинов, интерлейкина-1b (IL-Ib) и фактора некроза опухоли (TNF-a), увеличением синтеза VCAM-1. VCAM-1 участвует в адгезии различных типов лимфоцитов, включая связывание B-клеток. Адгезию негранулярных лейкоцитов обеспечивают мембранные иммуноглобулины (ICAM-1, ICAM-2), связывающиеся с лимфоцитассоциированным антигеном- LFA-1. Подобно Е-селектину и VCAM-1, ICAM-1 вырабатывается на агранулоцитах только после их стимуляции IL-1 и TNF-a в ответ на воздействие ЭТ. В опытах на крысах Lewis было отмечено индуцированное повреждение эндотелия эндотоксином через экспрессию ICAM-1 при обработке IL-2, TNF-a и IFN-g. Усиление воздействия ICAM-1 заключается в адгезии лейкоцитов, среди которых преобладают моноциты (около 80%) и Т-лимфоциты (от 8% до 20%). Максимальная адгезия лейкоцитов отмечается к 6 часам с момента воздействия ЭТ и продолжается до 72 часов. Затем моноциты и лимфоциты активно проникают в сосудистую стенку через межклеточные каналы даже неповрежденных эндотелиальных клеток .

Следующей особенностью взаимодействия ЭТ с лейкоцитами является Fc-зависимое связывание ЛПС антителами, локализованными на Fc-рецепторах лейкоцитов . Этот вид взаимодействия приводит к фагоцитозу и инактивации ЭТ.

После введения кроликам ЭТ в дозе 0,25 мг ЛПС обнаруживается через 1-1,5 часа на 40% циркулирующих ПЯЛ. При этом они не разрушаются, как это было принято считать ранее, а перераспределяются в маргинальный пул микроциркуляторного русла.

ЭТ может быть обнаружен на поверхности гранулоцитов в крови практически здоровых взрослых людей, новорожденных и их матерей . Применение иммуноферментного анализа (ИФА) позволило показать, что в тонких мазках крови здоровых людей обнаруживается около 3-4% ПЯЛ, связавших ЛПС в кровотоке. Кроме того, еще около 5% ПЯЛ способны связывать ЭТ in vitro при обработке мазков препаратом ЛПС, т.е. у здоровых людей имеются резервы связывания эндотоксина гранулоцитами .

Библиографический список

Westphal O. Bacterial Endotoxins // Int.Arch.Allergy Appl.Immunol. 1975. V.49.
Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии // Архив патологии. 1996. №2.
AU-Benoit R., Rowe S., Boyle P., Garret M. Alber S., Wiener J., Rowe M.I. Pure endfotoxin does not pass across the intestinal epithelium in vitro // Shock. 1998. V.10.
Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления // Казан. мед. жур. 1988. №5.
Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. // Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 1993.
Лиходед В.Г., Чхаидзе И.Г., Галдавадзе М.А. и др. Развитие кишечного дисбактериоза у новорожденных при дефиците антител к Re-гликолипиду // Микробиология. 1998. №4.
Таболин В.А., Бельчик Ю.Ф., Чабаидзе Ж.Л. и др. Показатели антиэндотоксинового иммунитета у новорожденных в норме и патологии // Международн. журн. иммунореабил. 2000. № 1.
Аниховская И.А., Опарина О.Н., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома // Физиология человека. 2006. Т.32. №2.
Heumann D. CD14 and LPB in endotoxinemia and infections caused by Gram-negative bacteria // J. Endotox. Res. 2001. V. (6).
Pugin J., Ulevitch R.J., Tobias P.S. A critical role for monocytes and CD14 in endotoxin-induced endothelial cell activation // J. Exp. Med. 1998. V.178.
Amberger A., Maczek C., Jurgens G., Michaelis D. et al. Co-expression of ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 and Hsp60 in human arterial and venous endothelial cells in response to cytokines and oxidized low-density lipoproteins // Cell. Stress. Chaperones. 1997. V. 2(2).
Seitz C.S., Kleindienst R., Xu Q., Wick G. Coexpression of heat-shock protein 60 and intercellular-adhesion molecule-1 is related to increased adhesion of monocytes and T cells to aortic endothelium of rats in response to endotoxin // Lab. Invest. 1996. V. 74(1).
Лиходед В.Г., Аниховская И.В., Аполлонин А.В. и др. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека // Микробиология. 1996. №2.

Количество просмотров публикации: Please wait

Токсигенез включает продуцирование токсинов патогенными бактериями. Это один из основных методов родов болезней и заболеваний, вызванных бактериями. 2 категории токсинов, которые приводят к различным инфекциям и заболеваниям; эндотоксинов и экзотоксинов, и они различны в зависимости от их химической природы. Эндотоксины представляют собой бактериальные токсины, состоящие из липидов (липополисахаридов), а экзотоксины состоят из белков.

Что такое эндотоксины?

Эндотоксины представляют собой липополисахариды, вырабатываемые грамотрицательными бактериями. Эндотоксины связаны клетками и производятся только тогда, когда лизис клеток. Энтотоксины присутствуют во внешней оболочке клеточной стенки в грамм-бактериях. Эндотоксины также называют липополисахаридами и присутствуют в клетках E coli, Shigella, Salmonella, Pseudomonas, Haemophilus influenza, Neisseria и Vibrio cholerae. Эндотоксины обычно секретируются путем развития бактерий из-за действий определенных антибиотиков или при действии фагоцитарного пищеварения.

Эндотоксины проявляют меньшую активность и не очень активны на их субстрате. Они обладают теплостойкостью. Наружная стенка бактерий непроницаема для больших молекул и молекул, которые не могут растворяться в воде и защищаться от внешней среды.

Эти токсины являются частью этой защитной деятельности. Он действует на хосте во время колонизации. Кроме того, эндотоксины проявляют слабую антигенность.

Что такое экзотоксины?

Экзотоксины представляют собой токсины, которые высвобождаются внеклеточно с развитием организма. Экзотоксины представляют собой заразительные токсины, которые распространяются от очага инфекции до других частей тела и вызывают повреждение. Они являются растворимыми белками, которые действуют как ферменты. Экзотоксин способен вызывать повреждение хозяина путем разрушения клеток или нарушения нормального клеточного метаболизма. Экзотоксины очень эффективны и могут нанести вред хозяину. Экзотоксины выделяются из-за их быстрого роста или во время лизиса клеток. Как грамм +, так и грамм-бактерии продуцируют экзотоксины.

Экзотоксины обладают большей токсичностью по сравнению с эндотоксинами и отличаются от определенных штаммов бактерий. Экзотоксины вызывают заболевания, специфичные только для этого заражения. Напр. Clostridium tetani образует столбнячный токсин. Существуют 3 основные категории экзотоксинов: энтеротоксины, нейротоксины и цитотоксины. Эти типы указывают на местоположение деятельности. Энтеротоксическую активность можно наблюдать на желудочно-кишечном тракте. Нейротоксины проявляют свои функции на нейронах, а цитотоксины разрушают функционирование клетки-хозяина. Некоторые из нарушений здоровья, вызванных экзотоксинами, включают холеру, столбняк и дифтерию. Антигенность экзотоксинов довольно высока. Экзотоксины запускают иммунную систему и секретируют антитоксины, чтобы аннулировать токсин.

экзотоксин

Метаболический продукт развивающейся клетки.

болезни

эндотоксинов

Инфекции мочевыводящих путей, брюшной тиф, менингококковый менингит, болезнь коронарной артерии, неонатальный некротизирующий энтероколит, болезнь Крона и язвенный колит, кистозный фиброз, менингококкемия, сепсис грамотрицательными палочками, геморрагический шок

Экзотоксины

Газовая гангрена, Алая лихорадка, Дифтерия, Ботулизм, столбняк, диарея, связанная с антибиотиками, синдром кожи кожи.

Резюме эндотоксинов против экзотоксинов

Различия между эндотоксинами и экзотоксинами приведены ниже:

Категории

Выбор редакции

Что такое эндотоксины?

Что такое экзотоксины?

Разница между эндотоксинами и экзотоксинами

Химическая природа эндотоксинов и экзотоксинов

Ферменты в эндотоксинах и экзотоксинах

Источник эндотоксинов и экзотоксинов

Расположение эндотоксинов и экзотоксинов

Способ действия, связанный с эндотоксинами и экзотоксинами

Термостойкость эндотоксинов и экзотоксинов

Тесты обнаружения

иммуногенность

Токсический потенциал / Вакцины

Отношение к микроорганизмам

болезни

Резюме эндотоксинов против экзотоксинов

Сравнительная таблица для эндотоксинов и экзотоксинов

Поиск

Подписка

Популярные записи

Последние записи