Органы кроветворения у плода и ребенка. Анатомо-физиологические особенности кроветворной системы у детей. Методика исследования. Семиотика поражений. Становление гемопоэза в антенатальном и постнатальном периодах
Принято различать эмбриональное и постэмбриональное кроветворение. В эмбриональном периоде кровь формируется как ткань, в постэмбриональном периоде гемопоэз необходим как процесс физиологической и репаративной регенерации.
В эмбриональном периоде различают несколько стадий, которые получают название от того органа, который на данном этапе является центральным органом кроветворения.
Таким образом, различают желточный период, который длится со 2 по 4 недели эмбриогенеза и главным органом является желточный мешок. Его еще называют мегалобластическим или мезобластическим, как у вас в учебнике.
Печеночный период длится с 4 недели по 4-5 мес. На этом этапе центром кроветворения становится печень, но параллельно кроветворение начинается в селезенке, поэтому этот период называют гепатолиенальным. А кроветворение в желточном мешке постепенно затухает.
Костно-мозговой период кроветворения начинается с 4-5 месяца и продолжается до конца жизни. Параллельно с костным мозгом в это время начинается кроветворение в тимусе и лимфоузлах.
Итак, в конце 2 недели внутриутробного развития в стенке желточного мешка из мезенхимы формируются первые кроветворные островки, так называемые островки Максимова-Вольфа. В этих островках часть клеток дифференцируется в эндотелиоциты и образует стенку кровеносного сосуда, а другие клетки оказываются в просвете и дифференцируются в стволовые кроветворные клетки. В этот период из СКК образуются только клетки эритроидного ряда, а кроветворение происходит внутри сосудов, т.е. интраваскулярно. СКК делятся и дифференцируются в мегалобласты 1 генерации – это крупные клетки диаметром 20-25 мкм с базофильной цитоплазмой и крупным светлым ядром, в котором могут быть заметны несколько ядрышек. Далее мегалобласт 1 генерации дифференцируется в мегалобласт 2 генерации. Диаметр клетки уменьшается до 20 мкм, цитоплазма становится оксифильной в связи с накоплением гемоглобина, ядро уменьшается в объеме, уплотняется и сморщивается. Далее может происходить выталкивание ядра из клетки и такая безъядерная клетка будет называться мегалоцит. Мегалоциты – это первичные эритроциты, но в отличие от обычных эритроцитов взрослого мегалоциты имеют большие размеры 13 до 20 мкм, шарообразную форму и содержат другой тип гемоглобина не Hb A, a Hb F, который отличается по своим свойствам от гемоглобина взрослых. Если на данном этапе для эмбриона мегалоциты являются нормой, то появление таких клеток после рождения уже патология и признак серьезного заболевания. Есть такая болезнь Аддисона-Бирмера или злокачественная анемия. При этом заболевании нарушается образование клеток эритроидного ряда и образуются мегалоциты, которые не могут проникнуть через мелкие капилляры. Раньше не знали причину болезни и она часто приводила к смерти. Теперь известно, что в организме таких людей не хватает витамина В 12 и фолиевой кислоты, поэтому лечат таких больных именно этими препаратами.
Подведем итог, особенностями желточного периода кроветворения являются:
· Короткая продолжительность (всего 2 недели)
· Процесс кроветворения протекает интраваскулярно
· Образуются элементы эритроидного ряда
· Первичные эритроциты отличаются большими размерами, шаровидной формой и другим гемоглобином
Печеночный период кроветворения. С током крови СКК попадают из желточного мешка в печень, где находят для себя хорошие условия для существования. Сначала кроветворение идет и здесь интраваскулярно, но очень скоро процесс переходит за пределы сосудов и осуществляется экстраваскулярно. Здесь образуются эритроциты – уже вторичные или обычные (как у взрослого), гранулоциты, тромбоциты, несколько позже и лимфоциты. В этот период кроветворения устанавливается схема образования клеток крови, характерная и для красного костного мозга.
Костно-мозговой период начинается с 4 месяца эмбриогенеза и продолжается вплоть до смерти организма. Параллельно с образованием клеток крови в костном мозге уменьшается интенсивность гемопоэза в печени, в норме он заканчивается к концу эмбриогенеза, а в селезенке сохраняются только очаги лимфоцитопоэза.
У человеческого эмбриона кроветворение включает 4 периода. В течение 1-го периода (3-4-ая неделя внутриутробного развития) происходит зарождение кроветворных клеток во внеэмбриональной мезенхиме и становление начального гемопоэза в желточном мешке, хорионе и пупочном канатике , где формируются кровяные островки Вольфа. Этот процесс протекает параллельно с формированием сосудистой сети, создающей условия для миграции кроветворных клеток в эмбрион. В кровяных островках образуются стволовые кроветворные клетки и начинается эритропоэз – образуются «примитивные» эритробласты (мегалобласты 1-ой генерации), синтезирующие «примитивный» Нв - НвР. Из желточного мешка кроветворение переносится в печень, где с 5-ой по 22-ую неделю протекает 2-ой период кроветворения - печеночный , в ходе которого образуются мегалобласты 2-й генерации, синтезирующие, наряду с примитивным Нв, фетальный Нв – НвF. К 3-му месяцу развития плода примитивный (мегалобластический) эритропоэз сменяется на нормальный – нормобластический. Помимо эритропоэза в эмбриональной печени образуются гранулоциты, мегакариоциты, моноциты и в небольшом количестве лимфоциты, имеется также небольшой процент (3-5%) стволовых клеток. Несмотря на столь длительной срок пребывания печени в гемопоэзе, наибольшая интенсивность печеночного кроветворения приходится на 8-9 неделю эмбрионального развития. В этот же период тимус заселяется лимфоидными клетками. Одновременно с этим, с 8-11-й недели развития происходит становление 3-го периода кроветворения – КМ-ого . Сначала КМ является малоактивным, но, уже начиная с 15-й недели, он становится главным кроветворным органом. На 12 неделе развития инициируется также 4-ый период – период селезеночного кроветворения. Сначала в селезенке появляются островки эритроидных клеток и гранулоциты, с 15-ой недели начинают продуцироваться лимфоциты. Чуть позднее в лимфопоэз включаются лимфатические узлы.
После рождения у человека в кроветворении участвуют следующие органы:
Красный костный мозг (КМ) – центральный орган гемопоэза, который сообщается с кровотоком посредством капиллярной сети. У взрослого человека КМ составляет примерно 4,5% от общей массы тела, он находится в трубчатых костях, ребрах, грудине, позвонках, костях черепа, таза. В КМ образуются все виды клеток крови – лейкоциты (в том числе иммунные В-лимфоциты), эритроциты и тромбоциты.
Тимус – орган образования и дифференцировки Т-лимфоцитов.
Селезенка и лимфатическая ткань (лимфатические узлы и лимфоидные образования в коже, слизистых оболочках глотки, бронхов и кишечника) – являются местом образования только лимфоцитов.
Экстрамедуллярное кроветворение – явление образования лейкоцитов и эритроцитов вне костного мозга: в селезенке, лимфоузлах, печени, почках, надпочечниках, легких, в клетчатке различных органов (в норме в эмбриональном периоде и при патологии).
Органы кроворазрушения
РЭС (система мононуклеарных фагоцитов) - макрофаги КМ, селезенки , лимфатических желез, легких, купферовские клетки печени, гистиоциты соединительной ткани.
Особенности крови лабораторных животных
В целом клеточный состав крови человека и лабораторных животных (собак, кроликов, морских свинок, крыс, мышей) является сходным. Однако имеются и некоторые различия. Так, например, если у человека ОКЛ составляет 4-8*10 9 /л (Г/л), то у животных оно колеблется в более широком диапазоне – от 5 до 18 Г/л. Кроме того, у крыс и мышей формирование ядра полиморфноядерных лейкоцитов происходит по кольцевидному типу. В результате ядра созревающих гранулоцитов у этих животных имеют вид не «палочек» (как у человека), а «колец». У кроликов и морских свинок зернистость гранулоцитов имеет более высокое сродство к кислым красителям по сравнению с человеческими лейкоцитами. Такие клетки называют «псевдоэозинофилами», поскольку данным свойством у человека обладают исключительно эозинофильные лейкоциты. У морских свинок в цитоплазме лимфоцитов и моноцитов могут обнаруживаться белково-полисахаридные зерна – тельца Курлова (признак старения клеток), у человека их нет.
И.Б. Алакаева, Н.В. Непокульчицкая, Г.А. Самсыгина, Т.А. Высоцкая
ОСОБЕННОСТИ ГЕМОПОЭЗА ВО ВНУТРИУТРОБНОМ ПЕРИОДЕ И ВЛИЯНИЕ НА НЕГО ВРОЖДЕННЫХ ИНФЕКЦИЙ
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва
Для эмбрионального кроветворения характерна смена локализации в ряде внезародышевых и зародышевых органов. По ведущей роли того или иного органа выделяют три , по данным других авторов - четыре периода: мезобластичес-кий, печеночный, селезеночный, медуллярный.
Мезобластический тип кроветворения возникает в желточном мешке, аллантоисе, хорионе, стебле хориона приблизительно к концу 2-й - началу 3-й недели после оплодотворения. К этому времени под энтодермой появляются плотные скопления мезенхимных клеток - кровяные островки. К концу 3-й недели центральные клетки островков округляются и превращаются в кроветворные клетки. Периферические клетки уплощаются и становятся эндотелиоцитами возникающих таким образом кровеносных сосудов. Первые клетки крови появляются как вне сосудов, так и внутри них. Но по мере разрастания сосудистой сети интраваскулярное кроветворение становится ведущим. Среди клеток крови, образующихся в этот период, преобладают крупные первичные эритропоэтические клетки, содержащие ядра. Выделяют крупные бласты с базофильной цитоплазмой, проэритробласты с полихроматофиль-ной цитоплазмой, эритробласты, ортохромные с эксцентричным ядром и безъядерные эритроб-ласты. Все эритробласты этого периода называют мегалобластами, а процесс мегалобластическим кроветворением. Гемоглобин эмбрионального типа отличается высокой степенью связывания с кислородом и встречается до 12 недель развития. На 7-й-8-й неделе развития эмбриона появляются мегалоциты (гипохромные эритроциты), нормо-бласты и нормоциты, количество которых к 12-й неделе резко возрастает (до 74%), а мегалобласты практически исчезают. Хотя в мезобластический период кроветворения отмечается преимущественно эритропоэз, тем не менее в этот период можно обнаружить клетки-предшественницы всех гемо-поэтических ростков . Гранулоциты обнаруживаются в крови эмбрионов на 4-й-5-й неделе, лимфоциты - на 6-й неделе, а моноциты и активированные макрофаги - на 8-й неделе. Клетки гранулоцитарного, моноцитарного, лимфоцитар-
ного и мегакариоцитарного рядов малочисленны. Кроветворение во внезародышевых органах прекращается к 9-й неделе .
Печеночный этап гемопоэза возникает с 5-й недели гестации. В течение 3-6 месяцев печень становится главным органом гемопоэза, а также печень является местом образования эритропоэтина . Источником кроветворения в печени является полипотентная гемопоэтическая стволовая клетка. Во время закладки печени на 3-й-4-й неделе эмбриогенеза в сосудистую систему закладки приносятся стволовые клетки первой генерации. Внутри сосудов печени вначале образуются мега-лобласты. На 4-й-5-й неделе между гепатоцитами появляются клетки-предшественницы с базофиль-ной цитоплазмой и эксцентричным ядром, лимфо-идные клетки, эритробласты и макрофаги. С 7-й недели число примитивных эритробластов уменьшается и преобладающими становятся нормоциты. На 9-й-15-й неделях дефинитивные эритроциты составляют 95% всех кроветворных клеток печени. Гемоглобин эмбрионального типа сменяется на фетальный. Ведущим становится экстраваскуляр-ное кроветворение. В течение первых 15 недель уровень гранулоцитопоэза низкий. С 21-й недели начинается увеличение числа гранулоцитов с локализацией в соединительной ткани портальных зон печени. Мегакариоциты определяются в печени с 5-й недели, лимфоциты - с 7-й недели. Содержание лимфоцитов повышается по мере увеличения сроков гестации и к 22-й-27-й недели составляют 10%. В печени содержатся стволовые и комми-тированные клетки-предшественники миелоид-ного и лимфоидного рядов. В печени начинается образование В-лимфоцитов. Пре-В-лимфоциты определяют по содержанию цитоплазматических иммуноглобулинов (^), В-лимфоциты - по мембранным В-лимфоциты выявляются в печени эмбриона человека на 8-й-9-й неделе. Макрофаги появляются в значительных количествах с самого начала кроветворения в печени, но с 6-й недели их количество снижается. Наиболее высокое количество миелоидных клеток-предшественников отмечается на 9-й и 21-й неделях гестации. В первый подъем (9-я неделя) миелопоэз носит моноци-
то-макрофагальный характер, также наблюдается активность клеток предшественников эритропоэ-за. На 21-й неделе - второй подъем - преобладают миелобласты и промиелоциты, иногда зрелые гранулоциты. Спонтанный эритропоэз отсутствует. К моменту рождения ребенка гемопоэз в печени прекращается, хотя в течение 1-й недели пос-тнатальной жизни ребенка у него в печени могут обнаруживаться единичные гемопоэтические элементы .
Селезенка закладывается на 5-й-6-й неделе эмбриогенеза, кроветворение в селезенке начинается с 11-й-12-й недели гестации . Первоначально в селезенке определяются грануло,- эритро-и мегакариоцитопоэз. Лимфоциты появляются на 11-й неделе, а в 13 недель выявляются В-лим-фоциты с ^ рецепторами. С 12-й недели размер селезенки увеличивается, в пульпе идет диффе-ренцировка ретикулярных клеток, появляются аргирофильные волокна и очаги миелоидного кроветворения. Белая пульпа формируется на 15-й неделе. Гемопоэз в селезенке продолжается до 6 месяцев эмбриогенеза, на 7-м месяце миелопоэз угасает и усиливается лимфоцитопоэз. Некоторые авторы считают, что селезенка играет значительную роль не столько как орган фетального гемопо-эза, сколько как место секвестрации и деструкции клеток .
Становление кроветворения в костном мозге. Формирование костного мозга связано с образованием костей. Он появляется на 7-й-8-й неделе эмбриогенеза в ключице, далее на 9-й-10-й неделе - в трубчатых костях, на 18-й-19-й неделе - в ребрах, телах позвонков и грудине. У плода 11-й-14-й недель гестации в подвздошной кости определяются незрелые гемопоэтические клетки и эритроциты, на 23-й-27-й неделе гестации обнаруживаются элементы всех трех ростков кроветворения на всех стадиях развития. В диафизах плечевой и бедренной кости среди костно-мозговых элементов определяются клетки миелоидного и мегакарио-цитарного ряда. К 22-й неделе гестации количество гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге составляет 1,6%. Эмбриональный костный мозг отличается от других типов гемопоэза тем, что здесь доминирует миелопоэз. Эритропоэз в эмбриональном костном мозге развивается позже и в основном смешивается с процессом миелопоэза. Различные очаги эмбрионального гемопоэза активны на соответствующих этапах развития. За этой активацией следует программируемая инволюция. Исключение составляет костный мозг, который сохраняется как основной центр гемопоэза у взрослых.
Существует гипотеза о качественном различии стволовых клеток в разные периоды жизни человека . Согласно этой гипотезе, смена мест основного кроветворения в эмбриогенезе представляет собой не перемещение одинаковых стволовых
клеток из одного органа в другой, а пролиферацию иной стволовой группы клеток. В связи с чем мы видим морфофункциональные различия эритроцитов плода, новорожденного и взрослого, а также разнообразие лейкозов по форме и возрасту пациентов.
Состав крови плода отражает динамику кроветворения в органах гемопоэза. До 12 недель в сосудистом русле идет мегалобластический эритро-поэз, в нем циркулируют моноциты и макрофаги, фагоцитирующие отдельные эритроидные клетки и их ядра. С 13-й недели число ядросодержащих эритроидных клеток снижается и начинается повышение дефинитивных эритроидных клеток. Наибольшее содержание ядросодержащих эритро-идных клеток отмечается в 24-25 недель. На протяжении первых 7 суток постнатальной жизни ядросодержащие эритроидные клетки исчезают. Первые гранулоциты и их предшественники определяются в крови эмбриона в 4-5 недель. До 20 недель они составляют в миелограмме 4-7% всех клеток. В 21-23 недели активизируется грану-лоцитопоэз в костном мозге и в крови отмечается снижение клеток-предшественников гранулоци-тов и повышается количество зрелых гранулоци-тов. В 6 недель в крови определяются лимфоциты, к 21-23-й неделе они составляют 56-60% от всех лейкоцитов. В этот период отмечается активность развития лимфоидных органов. На 24-25-й неделе количество лимфоцитов снижается до 27% и снова повышается на 28-30-й неделе до 43-48%. К моменту рождения количество лимфоцитов снова снижается до 33-35%. С 8-й недели появляются большие гранулярные лимфоциты - МК-клетки. Они составляют 2-13% от всех лимфоцитов. Т- и В-лимфоциты выявляются в крови с 13-й недели. Содержание Т-лимфоцитов с 13-й до 40-й недель увеличивается от 13 до 60%. Концентрация В-лим-фоцитов достигает максимального значения (28%) в 21-23 недели и 28-30 недель.
Кровь у новорожденного имеет некоторые особенности гемограммы и лейкоцитарной формулы. Характерно повышенное содержание эритроцитов - до 6-7 млн/мкл. К 10-14-м суткам количество эритроцитов приближается к количеству эритроцитов у взрослых, затем к 3-6 месяцам уменьшается, с 5-6 месяцев до 1 года - постепенно увеличивается. Для новорожденных характерны анизоцитоз, наличие макроцитов и ретикулоци-тов . Средняя продолжительность жизни эритроцитов у детей до 1 года меньше, чем у взрослых. В крови новорожденного повышенное содержание гемоглобина и в первые сутки после рождения составляет в среднем 200 г/л. Со 2-го дня уровень гемоглобина постепенно снижается до 140-150 г/л к 1 месяцу. Снижение содержания гемоглобина продолжается в течение первого полугодия жизни, остается низким до 1 года и только затем начинает постепенно повышаться. К 1 году жизни
Педиатрия/2009/Том 87/№4
фетальный гемоглобин сменяется на гемоглобин взрослого типа. Уровень тромбоцитов в крови новорожденного такой же, как у взрослых, колебания содержания в течение первого года жизни незначительные. Характерно наличие юных форм тромбоцитов. Количество лейкоцитов в первые сутки после рождения повышено до 11,4-22,0 тыс/мкл, начиная со 2-го дня число лейкоцитов снижается и достигает к 1 месяцу 7,6-12,4 тыс/ мкл. В течение первого года жизни количество лейкоцитов остается относительно стабильным. В лейкоцитарной формуле преобладают нейтро-филы (60-65%), часто со сдвигом влево, моноциты составляют 8-14%, эозинофилы - 0,5-3%, базофилы - до 1%, лимфоциты - 20-30%. На 4-е сутки происходит первый физиологический перекрест - уравнивается количество нейтрофи-лов и лимфоцитов. В возрасте 1-2 лет лимфоциты составляют 65%, нейтрофилы - 25%. В 4 года наступает второй физиологический перекрест - количество лимфоцитов и нейтрофилов опять становится одинаковым, а нейтрофильный профиль устанавливается к 14-15 годам.
Анализ данных литературы последних 15 лет, показал, что и в настоящее время достаточно актуальной является проблема врожденных инфекций (ВИ) вследствие высокого тератогенного действия различных возбудителей, а также их влияния на гемопоэз новорожденного.
По данным многих авторов , гематологические изменения (анемия, нейтропения, тром-боцитопения) чаще встречаются при ВИ, вызванных сочетанием вируса простого герпеса (ВПГ) с цитомегаловирусом (ЦМВ). Другими авторами описаны гематологические изменения при наличии только герпетической инфекции, при этом в равной степени отмечались лейкопения и лейкоцитоз, реже выявлялись тромбоцитопения и анемия. Все авторы считают, что из гематологических проявлений при врожденной ЦМВИ чаще встречается тромбоцитопения (76%). Причины возникновения тромбоцитопении и геморрагического синдрома одни авторы связывают с репродукцией ЦМВ в мегакариоцитах костного мозга, другие - с синдромом диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания. Кровотечения, наблюдающиеся в 40-50% случаев генерализованной герпетической инфекции, вызваны диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. Кровотечения ассоциированы с тромбоцито-пенией и вариабельным дефицитом фибриногена и факторов V и VIII .
В ряде наблюдений геморрагический синдром характеризовался не только подкожными кровоизлияниями и петехиями, но легочными и желудочно-кишечными кровотечениями . По данным Шабалдина А.В. и соавт. , у всех детей с ЦМВИ была выявлена среднетяжелая анемия, причем гемолитический характер анемии имел место у одно-
го ребенка, у остальных анемия была смешанного генеза (инфекционного и анемия недоношенных). Некоторыми авторами отмечается в периферической крови лейкоцитоз со сдвигом влево в нейтрофильном ряду (50%). Случаи цитопении описаны при сочетании ЦМВИ с ВПГ .
Впервые доказана возможность непосредственного поражения ВПГ костного мозга, селезенки и тимуса (метод гибридизации in situ) . Кроме того, была выявлена иммуносупрессорная активность ВПГ в отношении Т-лимфоцитов и нейтро-фильных гранулоцитов.
При морфологическом исследовании у погибших плодов и новорожденных с генерализованной ЦМВИ в костном мозге отмечалось омоложение клеток с картиной реактивного эритробластоза и пролиферацией незрелых клеточных элементов миелоидного и эритроидного ряда. Отмечались очаги экстрамедуллярного кроветворения .
При хламидийной инфекции со стороны периферической крови, по данным литературы , чаще наблюдаются анемия и моноцитоз, возможно развитие эозинофилии к концу 1-2-й недели. Другие авторы отмечают, что в 50% случаев наблюдается лейкоцитоз со сдвигом влево в ней-трофильном ряду.
Выраженная тромбоцитопения, геморрагическая сыпь на коже характерны для острого токсо-плазмоза .
По данным литературы , у всех новорожденных с микоплазменной инфекцией наблюдаются нормохромная анемия, эозинофилия, моноци-тоз, реже лейкоцитоз, нейтрофилез.
Для врожденной краснухи характерно развитие тромбоцитопенической пурпуры. Большинство авторов описывает только тромбоцитопению со стороны периферической крови .
Парвовирус В19 литически размножается в эритробластах в печени, селезенке, костного мозга и приводит к торможению эритропоэза . Происходит сокращение продолжительности жизни эритроцитов до 45-70 дней, резкое снижение уровня ретикулоцитов, вплоть до их полного исчезновения. Возможно временное снижение уровня лимфоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов.
Анализ данных литературы показал наличие разнонаправленных исследований, касающихся ге-мопоэза плода и новорожденного. Эти исследования проводятся в разные сроки жизни плода и детей первых месяцев жизни, не носят системный характер и в основном определяются теми гематологическими изменениями, которые появляются в результате воздействия различных возбудителей на гемопоэз.
Таким образом, полученные сведения позволяют сделать вывод о необходимости проведения исследований и выявления изменений в гемопо-эзе плода и новорожденного в результате воздействия на эту систему различных инфекционных агентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бобова Л.П., Кузнецов С.Л., Сапрыкин В.П. Гистофизио-логия крови и органов кроветворения и иммуногенеза. М.: «Новая волна», 2003.
2. Алексеев НА. Клинические аспекты лейкопений, ней-тропений и функциональных нарушений нейтрофилов. СПб.: Фолиант, 2002.
3. Schiffman F.Е. Haemathologic pathophisiology. Philadelphia, NY, Lippincott. Raven, 1998.
4. Pallisiter C. Blood. Physiology and Pathophisiology. Boston, Butterworth Heinemann, 1997.
5. Banasik C. Pathophisiology. Philadelphia, NY, Saunders, 2000.
6. Воробьев А.И., Брилиант М.Д. и др. Руководство по гематологии. М.: Медицина, 1985.
7. Цинзерлинг А.В., Цинзерлинг ВА. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. 2-е изд. СПб.: Сотис, 2002.
8. Рыжова О.Б., Торубарова НА. Роль вирусных инфекций в патогенезе цитопенических синдромов у новорожденных детей. Материалы XI конгресса «Человек и лекарство». М., 2004: 137-138.
9. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В. Вирусные инфекции и беременность. М.: Дипак, 2005.
10. Kohl S. Neonatal herpes simplex virus infection. Clin. Perinatol. 1997; 24: 129.
11. Jenkins M, Kohl S. New aspects of neonatal herpes. Infectious Diseases clinics of North America. 1992; 6; 59-74.
12. Капранова Е.И., Белоусова Н.А., Мельникова Е.В. и др. Клиническое течение и диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных. Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997; 27-30.
13. Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко НА. Внутриутробные инфекции: Учебное пособие. М.: ООО «Медицинское
информационное агентство», 2006.
14. Румянцев А.Г. Гематологические проявления внутриутробных инфекций. Леч. дело. 2004; 1: 9-17.
15. Stagno S. Britt W. Cytomegalovirus infections. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th ed. Eds. Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006.
16. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.
17. Шабалдин А.В., Балаянова ЛА., Казакова Л.М. Применение полимеразной цепной реакции в диагностике внутриутробных инфекций у плодов и новорожденных. Педиатрия. 2000; 3: 38-41.
18. СенчукА.Я., Дубоссарская З.М. Перинатальные инфекции: практическое пособие. М.: МИА, 2005.
19. Stagno S. Pass RF. doud G. Primary cytomegalovirus infection in pregnancy. Incidence, transmission to fetus and outcome. JAMA. 1986; 256: 1904-1908.
20. Газовская Л.А. Клиническое течение и лабораторная диагностика внутриутробных инфекций (хламидийной, мико-плазменной, цитомегаловирусной и герпесвирусной) у новорожденных детей. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1997.
21. Remington, JS, McLeod, R, Thulliez, P, Desmonts, G. Toxoplasmosis. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th ed. Eds. Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2006.
22. Epps RE, Pittelkow MR, Su WP. TORCH syndrome. Semin. Dermatol. 1995; 115: 680.
23. Cooper LZ. Alford CA. Rubella. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant. 6th ed (Eds), Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ, Elsevier Saunders, Philadelphia, 2006.
Лекция
Кроветворение.
Организация стволового отдела кроветворной системы
Строение и функции клеток крови.
Кроветворение (гемопоэз) – многостадийный процесс клеточных дифференцировок, в результате которого в кровь выходят зрелые лейкоциты, эритроциты и тромбоциты.
Кроветворение в период внутриутробного развития.
Развитие гемопоэтической системы у человека начинается рано, проходит с разной интенсивностью, со сменой преимущественной локализации кроветворения в различные гестационные сроки. В период внутриутробного развития топографически можно выделить 4 этапа гемопоэза: мезобластический, печеночный, селезеночный и костномозговой.
Мезобластический этап кроветворения возникает в желточном мешке к концу 2-ой началу 3-ей недели гестации. Из периферических клеток желточного мешка образуются сосуды, а из центральных - гемопоэтические клетки. Последние имеют овальную форму, крупные размеры, базофильную цитоплазму, ядро нежно-сетчатой структуры, содержащее ядрышки. В этих клетках постепенно накапливается гемоглобин. По внешнему виду они сходны с мегалобластами, их называют примитивными эритробластами. Хотя в этот период отмечается преимущественно эритропоэз, на этом этапе можно обнаружить клетки-предшественницы всех гемопоэтических ростков, включая полипотентные стволовые клетки.
Начиная с 8-ой недели гестации кроветворные островки в желточном мешке начинают регрессировать, и к 12-15-ой неделе из крови исчезают мегалобласты.
Печеночный этап гемопоэза возникает с 5-ой недели гестации, и в последующие 3-6 месяцев печень является главным гемопоэтическим органом. Печень также является местом образования эритропоэтина. Первоначально в печени происходит интенсивный эритропоэз. К 22-27-ой недели количество эритроидных элементов снижается, а мегалобластические клетки составляют 1,3 %. В период 6-7 недели гестации в печени обнаруживаются клетки нейтрофильного ряда, представленные в основном промиелоцитами и миелоцитами, эозинофилы, базофилы, моноциты, макрофаги, мегакариоциты. Содержание этих клеток (за исключением макрофагов и мегакариоцитов) нарастает по мере увеличения сроков гестации. Начиная с 8-9 недельного срока обнаруживаются лимфоциты, содержание которых к 22-27 неделям составляет 10 %.
В период печеночного гемопоэза (6-27 неделя) определяется 3-5 % недеффиринцированных бластов.
Начиная с 18-20-ой недели гемопоэтическая активность печени постепенно уменьшается и к моменту рождения ребенка она прекращается, хотя в течение 1-ой недели постнатальной жизни могут обнаруживаться единичные гемопоэтические элементы.
Гемопоэз в селезенке возникает с 12-ой недели гестации. Первоначально в селезенке определяется грануло-, эритро-, мегакарицитопоэз. С 15-ой недели появляются В-лимфоциты. К 18-24 неделям 80 % составляют моноцитомакрофагальные колонии. Гемопоэз в селезенке достигает максимума к 4-му месяцу гестации, а затем идет на убыль и прекращается в возрасте 6,5 месяцев внутриутробного развития.
Сокращение плацдарма экстрамедуллярного гемопоэза совпадает с появлением первых признаков костномозгового кроветворения. Оно возникает приблизительно с 4-го месяца гестации, достигая максимума к 30-ой неделе. Первоначально КМ возникает в телах позвонков, затем в подвздошной кости, диафизах плечевой и бедренной кости. Среди костномозговых элементов определяются клетки миелоидного и мегакариоцитарного рядов. В 12-20 недель у плода среди лимфоидных элементов преобладают пре-В-клетки. Через 30 недель КМ представлен всеми гемопоэтическими клетками, он становится главным источником образования кровяных клеток. С 32-недельного возраста все промежутки костной ткани заполнены гемопоэтической тканью, т.к. объем КМ равен объему гемопоэтических клеток. К моменту рождения ребенка кроветворение практически полностью ограничено костным мозгом.
Развитие лимфоидной ткани и вилочковой железы происходит относительно рано (6-7-ая недели гестации). К 11-12 неделям у тимоцитов появляются Т-антигены. Первые лимфоузлы появляются на 10-ой недели гестации, а лимфоидный аппарат кишечника - на 14-16-ой недели. Первоначально в лимфатических узлах отмечается миелопоэз, который вскоре сменяется лимфацитопоэзом.
Таким образом, в разные сроки гестации гемопоэз имеет различную органную локализацию, и в некоторые периоды кроветворение происходит одновременно в разных органах.
В моменту рождения ребенка весь КМ является красным, т.е. гемопоэтическим.
Кроветворение во внутриутробном периоде начинается в конце 3-й недели гестации в желточном мешке. Костномозговое кроветворение начи-нается с IV месяца, становясь к концу внутриутробного периода основным видом. В периферической крови плода постепенно нарастает число эритроцитов, лейкоцитов, содержание гемоглобина. До 6-го месяца внутриутробного развития в периферической крови обнаруживается много незрелых элементов, в последующие месяцы содержатся преимущественно зрелые. Дифференцировка В-лимфоцитов появляется на 9-12, Т-лимфоцитов – на 16-17 неделях гестации. В первые сутки после рождения относительное число лимфоцитов составляет: Т-50%; B-35%; O-15%. В крови плода и новорожденного первых часов жизни встречается много стволовых клеток; содержание клеток-предшественников в пуповинной крови в 6-8 раз выше, чем в аналогичном объеме пунктата костного мозга. Особенностью новорожденных детей является легкость возврата к экстрамедуллярному кроветворению. В онтогенезе происходит смена "пластов" - клонов кроветворных клеток, обусловливающая особенности системы крови в различные периоды.
Изменяется и состав гемоглобина. На 9-12 неделях в мегалобластах синтезируются эмбриональные гемоглобины Gower 1и Gower 2, которые заменяются фетальным (HbF), состоящим из двух α- и двух γ-цепей глобина, основной формой в пренатальном периоде. В связи с бедной оксигенацией крови плода, важное значение имеет более высокое сродство HbF к кислороду. С 3-й недели гестации начинается синтез гемоглобина взрослого (HbA), состоящего из двух α- и двух β-цепей, интенсивность которого увеличивается с возрастом плода. К рождению феталь-ный гемоглобин составляет 60-85%, а взрослый 15-40%. После рождения количество HbF в циркулирующей крови постепенно снижается, дости-гая к 4 мес 10-15% и к 3 годам уровня менее%.
Для красной крови новорожденных характерно повышенное содержание гемоглобина и эритроцитов, анизоцитоз и макроцитоз (средний объем эритроцита около 110 фл), содержание незрелых форм эритроцитов. Ретикулоцитоз, достигая 1,5-4,0%, начинает быстро понижаться после 2 суток. Начинается падение количества эритроцитов и гемоглобина за счет некоторого угнетения эритроидного ростка в течение-го месяца с нормали-зацией к году. Максимальное снижение показателей у доношенных детей происходит к 2,5-3 месяцам. Средний объем эритроцита уменьшается до 80 фл к 6 месяцам.
Значительно изменяются у детей общее число лейкоцитов и лейкоцитарная формула. В первые дни жизни лейкоцитарная формула сдвинута влево, преобладают нейтрофилы, функция которых у новорожденных снижена за счет уменьшения активности опсонинов плазмы. Изменения выражаются в падении числа нейтрофилов и увеличении количества Т- и В-лимфоцитов. На 5-й день жизни их число сравнивается (так называемый первый перекрест). Затем происходит дальнейшее возрастание числа лимфоцитов к 10-му дню. Таким образом, лейкоцитарная формула грудного ребенка характеризуется относительно большим количеством лимфоцитов и малым - нейтрофилов.
После года вновь начинает увеличиваться число нейтрофилов на фоне снижения лимфоцитов. В возрасте 5 лет происходит второй перекрест в лейкоцитарной формуле, когда число нейтрофилов и лимфоцитов вновь становится равным. В дальнейшем продолжается нарастание числа нейтрофилов. С 12-летнего возраста гемограмма не отличается от таковой взрослого человека. СОЭ в течение детства существенно не меняется.
Особенностями системы гемостаза к моменту рождения является относительно низкая активность витамин-К-зависимых факторов свертывания (II; VII; IX; X). Активность их снижается до 3-го дня, что может быть причиной развития геморрагической болезни новорожденных, затем начинает возрастать. Количество тромбоцитов практически не отличается от такового у взрослых, однако функциональная их активность в первые дни ниже.
