Главная > Эндорфины > Гипербилирубинемия неуточненная. Доброкачественная гипербилирубинемия: диагностика и лечение. Причины доброкачественной гипербилирубинемии


Гипербилирубинемия неуточненная. Доброкачественная гипербилирубинемия: диагностика и лечение. Причины доброкачественной гипербилирубинемии





Для цитирования: Делягин В.М., Уразбагамбетов А.У. Медицинское сопровождение пациентов с семейными доброкачественными гипербилирубинемиями // РМЖ. 2008. №18. С. 1194

Введение Семейные доброкачественные гипербилирубинемии (идиопатические негемолитические гипербилирубинемии, доброкачественные гипербилирубинемии, пигментные гепатозы) - группа заболеваний без выраженного изменения структуры и функции печени и без явных признаков гемолиза и холестаза, обусловлены нарушением обмена билирубина (Е 80 по МКБ-10), что проявляется стойкой или перемежающейся желтухой . Идиопатические негемолитические гипербилирубинемии составляют большую группу состояний, развитие которых обусловлено нарушением внутриклеточного транспорта билирубина. При этом нет признаков гемолиза или заболеваний печени. Большинство из них (важнейшее исключение - синдром Криглера-Найяра) доброкачественны. Эти гипербилирубинемии возникают как за счет непрямого, так и прямого билирубина.

Семейные доброкачественные гипербилирубинемии (идиопатические негемолитические гипербилирубинемии, доброкачественные гипербилирубинемии, пигментные гепатозы) - группа заболеваний без выраженного изменения структуры и функции печени и без явных признаков гемолиза и холестаза, обусловлены нарушением обмена билирубина (Е 80 по МКБ-10), что проявляется стойкой или перемежающейся желтухой . Идиопатические негемолитические гипербилирубинемии составляют большую группу состояний, развитие которых обусловлено нарушением внутриклеточного транспорта билирубина. При этом нет признаков гемолиза или заболеваний печени. Большинство из них (важнейшее исключение - синдром Криглера-Найяра) доброкачественны. Эти гипербилирубинемии возникают как за счет непрямого, так и прямого билирубина.
К непрямым (неконъюгированным) гипербилирубинемиям относятся синдромы Жильбера (Е 80.4), Криглера-Найяра (Е 80.5), Дрискола, первичная семейная гипербилирубинемия. К прямым (конъюгированным) гипербилирубинемиям относятся синдромы Дабина-Джонса и Ротора.
Наиболее распространенным состоянием в этой группе заболеваний является синдром Жильбера (СЖ). СЖ наблюдается у 3-7% европейцев, 3% азиатов и 36% африканцев. Среди носителей признака мужчин в 2-7 раз больше, чем женщин. Несмотря на широкую распространенность СЖ в популяции, этот синдром далеко не всегда учитывается при проведении дифференциальной диагностики (ДД) желтух, а в случае его выявления возникает много вопросов по определению врачебной тактики .
СЖ наследуется аутосомно-рецессивно (а/р), характеризуется интермиттирующей желтухой без признаков гемолиза или болезней печени. Гипербили-рубинемия умеренная (не выше 6 мг%, у большинства - менее 3 мг%), варьирует по дням недели, времени года, наличия или отсутствия обезвоживания, голодания, физических нагрузок, интеркурентных заболеваний, менструации. Нередко каких-либо объяснений появлению желтушности найти не удается. Эпизоды желтушности завершаются самостоятельно. Повышение билирубина не отмечается более чем у 1/3 носителей гена.
Патогенез
Неконъюгированная гипербилирубинемия при СЖ обусловлена снижением активности энзимов системы билирубин-уридин дифосфат глюкоронил трансферазы (БУДГТ). БУДГТ находится в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и осуществляет перевод билирубина в билирубин моноглюкоронид и диглюкорогид. БУДГТ - только одна из изоформ уридин глюкоронил трансфераз (УГТ), ответственных за конъюгацию гормонов, нейротрансмиттеров, карциногенов и многих других соединений.
Ген уридин глюкоронил транферазы расположен на 2-й хромосоме, содержит 5 экзонов. Экзоны 2-5 являются постоянными компонентами всех изоформ УГТ. Экзон 1 кодирует специфические регионы энзима и имеет базовые основания ТАТАА. Экзоны 1а и 1d кодируют регионы БУДГТ 1А1 и БУДГТ 1А2 соответственно. БУДГТ 1А1 отвечает за полную конъюгацию билирубина . Метаболическое значение БУДГТ 1А2 невелико. Экспрессия БУДГТ 1А1 зависит от промотера в позиции 5’. Таким образом, нарушение глюкоронирования билирубина зависит от мутации в экзоне 1А, его промотере или в общем экзоне. Мутация в экзоне заключается в появлении двух дополнительных оснований (ТА). Добавление новых оснований к прежним ТАТАА нарушает взаимодействие с фактором транскрипции IID, экспрессия БУДГТ снижается на 30%. В гомозиготных случаях в желчи над диглюкоронидом преобладает моно-глюкоронид билирубина.
В промотерном регионе описаны дополнительные мутации (Gly71Arg, Pro364Leu, Tyr468Asp). У носителей этих мутаций концентрация билирубина в крови существенно превышает нормальные показатели.
Степень гипербилирубинемии и клинические проявления СЖ зависят не только от снижения активности БУДГТ, но и от сопутствующих факторов: скрытого гемолиза, нарушения внутрипеченочного транспорта. Например, у многих людей с дефектом ТАТАА нет неконъюгированной гипербилирубинемии, точно так же, как у пациентов с гранулематозными заболеваниями печени и снижением активности БУДГТ.
Клиническая картина
Клиническая картина СЖ вариабельна. Синдром нередко ассоциируется с генерализованной дисплазией соединительной ткани по типу синдромов Марфана или Элерса-Данлоса. У детей грудного возраста, гомозиготных по СЖ и находящихся на грудном вскармливании, желтуха новорожденных выражена ярче и длится дольше, чем у детей без СЖ . Обычно СЖ выявляется в период пубертата. Видимо, манифестирующая иктеричность провоцируется дополнительным угнетением глюкоронирования билирубина половыми гормонами. В более старшем возрасте СЖ выявляется в период интеркурентных заболеваний. В этом случае приходится проводить ДД с постгепатической гипербилирубинемией. Расспрос больного о желтухах у родственников может оказать помощь в установлении диагноза.
Многие пациенты эмоциональны, отмечают гиперчувствительность кожных покровов. При обследовании выявляются умеренная желтуха (чаще иктеричность склер на фоне матово-желтушной кожи, особенно ли-ца). Иногда наблюдается частичное окрашивание но-со-губного треугольника, ладоней, подмышечных впадин, стоп. Желтуха усиливается при дегидратации, голодании, инфекции (в том числе вирусной), приеме алкоголя, тяжелой физической и умственной работе, стрессах. Описывают пылающие и пигментные невусы, пигментацию век, астенический синдром (депрессия, неспособность концентрировать внимание, повышенная утомляемость, слабость, плохой сон и т.д.). Очень часто боль-ные предъявляют жалобы на боли в животе. Абдоминальный синдром чаще мультифакториальный, нередко ассоциируется с общей тревожностью. Кор-ре-ля-ций между наличием или выраженностью абдоминального синдрома и степенью гипербилирубинемии нет. У 50% больных диагностируется скрытый гемолиз (группа риска по холелитиазу!) (рис. 1). Камни в желчном пузыре, по нашему опыту, у таких больных могут сформироваться очень быстро.
Размеры печени и селезенки остаются, как правило, нормальными. Билирубинурия отсутствует. Исследо-ва-ние печеночных ферментов решающего диагностического значения не имеет, хотя в редких случаях описано повышение сывороточной щелочной фосфатазы. Как и при других видах доброкачественных гипербилирубинемий, гистологическое строение печени близко к норме. Признаков диспротеиноза, некроза печеночных клеток обычно не обнаруживается. Но вокруг терминальных пе-че-ночных венул обнаруживается накопление липофусцин подобного пигмента.
Лабораторная и дифференциальная диагностика синдрома Жильбера
Лабораторная диагностика СЖ основана на биохимических исследованиях. Генетические исследования дорогостоящи и недоступны в широкой практике.
Проба с голоданием. Резкое ограничение энергетической ценности пищи в течение 48 часов вызывает повышение уровня неконъюгированного билирубина. В течение 48 часов больной получает питание энергетической ценностью 400 ккал/сут. В день начала пробы утром натощак и спустя двое суток определяют билирубин сыворотки крови. При подъеме его на 50-100% проба считается положительной. Через 24 часа после возобновления нормального питания уровень неконъюгированного билирубина возвращается к норме. При-чи-ны повышения концентрации неконъюгированного би-ли-рубина при голодании пока не установлены. Кон-цен-тра-ция неконъюгированного билирубина на фоне голодания повышается и у пациентов с гемолитической анемией или заболеваниями печени, но степень повышения значительно меньше. Повышение концентрации билирубина наблюдается и при нормокалорийной диете, но при ограничении жиров. После приема жиров концентрация билирубина быстро возвращается к норме. В современных условиях проба с голоданием используется редко.
Никотиновая кислота в дозе 50 мг при в/в введении в ближайшие 3 часа приводит к 2-3-кратному повышению концентрации неконъюгированного билирубина. Механизм действия сводится к осмотическому разрушению эритроцитов, повышенному образованию билирубина в селезенке, обратимой ингибиции БУДГТ. Спе-ци-фичность пробы недостаточно высока. Анало-гич-ная реакция может быть при гемолитических анемиях и при заболеваниях печени.
Фенобарбитал и другие индукторы БУДГТ нормализуют концентрацию билирубина в плазме.
Тонкослойная хроматография позволяет выявить повышение концентрации моноглюкоронида билирубина по отношению к диглюкорониду, что свойственно СЖ.
Клиренс препаратов, определяемый по бромсульфофталеиновой пробе, индоцианину зеленому снижен.
Дифференциальную диагностику проводят с другими вариантами семейных гипербилирубинемий (табл. 1).
Синдром Криглера-Найяра = семейная негемолитическая желтуха новорожденных. Впервые описана в 1952 г. Некоторые считают, что синдром Криг-ле-ра-Най-яра - вариант более тяжелых мутаций в том же сегменте ТАТАА, как и у СЖ. Это объясняет промежуточные концентрации билирубина у родственников больных синдромом Криглера-Найяра. Различают две генетически гетерогенные формы болезни.
При первой форме синдром наследуется а/р. Обусловлен практически полным отсутствием БУДГТ. Интенсивная, часто ядерная желтуха обусловлена 20-30-кратным повышением непрямого билирубина сы-воротки крови. Развивается в первые часы и дни жизни ребенка. На первый план выступают симптомы поражения ЦНС: мышечная гипотония, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги, отставание в физическом и умственном развитии. Гемато-ло-гические показатели остаются в пределах нормы. Би-ли-рубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в моче и кале невелико. Успеха от применения фенобарбитала или глутетимида, индукторов микросомальных ферментов, нет. Больные редко доживают до 1,5 лет.
При второй форме синдром наследуется а/д. БУДГТ присутствует, хотя активность фермента значительно снижена. Интенсивность желтухи менее выражена. Ядерная желтуха не развивается. Эффект фототерапии, индукторов микросомальных ферментов хороший. Уровень непрямой фракции билирубина сыворотки крови повышается в 5-20 раз. Желчь окрашена, в кале определяется большое количество уробилиногена. Больные доживают до 50 лет и более, но в отдаленном периоде, особенно при позднем лечении, нередки глухота, хореатетоз, нейромышечные и личностные отклонения, гипоплазия зубов.
Синдром Дрискола - семейная форма преходящей гипербилирубинемии новорожденных за счет стероидных тел в плазме матери, блокирующих конъюгацию билирубина. Близкое (но не семейное) состояние известно у некоторых детей при вскармливании грудным молоком, в котором может содержаться не уточненный фактор, препятствующий глюкуронированию билирубина.
Синдром Дабина-Джонсона. Описан в 1954 г. Передается а/р. Проявляется хронической негемолитической желтухой с повышением уровня связанного билирубина в сыворотке крови. Часто начинается в период полового созревания, но может начаться в любом возрасте. Желтуха носит хронический или интерметтирующий характер, содержание билирубина не превышает 0,06 г/л. Обострение желтухи проявляется болями в правом подреберье, общей слабостью, на-блю-дается при наслоении инфекций. Во время ре-мис-сии желтуха почти полностью исчезает. Печень умеренно увеличена, плотноватой консистенции. В половине всех слу-чаев пальпируется селезенка. Активность ферментов сыворотки крови и осадочные функциональные пробы печени остаются нормальными. В моче обнаруживаются желчные пигменты. Признаки гемолиза отсутствуют. Бромсульфалеиновая проба изменена. При назначении бромсульфалеина его содержание в крови быстро падает, чтобы затем вновь подняться; на 90-й и 120-й минуте концентрация превышает таковую на 45-й минуте, то есть происходит нормальный захват красителя с затруднением освобождения из клеток печени. До-сто-вер-но диагноз можно установить при пункционной биопсии, выявляющей отложение в клетках печени круп-нозернистого меланиноподобного пигмента тем-но-ко-ричневого цвета. При лапароскопии печень зеленовато-коричневая, желчный пузырь не изменен.
Вариантом синдрома Дабина-Джонсона (или самостоятельной единицей?) является синдром Бюрка. При нем также обнаруживается липохромный гепатоз, но БЕЗ желтухи, хотя и со значительной гепатоспленомегалией.
Синдром Ротора описан в 1948 г. Передается а/р. Протекает с преимущественным повышением уровня связанного билирубина в сыворотке крови при нормальной гистологической картине печени. Болезнь протекает, как длительная желтуха с умеренным повышением конъюгированного билирубина при нормальных показателях функции печени и хорошим контрастированием желчного пузыря при холецистографии. ДД с синдромом Дабина-Джонсона проводится на основании пункционной биопсии, поскольку при синдроме Ротора никогда не обнаруживается темного пигмента в клетках печени.
Наряду с этими синдромами ДД синдрома Жиль-бе-ра проводят с общим синдромом желтух, в том числе с гемолизом, гематомами, острыми и хроническими за-бо-леваниями печени, рабдомиолизом, неэффективным эритропоэзом, побочным действием препаратов.
Лечение синдрома Жильбера
Пациента следует информировать, что СЖ является доброкачественной гипербилирубинемией, продолжительность жизни в среднем не отличается от общей популяции. Тем не менее могут возникнуть холелитиаз или вышеуказанные соматические и психосоматические расстройства, что требует коррекции режима и в ряде случаев медикаментозного вмешательства.
Госпитализаций при неосложненном течении не требуется. Прививочный календарь не изменяется. Физическая нагрузка должна быть обычной. Не следует делать больших перерывов в еде. Неблагоприятно ограничение жидкости.
Фенобарбитал или глютетемид индуцируют активность БУДГТ и могут использоваться короткими курсами при неблагоприятных ситуациях .
Учитывая, что при СЖ наряду с биохимическими нарушениями страдает захват молекул гепатоцитами и транспорт по клетке, существует риск желчно-ка-мен-ной болезни, мы применили у 15 наших больных препарат ЛИВ.52К.
ЛИВ.52К широко используется в гастроэнтерологии и гепатологии, в педиатрии (у детей старше 2 лет по 10-20 капель 2 раза в сутки) при хронических и острых гепатитах, дисфункциях желчевыводящей системы и многих других состояниях. ЛИВ.52К представляет собой комбинированный растительный препарат. Препарат выпускается в таблетках и каплях, легко переносится детьми, оказывает гепатопротекторное, антитоксическое, противовоспалительное, желчегонное, антиоксидантное, антианорексическое действие. Гепато-про-тек-тор-ное действие ЛИВ.52К обусловлено антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами входящих в его состав компонентов. ЛИВ.52К стимулирует биосинтез белков и фосфолипидов, способствует восстановлению гепатоцитов, уменьшает дегенеративные, жировые и фиброзные изменения, усиливает внутриклеточный обмен. Препарат регулирует уровень плазменных белков крови, нормализуя соотношение альбумин/глобулин. Обеспечивает нормализацию уровня плазменных трансаминаз, холестерина, триглицеридов, уменьшая проявления дислипидемии. Снижает показатели билирубина и щелочной фосфатазы. Повышает способность печени к депонированию гликогена. Очень ценно, что препарат улучшает коллоидные свойства желчи, предупреждает образование желчных камней и способствует нормализации сократительной функции желчного пузыря.
На фоне применения препарата улучшалось общее состояние детей. Нормализовались аппетит, исчезала гиперестезия кожных покровов. В период вирусных инфекций нарушений билирубинового обмена не отмечено. В течение ближайших нескольких дней после начала приема ЛИВ.52К исчезали боли в правом подреберье. По данным ультразвуковых исследований исчезал феномен сладжа в желчном пузыре.

Гипербилирубинемия доброкачественная (пигментный гепатоз, простая семейная холемия, ювенильная интермиттирующая желтуха, семейная негемолитическая желтуха, конституционная дисфункция печени, функциональная гипербилирубинемия, ретенционные желтухи) - это самостоятельное заболевание, проявляющееся хронической или перемежающейся желтухой без выраженного нарушения структуры и функции печени, без явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Причины доброкачественной гипербилирубинемии:

Доброкачественные гипербилирубинемии имеют чаще всего семейный характер; установлено наследование заболевания по доминантному типу. Постгепатитная гипербилирубинемия является исходом острого вирусного гепатита, в редких случаях - инфекционного мононуклеоза. Доброкачественная гипербилирубинемия включает различные нарушения обмена билирубина.

Причиной повышения билирубина сыворотки с непрямой реакцией могут быть:
нарушение захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени;
нарушение процесса связывания билирубина с глюкуроновой кислотой из-за временного или постоянного недостатка фермента глюкуронилтрансферазы.
Таков механизм билирубинемии при синдромах Криглера–Найяра, Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемии. При первичной шунтовой гипербилирубинемии непрямой (шунтовый) билирубин образуется из незрелых форм эритроцитов, гемсодержащих цитохромов и каталаз.

Повышение уровня билирубина сыворотки крови с прямой реакцией обусловлено нарушением экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчные канальцы. Этот механизм билирубинемии имеет место при синдромах Дабина–Джонсона и Ротора.

Симптомы и признаки:

Заболевание обычно выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, часто всей жизни. Заболевают преимущественно мужчины. Основным симптомом является иктеричность склер, в то время как желтушное окрашивание кожи имеется только в отдельных случаях.
Желтушность склер и кожи редко бывает постоянной и обычно носит перемежающийся характер. Возникновению (или усилению) желтушности способствуют нервное переутомление, физическое напряжение, обострение инфекции в желчных путях, непереносимость лекарств, простудные заболевания, различные операции, прием алкоголя.

Большинство больных предъявляют жалобы на чувство тяжести в правом подреберье. В ряде случаев имеют место диспепсические явления: тошнота, рвота, отсутствие аппетита, отрыжка, нарушение стула, метеоризм. Для всех форм гипербилирубинемии характерны астеновегетативные расстройства: депрессия, быстрая утомляемость, слабость. При осмотре обращает на себя внимание матово-желтая кожа, наиболее ярко выражена желтушность склер. У ряда больных сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина сыворотки (холемия без желтухи), у большинства больных печень пальпируется у края реберной дуги или пальпировать ее не удается.
Признаками в отдельных случаях может отмечаться незначительное увеличение органа, консистенция мягкая, пальпация безболезненна.

Увеличение селезенки нехарактерно, отмечается лишь у отдельных больных с постгепатитной гипербилирубинемией. Заболевание характеризуется неизмененными функциональными пробами печени при повышенном билирубине сыворотки крови. В отдельных случаях отмечается незначительное повышение уробилина в моче, при нормальном содержании стеркобилина в кале.

Исследование поглотительно-экскреторной с бенгальской розовой - I131 выявляет некоторое удлинение полупериода клиренса, времени максимального поглощения и замедление экскреции краски. В ряде случаев отмечается замедление ретенции бромсульфалеина. Для синдромов Дабина - Джонсона и Ротора свойствен двугорбый характер бромсульфалеиновой пробы. Белковые осадочные пробы не изменены. Только у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдается незначительное повышение Альфа-2-глобулинов. Показатели гемолиза не изменены, продолжительность жизни эритроцитов, измеренная радиометрическим методом с 51Cr, в пределах нормальных цифр.

Решающее значение в диагностике доброкачественной гипербилирубинемии и отграничении ее от хронического гепатита принадлежит пункционной биопсии печени. Гистологическое исследование выявляет строение, близкое к норме. Характерно частое и довольно значительное накопление в печеночных клетках золотистого и желтовато-коричневого пигмента.

При синдроме Дабина–Джонсона пигмент имеет коричнево-черную окраску. Пигмент концентрируется главным образом в центре долек, он обнаруживает гистохимические свойства, характерные для хромолипоидов - липофусцинов. В пунктатах больных постгепатитной билирубинемией выявляются изменения, связанные с перенесенным ранее гепатитом: небольшие узелки из гистиоцитарных элементов, умеренный склероз некоторых портальных трактов.

Лечение:

В периоды ремиссии и при отсутствии сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта допустимо назначение диеты № 15; в период обострений и при наличии сопутствующих заболеваний желчного пузыря - диета № 5. Больные не нуждаются в проведении специальной «печеночной» терапии. Показаны витаминотерапия, желчегонные средства. Специальное курортное лечение не показано, а тепловые и электрические процедуры на область печени вредны. Прогноз благоприятный. Трудоспособность сохранена, но больные нуждаются в ограничении физических и нервных нагрузок.

Профессор Амбалов Юрий Михайлович — Доктор медицинских наук, Заведующий кафедрой инфекционных болезней РостГМУ, Член РАЕ, Председатель ассоциации инфекционистов Ростовской области, Руководитель Ростовского отделения РАЕ, Главный консультант Гепатологического центра г. Ростова-на-Дону, Врач-гепатолог высшей квалификационной категории

Хоменко Ирина Юрьевна — Кандидат медицинских наук, Заведующая инфекционным отделением №4 МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону», Главный внештатный специалист-гепатолог Министерства здравоохранения Ростовской области, Член Российского Общества по изучению печени (РОПИП), Врач инфекционист, гепатолог высшей квалификационной категории

Книга: «Болезни печени» (С.Д. Подымова; 1981г.)

Доброкачественная гипербилирубинемия (пигментный гепатоз) - заболевание, связанное с нарушением обмена билирубина, проявляется хронической или перемежающейся желтухой без выраженного изменения структуры и функции печени и явных признаков повышенного гемолиза и холестаза.

Заболевание описано A. Gilbert, P. Lereboullet еще в 1901 г. Однако долго его не выделяли из группы хронического гепатита и гемолитической анемии. Успешное изучение пигментного обмена и широкое применение пункции печени способствовали увеличению числа выявленных больных доброкачественной гипербилирубинемией.

Так, до 1961 г. в отечественной литературе имелось только 30 наблюдений [Лифшиц М. И., 1928; Мандельштам М. Э., 1935; Вильк Н., Рашевская А. М., 1936; Бобкова В. И., 1951; Мясников A., 1956; Нетоушек М., Ирса М., 1959; Лорие Ю. И., 1961; Децик Ю. И., 1963, и др.].

Работы последних лет включают в себя десятки больных [Бондарь З. А., Узянова В. Л., Подымова С. Д., 1965; Тареева И. Е., 1966; Блюгер Н. А., Крупникова Э. З., 1968; Крупникова Э. 3., 1970; Подымова С. Д., Золотаревский В. Б., 1970].
A. Gilbert, P. Lereboullet наблюдали перемежающуюся желтуху у молодых людей без признаков гемолиза, закупорки желчных путей и поражения печени и назвали ее «простой семейной холемией». Е. Meulengracht (1938) предложил термин «ювенильная интермиттирующая желтуха».

В дальнейшем это нарушение пигментного обмена с повышением непрямого билирубина было описано под различными названиями - «семейная негемолитическая желтуха» , конституциональная дисфункция печени , доброкачественная гипербилирубинемия , функциональная гипербилирубинемия , ретенционные желтухи .

Подчеркивая «печеночный» генез гипербилирубинемий, А. Ф. Блюгер (1968), Э. 3. Крупникова (1970) предложили называть их «хроническим доброкачественным пигментным гепатозом».

В 1952 г. была описана врожденная хроническая негемолитическая желтуха с повышением несвязанного билирубина у новорожденных. Эта форма желтухи получила название синдрома Криглера - Наджара. Синдром Криглера-Наджара имеет генетически гетерогенные формы .

Больные с первой формой имеют более интенсивную, в большинстве случаев ядерную желтуху с подъемом билирубина от 250 до 780 мкмоль/л (15-48 мг%), их желчь сильно обесцвечена. Терапия фенобарбиталом неэффективна.

Вторая форма синдрома Криглера - Наджара сопровождается более слабой желтухой с повышением билирубина от 100 до 400 мкмоль/л (6-25 мг%), желчь окрашена, в кале выявляется много уробилиногена. Фенобарбитал уменьшает концентрацию билирубина сыворотки.

Предполагают, что у больных с первой формой синдрома Криглера - Наджара заболевание передается по аутосомно- рецессивному лицу, со второй формой - по аутосомно-доминантному типу. Высокий уровень циркулирующего несвязанного билирубина у взрослых только в очень немногих случаях вызывает неврологические симптомы.

Механизм, с помощью которого уровень билирубина сыворотки остается почти постоянным, несмотря на неспособность выделять несвязанный билирубин в желчь или мочу, еще неизвестен. Небольшое количество билирубина способно проникнуть через стенку в тонкий кишечник и превратиться в уробилиноген, поэтому у некоторых больных с синдромом Криглера - Наджара может определяться фекальный пигмент.

При клиническом анализе больших эпидемий вирусного гепатита военных и послевоенных лет отметили у ряда лиц как единственное постгепатитное осложнение гипербилирубинемию с непрямой реакцией ван ден Берга.

В Европейских странах диагноз «постгепатитная гипербилирубинемия» быстро вошел в клиническую практику, хотя ее отграничение от конституциональной гипербилирубинемии возможно только по анамнестическим данным. Американские авторы скептически отнеслись к «постгепатитной гипербилирубинемии».

Н. Popper, F. Schaffner (1961) считают, что постгепатитной гипербилирубинемии предшествовала конституциональная форма, обусловленная генетическим дефектом, которая проявилась только после вирусного гепатита. Аналогичное предположение высказывает Э. 3. Крупникова (1970).

В 1954 г. Т. N. Dubin, G. D. Johnson описали особую форму гипербилирубинемии, которая отличалась от известных ранее разновидностей доброкачественной гипербилирубинемии более высоким уровнем билирубина сыворотки крови с прямой реакцией ван ден Берга.

При лапароскопии обнаруживаются зеленоватокоричневая окраска печени и нормальный желчный пузырь. Гистологическое исследование выявляет отложение в печеночных клетках крупнозернистого коричневого пигмента. По физическим свойствам и гистохимическим реакциям пигмент аналогичен липофусцину.

В настоящее время в зарубежной литературе опубликовано более 50 случаев подобной, гипербилирубинемии, в большинстве семейной. В 1948 г. А. В. Rotor, L. Manahan, A. Forentin описали вариант семейной негемолитической желтухи при повышении билирубина сыворотки с прямой реакцией Ван Ден Берга и нормальной морфологической картиной печени. Подобное состояние известно под названием синдрома Ротора, хотя многие считают его лишь вариантом болезни Дабина-Джонсона.

Следовательно, термин «доброкачественная гипербилирубинемия» стал собирательным понятием, включающим различные нарушения выделения билирубина. Мы используем это обозначение, поскольку оно отражает основную функциональную особенность болезни и указывает на благоприятный прогноз.

Морфологическая характеристика

Данные литературы о морфологических изменениях печени при гйпербилирубинемии разноречивы. 3. А. Бондарь, В. JI. Узянова, С. Д. Подымова (1965), С. Д. Подымова, В. Б. Золотаревский (1970), J. J. Curry с соавт. (1942), P. D. Berk (1947), Н. Hult (1950), L. Schiff (1956), Е. Schmidt (1963) не наблюдали патологических изменений в пунктатах. Н. Kalk (1947), W. Siede (1958), подчеркнув, что при этом заболевании сохраняется нормальная структура долек и полностью отсутствуют воспалительные изменения, отметили в ряде случаев жировую дистрофию клеток печени. Т. Bernhisel (1958) в противоположность этим данным выявил отдельные клеточные некрозы и другие изменения паренхимы.

Важно подчеркнуть, что эти авторы не рассматривали морфологию печени в зависимости от форм гипербилирубинемии. При исследовании пунктатов печени у 70 больных (в 3 случаях пункция проводилась повторно) с разными формами гипербилирубинемии мы не выявили грубых морфологических изменений.

Печень сохраняет гистологическое строение, близкое к норме, каких-либо признаков диспротеиноза, некроза в печеночных клетках, как правило, нет.

Накопление липофусцина. Обращает на себя внимание частое и довольно значительное накопление в печеночных клетках по ходу желчных капилляров мелкого золотистого и желтовато-коричневого пигмента. Пигмент концентрируется главным образом в центре долек, а в случае особенно большого накопления его можно видеть в промежуточных и периферических отделах долек.

Пигмент обнаружен у 64 больных из 70: у 26 он содержался в значительном, у 29-в умеренном и лить у 9 больных в небольшом количестве. Такое высокое содержание липофусцина в печеночных клетках необычно, поскольку больные были молодого возраста. У молодых людей количество липофусцина в печеночных клетках В норме по данным пункционной биопсии сравнительно невелико .

Частое накопление пылевидного золотистого и коричневого пигмента при гипербилирубинемиях (типа Жильбера) отмечают также J. J. Curry и соавт. 1942), W. Siede (1957), W. Wepler (1962), М. Schmid (1963). При синдроме Дабина-Джонсона характерно накопление в центре долек более грубых зерен темно-коричневого пигмента [Тареева И. Е., 1964; Золотаревский В. Б., 1970;DubinT. N., Johnson G. D., 1954; Brown, Nitka, 1956; Hamperl H., 1957; Dubin T. N., 1958].

Во всех трех г руппах гипербилирубинемий пигмент обнаруживает сходные гистохимические свойства, характерные для хромолипоидов-липофусцинов. Он непостоянно и довольно слабо окрашивается Суданом III, принимая оранжевый оттенок. При этой окраске выявляется больше пигмента, чем при окраске гематоксилин-эозином.

Пигмент окрашивается черным Суданом в парафиновых срезах, что свидетельствует о присутствии в нем фосфолипидов. Кроме того, он восстанавливает феррицианид в феррацианид (положительный тест Шморля). Приобретение некоторыми гранулами пигмента красноватого оттенка может указывать на присутствие высокомолекулярных ненасыщенных жирных кислот .

Пигмент обнаруживает также яркую коричнево-красную первичную люминесценцию. ШИК-реакция и реакция тетразониевого сочетания отрицательны. Активность окислительных ферментов в центре долек, где происходит максимальное накопление пигмента, понижается (рис. 67). Продукт реакции диформазан скапливается лишь в участках цитоплазмы, свободных от пигмента, в зернах пигмента ферменты не выявляются.

Следовательно, усиленное образование пигмента, возможно, является результатом аутооксидации металлофлаво- протеидов (ферментов типа сукцинатдегидрогеназы) с их превращением в липофусцин. Этот процесс может служить одним из источников энергии в клетке, т. е. является одним из приспособительных механизмов.

В стенках синусоидов установлена умеренная реакция на щелочную фосфатазу. Активность фермента заметна только в синусоидах, окружающих центральные вены, а также расположенных вблизи портальных трактов. В печеночных клетках активность фермента отсутствует.

При реакции на кислую фосфатазу активность фермента оказалась более высокой в центре долек, чем на периферии, там, где концентрируются гранулы липофусцина (рис. 68).

Накопление липофусцина нередко сочетается со своеобразной мелкокапельной (мелкозернистой) жировой дистрофией. Наши данные позволяют считать, что эти капельки жира, образующиеся при распаде клеточных ультраструктур (митохондрий), в дальнейшем превращаются в зерна липофусцина. Таким образом, пылевидное ожирение можно рассматривать как стадию образования липофусцина.

Об этом свидетельствуют общность гистохимических свойств пигмента и мелких капелек жира, а также нередкое сочетание отложения липофусцина и мелкокапельного ожирения. Пигмент и капли жира располагаются вместе в зоне желчных капилляров. Обращает на себя внимание то, что в пунктатах печени с наибольшим отложением пигмента жировая дистрофия или отсутствует, или бывает очаговой.

Вместе с тем можно предполагать, что отсутствие липофусцина, изредка наблюдаемое при гипербилирубинемии, может быть временным состоянием, сменяющимся его интенсивным накоплением.

Электронно-микроскопическое исследование выявило наряду с клетками, имеющими патологические нарушения различной степени, почти неизмененные гепатоциты (рис. 69). Наиболее выраженные изменения характеризовались разрежением цитоплазмы; она выглядит оптически прозрачной с большим количеством крупных вакуолей диаметром до 1,5-2 мкм. Эндоп-

лазматическая сеть представлена везикулярными фрагментами, среди которых можно различить отдельные структуры, образованные шероховатыми мембранами.

Митохондрии плотные, кристы выделяются нечетко. Часто в митохондриях встречается отложение плотного глыбчатого материала, по-видимому, кальциевых солей. В цитоплазме встречается много лизосом, они часто формируются в обширные конгломераты с образованием сегросом или глыбок плотного вещества типа липофусцина.

На синусоидальном и билиарном полюсе уменьшено количество микроворсинок (рис. 70). Ядро округлой формы, хроматин разрежен, вместе с тем четко контурируется ядрышко.

В других клетках изменения цитоплазмы, митохондрий и эндоплазматического ретикулума выражены меньше, элементы зернистого эцдоплазматического ретикулума не изменены. Отмечается большое скопление лизосом в различных стадиях трансформации (вторичные лизосомы, сегросомы, остаточные тельца).

В таких клетках синусоидальный полюс сохраняет свою структуру с множеством микроворсинок. Наконец, встречаются клетки пре-

имущественно с накоплением в цитоплазме больших количеств гликогена. Среди этих клеток наблюдаются как бы переходные формы от сравнительно мало измененных до клеток с вакуолизированной цитоплазмой и формированием сегросом.

В отличие от хронического гепатита признаков развития соединительной ткани, коллагенизации найти не удалось, иногда в пространстве Диссе отмечается некоторое уплотнение основного вещества, однако волокнистых образований не обнаружено.

Этиология и патогенез

За последние 20 лет были уточнены процессы, происходящие в печени при превращении свободного билирубина (с непрямой реакцией) в связанный билирубин (с прямой реакцией), которые осуществляются с помощью ферментных систем.

Билирубин преобразуется в печени в глюкуронид-билирубин под влиянием глюкуронилтрансферазы . В. Н. Billing, М. Black (1969) обнаружили снижение активности глюкуронилтрансферазы у больных с синдромом Жильбера на 25%.

Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой в настоящее время общепризнано, но некоторые подробности недостаточно изучены. Неясно, в каких клетках происходит превращение билирубина. Против распространенного мнения о его превращении в клетках печени говорят появление прямого билирубина при массивных некрозах и присутствие небольшого количества прямого билирубина у здоровых.

Н. Popper, F. Schaffner (1961) предполагают, что превращение билирубина происходит в купферовских клетках, сохраняющихся при обширных некрозах печени. Печеночные клетки экскретируют связанный пигмент в просвет желчных капилляров. Эти новые данные способствовали пониманию патогенеза некоторых форм желтух.

В настоящее время известно, что, помимо гемолиза, причиной повышения билирубина сыворотки с непрямой реакцией могут быть такие факторы, как нарушение захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени и нарушение процесса связывания билирубина с глюкуроновой кислотой из-за временного или постоянного недостатка глюкуронилтрансферазы.

Что касается повышения уровня билирубина сыворотки крови с прямой реакцией, то здесь одной из причин может бьггь нарушение экскреции билирубина через мембрану гепатоцита в желчные канальцы. Перечисленные механизмы в тех или иных сочетаниях обусловливают желтуху различных типов.

Так, можно себе представить, что при доброкачественной гипербилирубинемии типа Жильбера - Мейленграхта, синдроме Криглера-Наджара и постгепатитной гипербилирубинемии появление желтухи вызвано нарушением захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в клетки печени и связывания с глюкуроновой кислотой . При синдроме Дабина-Джонсона и Ротора затруднение экскреции уже связанного билирубина из печеночных клеток в желчные канальцы становится причиной накопления в крови связанного билирубина с прямой реакцией.

Клиническая картина

Мы наблюдали 70 больных доброкачественными гипербилирубинемиями. Синдром Жильбера был диагностирован у 52 больных, постгепатитная гипербилирубинемия-у 14, синдром Ротора-у 3, синдром Дабина-Джонсона-у одного больного.

Возраст. Заболевание обычно выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Средний возраст наблюдаемых нами больных 25 лет, большинство были в третьем (30) и втором (19) десятилетиях жизни. В четвертом десятилетии было 17 человек, пятом и шестом-трое больных. По данным литературы, также наиболее часто заболевают между 20 и 30 годами, средний возраст больных 25 лет .

Пол. Ю. И. Лорие (1961), Э. 3. Крутикова (1970), Н. Sprinz, Н. Sprinz, (1954), Т. Dubin (1958) указывают на преобладание мужчин среди больных, Н. Gross (1958) описал в своих наблюдениях только одну женщину, а Н. Kalk (1947) привел соотношение мужчин и женщин 10:1. Из 70 наблюдаемых больных мужчин было 59, женщин-И. Профессия. Среди пациентов довольно часто встречаются врачи, студенты-медики, инженеры. Только 6 человек занимались физическим трудом. Наследственность. Мы тщательно изучили показатели билирубина сыворотки у родственников 11 больных, семейный характер болезни удалось выявить у 8 человек. Примером может служить следующее наблюдение.

Больной Ж., 28 лет, инженер, поступил в клинику 22.03.63 г. с жалобами на желтущность склер, усиливающуюся после физических переутомлений, переохлаждений, перегреваний. Отмечал также повышенную утомляемость, раздражительность, постоянное чувство тяжести в правом подреберье. В 1957 г. во время работы на целине товарищи заметили у больного желтушность склер. Был обследован весной 1958 г., выявили повышение билирубина до 30,8 мкмоль/л (1,8 мг%) с непрямой реакцией и госпитализировали с диагнозом: хронический гепатит.

В последующем периодически отмечалось усиление желтушности склер после переутомлений, погрешностей в диете; повторно лечился в стационаре (антибиотиками, глюкокортикоидными гормонами) и в санаториях, однако билирубин все время оставался повышенным, самочувствие не улучшалось. В течение 2 последних лет отмечает тяжесть в правом подреберье. В клинику направлен с диагнозом: хронический гепатит.

Больной астенического телосложения (рост 182 см, масса 73.5 кг), желтушность склер; печень пальпировалась у края реберной дуги, мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпировалась. В анализе крови эритроциты 4,8- 1012/л, гемоглобин 133 г/л, лейкоциты-7,3-109/л; СОЭ 4 мм/ч.

Билирубин сыворотки 42,1 мкмоль/л (2,46 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении-следы прямого, непрямой-41 мкмоль/л (2,4 мг%). Осмотическая резистентность эритррцитов не изменена, их диаметр нормальный.

Пунктат печени содержал несколько долек печени с прилегающей стромой, в них обнаружены нежные зерна пигмента, очаговое средне- и мелкокапельное ожирение печеночных клеток.

Обследованы отец и брат больного. У отца билирубин 42,4 мкмоль/л (2,48 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении прямой-следы, непрямой-41,5 мкмоль/л (2,42 мг%). У брата больного билирубин 31,6 мкмоль/л (1,85 мг%), реакция замедленная прямая, при раздельном определении прямой- 7,3 мкмоль/л (0,43 мг%), непрямой-24,3 мкмоль/л (1,42 мг%).

В 1966 г. при осмотре годовалого сына больного обнаружена отчетливая желтушность склер, а в возрасте 11 лет билирубин сыворотки у него составил 32.5 мкмоль/л (1,9 мг%), реакция непрямая.

Таким образом, у больного на протяжении 6 лет наблюдалась желтушность склер и гипербилирубинемия при неизмененных функциональных пробах. Однако недостаточно полно собранный анамнез (особенно семейный), недооценка зависимости гипербилирубинемии от таких провоцирующих моментов, как переохлаждение и физическое переутомление, приводили к ошибочным диагнозам «болезнь Боткина», «хронический гепатит».

Это в свою очередь способствовало неправильной терапии антибиотиками и глюкокортикоидными гормонами, которая не давала эффекта. Диагностика у больного доброкачественной гипербилирубинемии (типа Жильбера) позволила ограничиться лишь диетотерапией и советами по режиму труда и отдыха, что привело к улучшению состояния и последующей ремиссии.

Желтуха. Основным проявлением заболевания при всех формах гипербилирубинемии является иктеричность склер, а желтушное окрашивание кожи имелось только у отдельных больных. В некоторых случаях наблюдается частичное желтушное окрашивание ладоней, подошв, подмышечных областей, носогубного треугольника.

Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина сыворотки (холемия без желтухи). Ксантелазмы век, а также пигментация лица и рассеянные пигментные пятна на коже наблюдаются лишь у некоторых больных.

Согласно описанию Жильбера при наиболее типичном течении болезни отмечается триада: печеночная маска, ксантелазмы век и желтый цвет кожи. Некоторые авторы описывают крапивницу, повышенную чувствительность к холоду и феномен «гусиной кожи».

Желтушность склер и кожи редко постоянная и обычно бывает перемежающейся, обострение часто провоцируется различными факторами и их комбинацией. Возникновению (или усилению) желтушности склер и кожи могут способствовать нервное переутомление или сильное физическое напряжение, у 1/3 больных ей способствовали обострение инфекции в желчных путях или непереносимость лекарств.

В числе других факторов, усиливающих желтушность, следует назвать простудные заболевания, различные операции, погрешности в диете, прием алкоголя.

Боли и тяжесть в правом подреберье наблюдались часто, особенно в периоды обострений. Диспепсические расстройства отмечались в половине случаев. Наиболее часто беспокоили тошнота, отсутствие аппетита, отрыжка, нарушение стула (запоры или поносы), метеоризм. У отдельных больных периоды ухудшения состояния начинались гастроинтестинальными кризами или диареей с желчным стулом.

Астеновегетативные расстройства: депрессия, неспособность концентрировать внимание, быстрая утомляемость, слабость, головокружение, потливость, плохой сон, неприятные ощущения в области сердца наблюдались почти постоянно.

Увеличение печени выявлено у 23 больных. У большинства из них печень выступала на 1-2 см, в отдельных случаях - на 3-4 см, из-под правого подреберья по среднеключичной линии, мягкая, при пальпации безболезненная. У других пациентов печень определялась пальпаторно у края реберной дуги или пальпировать ее не удавалось. Н. Kalk (1947) в 68,3% случаев доброкачественной гипербилирубинемии наблюдал увеличение печени на 1-3 поперечных пальца.

Правда, в большинстве это были больные, перенесшие вирусный гепатит. Селезенка была увеличена у 3 больных, один из которых перенес в прошлом острый вирусный гепатит. A. Gilbert, P. Lereboullet (1901) подобные случаи называли «вариантом спленомегалической желтухи».

Инфекция в желчных путях была обнаружена у 19 из 70 больных. Отмечалась небольшая чувствительность в области желчного пузыря при пальпации, а при дуоденальном зондировании увеличение билирубина в порциях желчи В и С, большое количество имбибированных лейкоцитов в порции С, у 7 из них имбибированные лейкоциты на слизи были одновременно в порциях В и С, в отдельных случаях выявлялся лямблиоз. При внутривенной холецистографии у одного больного, страдающего гипербилирубинемией 25 лет, выявлено много пигментных конкрементов в желчном пузыре при его хорошей сократительной функции.

Увеличение гемоглобина свыше 160 г/л и числа эритроцитов выявлено у 1/3 наблюдаемых больных гипербилирубинемией, у большинства из них в сочетании с высокой кислотностью желудочного сока. В этих же случаях отмечено уменьшение СОЭ. Значительное содержание гемоглобина, возможно, обусловлено избыточным билирубином в крови и тканях, который синтезируется в гемоглобин.

У 10 больных наблюдался ретикулоцитоз в пределах 10-18%о,у 8-незначительно сниженная осмотическая резистентность эритроцитов, хотя остальные признаки гемолиза отсутствовали (увеличение количества микроцитов, появление микросфероцитов, положительная проба Кумбса).

Продолжительность жизни эритроцитов с 51 Сr у больных гипербилирубинемией изучали Р. П. Золотницкая и Ф. Н. Акжигитова и получили колебания от 21 до 34 дней, т. е. в пределах нормальных цифр. Заслуживают внимания исследования клиренса меченного С билирубина .

Авторы показали, что незначительное повышение продукции билирубина у некоторых больных гипербилирубинемией не дает оснований для искусственного выделения их из группы гипербилирубинемий, так как ведущим остается основной дефект конъюгации билирубина.

В отношении состояния костного мозга нет систематических исследований. W. Siede (1957а) по данным 15 стернальных пункций отметил у 6 больных сдвиг миелопоэза влево, у 7 был усилен эритропоэз, а у 3 отмечалось его уменьшение.

Функциональные пробы печени. Повышение билирубина сыворотки крови отмечено у всех 70 больных, при этом у 62 с непрямой реакцией, а у 8-с прямой реакцией по методу ван ден Берга.

При раздельном определении у 29 больных был только непрямой билирубин, у 33 преобладала непрямая фракция, у 5 преобладала прямая фракция, у 3 определялась только прямая фракция билирубина. У 9 больных наблюдалось незначительное повышение количества уробилина в моче при нормальном содержании стеркобшшна в кале.

В ряде наблюдений в период усиления желтухи моча была несколько темнее, чем в норме. Белковые осадочные пробы, содержание протромбина не были изменены, только при электрофоретическом исследовании белков сыворотки крови у больных с сопутствующей инфекцией в желчных путях наблюдалось незначительное повышение а а-глобулинов (19 больных) и у 8 больных нерезкая гипергаммаглобулинемия.

Проба с бромсульфалеином, проведенная у 38 больных с синдромом Жильбера и постгепатитной гипербилирубинемией, выявила задержку выделения у 5 больных до 10% и у 3 более 10%. Замедление ретенции бромсульфалеина свыше 10% наблюдается только при постгепатитной форме.

Самым чувствительным наряду с билирубином оказалось исследование поглотительной и выделительной функции печени с бенгальской розовой, меченной 1311. Получено удлинение полупериода клиренса в среднем 28 мин против 13 мин в контрольной группе и времени максимального поглощения (56 мин против 25 мин в норме), а также замедление экскреции краски (4,2 ч против 1,5 ч в норме).

Показатели кровообращения печени существенно не отличались от контрольной группы. Ферменты. Активность AJIT и ACT, фосфогексоизомеразы, щелочной фосфатазы в сыворотке крови у больных доброкачественной гипербилирубинемией ниже, чем при жировом гепатозе и хроническом гепатите и не отличаются от показателей контрольной группы.

Мы отметили небольшое повышение активности орнитин-карбамилтрансферазы у некоторых больных в пределах 6-10 мкг азота аммиака (норма до 5 мкг/мл сыворотки). Активность фосфогексоизомеразы и щелочной фосфатазы ткани печени была ниже, a AJIT и ACT выше, чем при хронических гепатитах и жировых гепатозах.

Не имея данных об активности ферментов ткани печени у здоровых лиц, мы обратились к работе W. Stich (1962), который показал, что при доброкачественной гипербилирубинемии активность ферментов не отличается от нормы.

Исследование общей активности ЛДГ не выявило существенного изменения ее активности. Однако содержание ЛДГ-5 у больных пигментным гепатозом оказалось повышенным (от 5,2 до 11% при норме 4,8%). Это повышение не было статистически достоверным, однако изучение активности ЛДГ-5 в ткани печени позволяет считать обнаруженные изменения неслучайными.

В ткани печени во всех случаях получено снижение активности ЛДГ-5 (средняя величина 55% при условной норме 71,9%). Следует отметить, что снижение ЛДГ-5 в ткани печени выражено значительно меньше, чем у больных хроническими гепатитами и жировым гепатозом. Обнаруженное снижение активности печеночной фракции ЛДГ в пунктате печени параллельно с повышением ее в сыворотке крови может рассматриваться как биохимическое выражение сдвигов в клеточном метаболизме, ведущем к нарушению проницаемости мембран гепатоцита.

Дифференциальная диагностика

Наряду с общими клинико-морфологическими чертами выделены особенности, присущие отдельным формам гипербилирубинемии.

Гипербилирубинемия типа Жильбера. При исследовании билирубина сыворотки крови, проведенном у всех 62 больных от 3 до 6 раз за время стационарного и диспансерного наблюдения, более чем в 73 случаев выявлена только непрямая фракция билирубина, в остальных преобладала непрямая фракция, но в разное время было большее или меньшее количество прямого билирубина.

У большинства обследованных удалось выявить семейный характер болезни. Касаясь некоторых морфологических особенностей, следует отметить, что жировая инфильтрация более свойственна форме Жильбера - Мейленграхта, чем постгепатитной гипербилирубинемии. Это облегчает их разграничение.

Постгепатитная гипербилирубинемия наблюдалась у больных, перенесших острый вирусный гепатит. При раздельном определении билирубина сыворотки у большинства больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялся только непрямой билирубин или преобладала непрямая фракция, но в 7з случаев преобладала прямая фракция.

У большинства пациентов билирубин сыворотки крови стал нарастать в конце желтушного периода или в период реконвалесценции. У других билирубин вновь повысился через несколько недель или месяцев после «выздоровления» и установления нормального уровня.

В связи с этим в ряде случаев бл ошибочно заподозрен рецидив вирусного гепатита. Дальнейшее наблюдение за этими больными показало, что имеется один из исходов острого гепатита-постгепатитная гипербилирубинемия. Это предположение подтверждают наблюдения за большими группами больных, перенесших вирусный гепатит и диспансерно прослеженных достаточно долго [Блюгер Н. А., 1968; Семендяева М. Е., Безпрозванный Б. К., 1970].

Клиническая симптоматика постгепатитной гипербилирубинемии сходна с таковой формы Жильбера. Дифференцировка этих типов гипербилирубинемий в ряде случаев была весьма сложной из-за отсутствия тестов для ретроспективной диагностики вирусного гепатита, а обнаружение (или появление) гипербилирубинемии часто приписывалось вирусному гепатиту.

Несколько помогало тщательное изучение семейного анамнеза: повышенный билирубин у родственников свидетельствовал в пользу гипербилирубинемии Жильбера. В пунктатах печени больных постгепатитной гипербилирубинемией выявлялись изменения, которые можно связать с перенесенным ранее гепатитом.

Это небольшие узелки из гистиоцитарных элементов, мелкие скопления клеток Купфера, в том числе отдельные клетки типа моноцитов, умеренный склероз некоторых портальных трактов. W. Wepler (1962), М. Schmid (1963) также отмечают, что при постгепатитной гипербилирубинемии иногда наблюдаются остаточные узелки из клеток Купфера, коллагенизация ретикулиновых волокон и легкий перипортальный фиброз. Приведем наблюдение постгепатитной гипербилирубинемии.

Больной Д., 32 лет, инженер, находился на лечении в клинике с 09.05 по 10.06.64 г. В августе 1963 г. перенес болезнь Боткина, лечился в стационаре, выписан в удовлетворительном состоянии с нормальным билирубином крови. Через 2 нед после выписки из стационара появилась желтушность склер, билирубин повысился до 31,9 мкмоль/л (1,87 мг%) с непрямой реакцией, самочувствие оставалось хорошим, печень не была увеличена. Больного дважды госпитализировали, расценивая его состояние как рецидивы болезни Боткина.

Несмотря на лечение, в том числе гормонотерапию, билирубин оставался повышенным. При объективном осмотре отмечалась иктеричность склер; кожные покровы обычной окраски. Печень пальпировалась у края реберной дуги, мягкая, безболезненная. Селезенка не пальпировалась.

В анализе крови: эритроцитов 4,6-1012/л, гемоглобин 128 г/л, лейкоцитов 6,8- 109/л, формула без особенностей; СОЭ 4 мм/ч. При биохимическом исследовании: билирубин 63,4 мкмоль/л (3,71 мг%), реакция замедленная прямая; при раздельном определении: прямой-следы, непрямой - 63,1 мкмоль/л (3,69 мг%), другие функциональные пробы печени не изменены.

Активность AЛT 14 ед., ACT 18 ед., ЩФ-4 ед. Боданского, фосфогексоизомеразы-19 мкг/мл. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена: начало гемолиза- 0,42%, полный гемолиз-0,32%, диаметр эритроцитов колеблется в пределах нормы.

В пунктате печени несколько долек ткани печени. Печеночные клетки со сравнительно небольшими ядрами, цитоплазма некоторых печеночных клеток заполнена мелкими золотистыми гранулами. Локализовать расположение клеток с пигментом на территории дольки не удается.

Обрывки портальных трактов без воспалительных изменений. В 1968 и 1982 гг. больной обследован повторно: отмечается желтушность склер и кожи, билирубин общий 49,6 мкмоль/л (2,9 мг%), непрямой 32,5 мкмоль/л (1,9 мг%), прямой 7,1 мкмоль/л (1 мг%).

Таким образом, у больного через 2 нед после перенесенной болезни Боткина повысился билирубин сыворотки, что ошибочно было расценено как рецидив болезни Боткина. На самом деле стойкая гипербилирубинемия с преобладанием непрямого билирубина на фоне удовлетворительного самочувствия больного и неизмененных функциональных проб была постгепатитной гипербилирубинемией, что подтвердила пункция печени.

Синдром Дабина - Джонсона. Печень этих больных не может адекватно экскретировать билирубин, бромсульфалеин и контрастные препараты для холецистографии. Следствием этого является отклонение от нормы бромсульфалеиновой пробы и активности щелочной фосфатазы, а также частое отсутствие тени желчного пузыря при холецистографии .

При раздельном исследовании фракций билирубина определяется только прямой билирубин или преобладает его фракция. Синдром Дабина-Джонсона можно отличить от других форм по повышению концентрации бромсульфалеина в крови через 2 ч после начала исследования.

С нарушением экскреции бромсульфалеина в желчные канальцы согласуется также удлинение полупериода выведения бенгальской розовой, меченной 1311 (до 7 ч). Характерно повышение третьей фракции копропорфиринов в моче.

При морфологическом исследовании в пунктате печени больных гипербилирубинемией типа Дабина-Джонсона отмечается вакуолизация некоторых ядер гепатоцитов, способных достигать больших размеров, и накопление пигмента. Н. Hamperl (1957), Т. N. Dubin (1958) характеризуют пигмент как аморфные, нерегулярные овальные или сферические гранулы диаметром от 0,5 до 4 мкм.

Пигмент обнаруживает гистохимические свойства, присущие липофусцину. Клиническая симптоматика обычно более выражена, чем при других формах гипербилирубинемии. Желтуха у наших больных была постоянной и сопровождалась нерезким кожным зудом.

Диспепсические кризы возникали чаще, самочувствие все время нарушено. В двух наблюдениях диспепсическим расстройствам предшествовал 2-3-дневный продромальный период с легкой гиперемией зева, субфебрильной температурой.

Синдром Ротора имеет много признаков, сходных с синдромом Дабина-Джонсона, но отличается отсутствием накопления пигмента в клетках печени и характерных нарушений экскреции. У наших больных при морфологическом исследовании накопления пигмента не отмечено.

Однако многие печеночные клетки содержали мелкие и средние капли жира. Мелкие капли обычно локализуются по ходу желчных капилляров. В остальном структура печени не была изменена. Приведем наблюдение.

Больной С., 18 лет, по словам матери, страдает желтухой с раннего детства. С 2-летнего возраста появились приступообразные боли в животе, больше в правом подреберье, сопровождавшиеся усилением желтухи, диспепсическими явлениями и увеличением печени. При осмотре-интенсивная желтуха кожи и склер. Печень и селезенка не увеличены. В анализах крови: эритроцитов 5,59-1012/л, гемоглобин - 164 г/л; СОЭ 5 мм/ч.

Общий билирубин сыворотки по Ендрассику 136,1 мкмоль/л (7,96 мг%), реакция прямая, при раздельном определении: прямой-103,6 мкмоль/л (6,06 мг%), непрямой-32,5 мкмоль/л (1,9 мг%); холестерин-9,44 ммоль/л (363 мг%). Уробилин в суточном количестве мочи 30 мг, стеркобилин в суточном количестве кала 318 мг. Диаметр и осмотическая резистентность эритроцитов в пределах нормы.

В порции С дуоденального содержимого обнаружено до 20-25 имбибированных лейкоцитов. На холецистограмме определяется нормальный желчный пузырь. При исследовании с бенгальской розовой, меченной 1311, умеренно снижена поглотительная функция и резко-выделительная.

В пунктате печени архитектоника не нарушена. В цитоплазме печеночных клеток обнаружены мелкие и средние капли жира. Мелкие капли склонны к локализации по ходу желчных капилляров.

Таким образом, значительная длительность желтухи, преобладание прямой фракции билирубина, отсутствие пигмента при гистологическом исследовании, достаточное заполнение желчного пузыря позволили диагностировать гипербилиру бинемию Ротора.

Дифференциально-диагностические признаки различных форм доброкачественной гипербилирубинемии приведены в табл. 11.

Прогноз

Прогноз доброкачественной гнпербилирубинемии благоприятный. Из 70 наблюдаемых больных болели до 5 лет 30 человек, от 10 до 15 лет - 27, более 15 лет-13 человек. W. Siede (1957а) описал 3 больных в возрасте 68, 72 и 76 лет с доброкачественной желтухой, которых он наблюдал несколько десятков лет. Е. Meulengracht (1938) приводит историю болезни больного с длительностью заболевания 27 лет.

Под нашим диспансерным наблюдением находились 43 больных: 22 от 2 до 5 лет; 16 от 5 до 10 лет; 5 более 10 лет. Из 43 больных, наблюдавшихся диспансерно и получивших профилактические курсы витаминотерапии и желчегонных препаратов, 15 не имели обострений.

У остальных пациентов обострения возникали через 1 -10 лет. Провоцирующими факторами являлись значительные физические и психические перегрузки, простудные заболевания, обострения инфекции в желчных путях. Вне периодов ухудшения все больные сохраняли хорошую работоспособность.

Лечение

Режим у больных доброкачественной гипербилирубинемией должен быть облегченный. Запрещается работа со значительной физической и психической нагрузкой. Следует исключить алкоголь, резко ограничить употребление лекарств, инсоляцию.

Диета. В периоды ремиссии лицам без сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта допустимо назначение диеты № 15, но без жирных сортов мяса и консервов, при строгом соблюдении режима в период обострений. При сопутствующих заболеваниях желчного пузыря показана диета № 5.

Витаминотерапия (витамины группы В) проводится 20-дневным курсом 1-2 раза в год парентерально. При наличии инфекции в желчном пузыре рекомендуются желчегонные препараты, лечебные дуоденальные зондирования и короткие курсы антибиотиков широкого спектра действия.

Можно применить ЛИВ-52 по 3 таблетки в сутки, курс лечения от 14 до 30 дней. При выявлении сопутствующего хронического тонзиллита хороший эффект давала санация миндалин.

Фенобарбитал. В последние годы доказана способность многих лекарств индуцировать синтез микросомальных ферментов и особенно ферментов, осуществляющих конъюгацию. Такими лекарствами являются фенобарбитал и зиксорин.

В эксперименте они увеличивают содержание глюкуронилтрансферазы. Собственные наблюдения свидетельствуют о снижении билирубина только в период лечения фенобарбиталом с возвращением к исходному уровню после отмены препарата.

Наш опыт убеждает, что больные доброкачественной гипербилирубинемией не нуждаются в специальной «печеночной» терапии. Глюкокортикоидные гормоны могут привести к ухудшению состояния. Специальное курортное лечение не показано, а тепловые и электрические процедуры на область печени вредны.

Пожелтение слизистых оболочек, глазных склер, а также кожи должно насторожить любого человека. Каждый знает, что подобные симптомы указывают на те или иные нарушения в работе такого важного органа, как печень. Недуги эти должны обязательно контролироваться доктором. Он поставит правильный диагноз и назначит необходимое лечение. При повышении уровня билирубина, как правило, появляется желтушность. Доброкачественная гипербилирубинемия также имеет подобные симптомы. В статье разберем более подробно, что это за болезнь, каковы ее причины и способы лечения.

Определение доброкачественной гипербилирубинемии

По своей сущности билирубин - это желчный пигмент, имеет он характерную красно-желтую окраску. Вырабатывается данное вещество из эритроцитов в гемоглобине, которые распадаются благодаря инволютивным изменениям клеток печени, селезенки, соединительных тканей и костного мозга.

Доброкачественная гипербилирубинемия является самостоятельным заболеванием, включает в себя простую холемию семейную, ювенильную желтуху интермиттирующую, негемолитическую семейную желтуху, конституционные ретенционную желтуху и функциональную гипербилирубинемию. Заболевание проявляется промежающейся или хронической желтухой, явные нарушения функции печени и ее структуры без выраженных нарушений. Нет при этом и явных симптомов холестаза и повышенного гемолиза.

Доброкачественная гипербилирубинемия (код по МКБ 10: Е 80 - общие нарушения билирубина и обмена порфина) имеет также следующие коды Е 80.4, Е 80.5, Е 80.6, Е 80. Соответственно кодируются: синдромы Жильбера, синдромы Криглера, другие нарушения - синдромы Дубина-Джонсона и синдромы Ротора, неуточнённое нарушение обмена билирубина.

Причины возникновения

Доброкачественные гипербилирубинемии у взрослых в большинстве случаев - это заболевания, имеющие семейный характер, передаются они по доминантному типу. Это подтверждает медицинская практика.

Существует постгепатитная гипербилирубинемия - возникает как следствие вирусного острого гепатита. Также причиной заболевания может послужить перенесенный инфекционный мононуклеоз, после выздоровления у больных могут возникнуть симптомы гипербилирубинемии.

Причиной возникновения заболевания служит сбой в обмене билирубина. В сыворотке увеличивается данное вещество, либо происходит нарушение захвата или переноса его внутрь клеток печени из плазмы.

Подобное состояние возможно и в тех случаях, когда происходит нарушение процессов связывания билирубина и глюкуроповой кислоты, объяснимо это постоянным или временным дефицитом такого фермента, как глюкуронилтрапсфераза.
Перечисленные механизмы гипербилирубинемии характеризуют синдромы Жильбера, Криглера-Найяра и постгепатитую гипербилирубинемию. При синдромах Ротора и Дабина-Джонсона билирубин сыворотки крови повышается из-за нарушения экскрекции пигмента в желчные канальцы через мембраны гепатоцита.

Провоцирующие факторы

Доброкачественная гипербилирубинемия, диагностика которой подтверждает тот факт, что чаще всего она выявляется в юношеском возрасте, может проявлять свои признаки многие годы и даже всю жизнь. У мужчин данный недуг выявляется значительно чаще, чем у женщин.

Классическое проявление болезни - пожелтение склер, желтушная окраска кожи может появиться в отдельных случаях, не всегда. Проявления гипербилирубинемии чаще носят перемежающий характер, в редких случаях бывают постоянными, не проходящими.

Усиление желтушности могут спровоцировать следующие факторы:

  • выраженное физическое либо нервное переутомление;
  • обострение инфекций, поражение желчных путей;
  • невосприимчивость лекарственных средств;
  • простудные заболевания;
  • различные оперативные вмешательства;
  • прием алкоголя.

Симптомы заболевания

Кроме того, что склеры и кожа окрашиваются в желтоватый цвет, больные ощущают тяжесть в правом подреберье. Бывают случаи, когда беспокоят диспепсические явления - это тошнота, рвота, нарушение стула, отсутствие аппетита, в кишечнике повышенное газообразование.

Проявления гипербилирубинемии могут приводить к появлению астеновегетативных расстройств, которые проявляются как депрессия, слабость, быстрое утомление.
При осмотре в первую очередь доктор обращает внимание на пожелтевшие склеры и матово-желтый оттенок кожи больного. В некоторых случаях кожа не желтеет. Печень пальпируется по краям реберной дуги, а может и не ощущаться. Случается некоторое увеличение органа в размерах, печень становится мягкой, пациент при пальпации испытывает болезненные ощущения. Селезенка при этом не увеличивается в размерах. Исключения составляют случаи, когда доброкачественная гипербилирубинемия возникает как следствие заболеваний гепатитом. Постгепатитная гипербилирубинемия может возникать также после перенесенного инфекционного заболевания - мононуклеоза.

Синдром доброкачественной гипербилирубинемии

К доброкачественной гипербилирубинемии в медицинской практике относят семь врожденных синдромов:

  • Синдромы Криглера-Найяра 1 и 2 типа;
  • Синдромы Дабина-Джонсона;
  • Синдромы Жильбера;
  • Синдромы Ротора;
  • Болезнь Байлера (встречается редко);
  • Синдром Люси-Дрисколл (встречается редко);
  • Семейный доброкачественный возрастной холестаз - доброкачественная гипербилирубинемия (встречается редко).

Все перечисленные синдромы возникают в связи с нарушением обмена билирубина, если в крови увеличен уровень неконъюгированного билирубина, который накапливается в тканях. играет в организме огромную роль, высокотоксичный билирубин перерабатывается в малотоксичный, в диглюкоронид - растворимое соединение (конъюгированный билирубин). Свободный вид билирубина легко проникает в эластичные ткани, задерживается в слизистых, коже, на стенках кровеносных сосудов, при этом обусловливает желтушность.

Синдром Криглера-Найяра

Американские педиатры В. Найяр и Дж. Криглер еще в 1952 году выявили новый синдром и подробно описали его. Назван он был синдромом Криглера-Найяра 1 типа. Эта врожденная патология имеет аутосомно-реценсивный тип наследования. Развитие синдрома происходит сразу же в первые часы после рождения ребенка. Встречаются подобные симптомы одинаково часто как у девочек, так и у мальчиков.

Патогенез заболевания обусловлен полнейшим отсутствием такого фермента, как УДФГТ (фермента урндин-5-дифосфатглюкуронилтрансферазы). При 1 типе данного синдрома УДФГТ отсутствует полностью, свободный билирубин резко увеличивается, показатели доходят до 200 мкмоль/л и даже более. После рождения в первые сутки высока проницаемость п. гемато-энцефалического барьера. В головном мозге (сером веществе) происходит быстрое накапливание пигмента, развивается желтая Проба с кордиамином в диагностике доброкачественной гипербилирубинемия, с фенобарбиталом - отрицательна.

Приводит к развитию нистагма, мышечной гипертонии, атетоза, опистотонуса, клонических и тонических судорог. Прогноз заболевания крайне неблагоприятный. При отсутствии интенсивного лечения уже в первые сутки возможен летальный исход. Печень при аутопсии не изменяется.

Синдром Дабина-Джонсона

Синдром доброкачественной гипербилирубинемии Дабина-Джонсона впервые был описан еще в 1954 году. Преимущественно данное заболевание распространено у жителей Среднего Востока. У мужчин в возрасте до 25 лет встречается в 0,2-1% случаев. Наследование происходит по аутосомно-доминантному типу. Данный синдром имеет патогенез, который связан с нарушениями транспортных функций билирубина в гепатоцит, а также из него из-за несостоятельности транспортной АТФ-зависимой мембранной системы клеток. Как следствие, поступление билирубина в желчь нарушается, возникает рефлюкс билирубина в кровь из гепатоцита. Подтверждается это пиком концентрации в крови красителя через два часа при проведении проб с применением бромсульфалеина.

Морфологический характерный признак - печень шоколадного цвета, где высоко накопление грубого зернистого пигмента. Проявления синдрома: постоянная желтушность, периодически возникающий кожный зуд, боль с правой стороны в подреберье, астенические симптомы, диспепсия, увеличение селезенки и печени. Начаться заболевание может в любом возрасте. Есть риск возникновения после длительного использования противозачаточных гормональных средств, а также во время беременности.

Диагностируют заболевание на основании бромсульфалеиновой пробы, при холецистографии при замедленном выведении в желчь контрастного вещества, при отсутствии контрастирования в желчном пузыре. Кордиамин в диагностике доброкачественной гипербилирубинемия в данном случае не используют.

Общий билирубин не превышает показатель в 100 мкмоль/л, свободный и связанный билирубин имеет соотношение 50/50.

Лечение данного синдрома не разработано. На продолжительность жизни синдром не влияет, но качество существования при этой патологии ухудшается.

Доброкачественная гипербилирубинемия - синдром Жильбера

Данное наследственное заболевание встречается наиболее часто, о нем расскажем подробнее. Передается недуг от родителей к детям, связан с дефектом гена, который участвует в обмене билирубина. Доброкачественная гипербилирубинемия (МКБ - 10 - Е80.4) - это не что иное, как синдром Жильбера.

Билирубин - один из важных желчных пигментов, промежуточный продукт распада гемоглобина, который участвует в транспортировке кислорода.

Повышение уровня билирубина (на 80-100 мкмоль/л), значительное преобладание не связанного с белками крови (непрямого) билирубина приводит к периодическим проявлениям желтухи (слизистые оболочки, склеры, кожа). При этом печеночные пробы, остальные показатели остаются в норме. У мужчин синдром Жильбера в 2-3 раза чаще встречается, чем у женщин. Впервые может проявиться в возрасте от трех до тринадцати лет. Зачастую недуг сопровождает человека всю жизнь.
К синдрому Жильбера относятся ферментопатические доброкачественные гипербилирубинемии (пигментные гепатозы). Возникают, как правило, за счет фракции желчных пигментов. Связано это с генетическими дефектами печени. Протекание доброкачественное - грубых изменений в печени, выраженного гемолиза не происходит.

Симптомы синдрома Жильбера

Синдром Жильбера не имеет ярко выраженных симптомов, протекает с минимальными проявлениями. Некоторые медики не рассматривают синдром как заболевание, а относят его к физиологическим особенностям организма.

Единственным проявлением в большинстве случаев являются умеренные показатели желтухи с окрашиванием слизистых оболочек, кожных покровов, глазных склер. Другие симптомы либо слабо выражены, либо не встречаются совсем.
Возможна минимальная неврологическая симптоматика:

  • слабость;
  • головокружение;
  • повышенная утомляемость;
  • нарушения сна;
  • бессонница.

Еще более редкие симптомы при синдроме Жильбера - это нарушения пищеварения (диспепсия):

  • отсутствие или снижение аппетита;
  • горькая отрыжка после еды;
  • изжога;
  • горький привкус в ротовой полости; редко рвота, тошнота;
  • чувство тяжести, переполненности желудка;
  • нарушения стула (запоры или диарея);
  • боли в правом подреберье тупого ноющего характера. Могут возникнуть при погрешностях в диете, после злоупотребления острой, а также жирной пищей;
  • может наблюдаться увеличение печени.

Доброкачественная гипербилирубинемия: лечение

Если отсутствуют сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, в период ремиссии доктор назначает диету №15. В острые периоды, если есть сопутствующие заболевания желчного пузыря, назначается диета №5. Специальная печеночная терапия для больных не требуется.

Полезна в этих случаях витаминотерапия, применение желчегонных средств. Не нуждаются больные и в проведении специальных курортных лечений.
Электрические или тепловые процедуры в области печени не только не принесут пользы, но и окажут вредное воздействие. Прогноз заболевания вполне благоприятный. Пациенты сохраняют работоспособность, но необходимо снижение нервных, а также физических нагрузок.

Доброкачественная гипербилирубинемия Жильбера также не требует специального лечения. Пациентам следует соблюдать некоторые рекомендации, чтобы не вызывать обострения проявлений заболевания.

  • Разрешено к употреблению: некрепкий чай, компот, творог обезжиренный, пшеничный хлеб, суп на овощных отварах, говядина нежирная, рассыпчатые каши, курица, фрукты некислые.
  • Запрещено к употреблению: сало, свежая сдоба, шпинат, щавель, мясо жирное, горчица, рыба жирная, мороженое, перец, алкоголь, черный кофе.
  • Соблюдение режима - полностью исключаются тяжелые физические нагрузки. Применение прописанных медицинских препаратов: противосудорожных, антибиотиков, анаболических стероидов при необходимости - аналоги половых гормонов, которые используют для лечения гормональных сбоев, а также спортсмены - для повышения спортивных результатов.
  • Полностью отказаться от курения, употребления алкоголя.

Если возникают симптомы желтухи, доктор может назначить ряд медицинских препаратов.

  • Группа барбитуратов - противоэпилептические средства эффективно снижают уровень билирубина.
  • Желчегонные средства.
  • Средства, влияющие на функции желчного пузыря, а также его протоков. Предотвращают развитие холецистита.
  • Гепатопротекторы (защищающие средства, оберегают печеночные клетки от повреждений).
  • Энтеросорбенты. Средства, усиливающие выведение билирубина из кишечника.
  • Пищеварительные ферменты назначаются при диспепсических расстройствах (рвота, тошнота, газообразование) - помощь пищеварению.
  • Фототерапия - воздействие света синих ламп приводит к разрушению в тканях фиксированного билирубина. Для предотвращения ожогов глаз необходима их защита.

Билирубин - это пигмент, 80% которого формируется из гемоглобина разрушенных эритроцитов. В физиологических условиях он проходит ряд преобразований. Повышенное количество этого вещества в организме получило название гипербилирубинемии. Это состояние служит маркером многих заболеваний и приводит к появлению симптомов, основным из которых считается желтуха. Возникновение увеличенной концентрации билирубина в крови требует тщательной диагностики и выявления главной причины.

  • Показать всё

    Что такое билирубин и гипербилирубинемия

    Билирубин - это пигмент, который образуется в селезенке, красном костном мозге, а также из гемоглобина разрушенных эритроцитов (80%). Выделяют прямую и непрямую разновидности, а также конъюгированную и неконъюгированную. Они образуются на разных этапах переработки вещества в организме.

    Нормальный уровень билирубина в крови взрослого человека составляет 8–20,5 мкмоль/л. Содержание прямого вещества не должно превышать 16,5, а неконъюгированного - не более 5,1. Соотношение прямой фракции к непрямой составляет 3:1.

    Нарушение на определенном этапе синтеза билирубина приводит к повышению его количества в крови, что получило название гипербилирубинемия.

    Причины развития

    Исходя из того, на каком моменте произошел сбой обмена пигмента, можно выделить 3 группы причин развития гипербилирубинемии.

    В литературе встречаются аналогичные формы желтух. Это объясняется тем, что данный симптом всегда является признаком гипербилирубинемии.

    Надпеченочный этап

    Основные причины:

    • Гемолитическая и серповидноклеточная анемия.
    • Эритробластоз новорожденных.
    • Талассемия.
    • Переливание несовместимой крови.
    • Вирусные инфекции (корь, краснуха, эпидемический паротит).
    • Малярия.
    • Укусы ядовитых змей.
    • Токсическое воздействие мышьяка, фосфора, сульфаниламидных препаратов.

    Происходит усиленное разрушение эритроцитов, в результате чего образуется избыточное количество непрямого билирубина.

    Печеночный

    Основные причины:

    • Гепатит.
    • Цирроз печени.
    • Гепатоцеллюлярный рак.
    • Алкогольные и лекарственные поражения органа.
    • Инфекционный мононуклеоз.
    • Первичный склерозирующий холангит.
    • Холестатический гепатоз при беременности.
    • Амилоидоз печени.

    Происходит нарушение захвата непрямого билирубина клетками печени и выделение конъюгированного в желчные протоки. Из-за этого в крови наблюдается повышение обеих фракций вещества.

    Подпеченочный

    Основные причины:

    • Желчнокаменная болезнь.
    • Закрытие желчевыводящих путей глистами.
    • Холангит.
    • Рубцовое сужение протоков и сдавление их опухолью головки поджелудочной железы.
    • Рак желчного пузыря и протоков.

    Нормальное попадание конъюгированного билирубина в кишечник затруднено, вследствие чего он забрасывается в кровь. Из-за этого отмечается повышение уровня вещества за счет прямой фракции.

    Клиническая картина

    Нарушение обмена вещества отражается на состоянии больного.

    Основным признаком повышенного содержания билирубина в организме является желтуха (иктеричность). Она развивается при концентрации вещества выше 50 мкмоль/л. Пигмент накапливается в коже, слизистых оболочках, склере глаз, на твердом небе, в результате чего эти участки становятся желтого цвета. Такая окраска может приобретать бледный, яркий или даже зеленовато-желтый оттенок.

    Существует такое понятие, как ложная желтуха, которую следует отличать от истинной, имеющей патологическое происхождение. Первая чаще возникает в том случае, когда человек употребляет большое количество каротинсодержащих продуктов и соков (морковь, апельсин и т. д.). В отличие от истинной, при ней слизистые оболочки не окрашиваются.

    Помимо желтухи, при нарушении обмена билирубина и повышении его концентрации в крови могут отмечаться такие симптомы:

    • Ахоличный кал. Цвет испражнений из-за недостатка поступления в них стеркобилина теряет свою характерную темно-коричневую окраску и становится белым.
    • Изменение окраса мочи. В урине отмечается накопление прямого билирубина, из-за чего она становится темной, напоминая пиво.

    Эти признаки наиболее характерны для подпеченочной группы причин.

    Поскольку гипербилирубинемия возникает при различных патологиях, а не является отдельным заболеванием, то симптомы, которые с ней связаны, чаще всего протекают на фоне других признаков основного недуга:

    • Боли в животе, правом подреберье.
    • Зуд кожи.
    • Тошнота, рвота, снижение аппетита.
    • Головокружения и обмороки.
    • Слабость, быстрая утомляемость.
    • Бледность кожи, покраснение ладоней, кровоизлияния.

    Если на основании симптомов можно предположить о наличии гипербилирубинемии у пациента, то установить ее причину, полагаясь только на клиническую картину, сложно. Для этого доктор назначает ряд обследований:

    • УЗИ органов брюшной полости.
    • КТ и МРТ.
    • Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография.
    • Биохимический и клинический анализ крови.
    • Серологические реакции для определения вирусов гепатита и антител к ним.
    • Исследования на яйца гельминтов.

    Доброкачественная гипербилирубинемия

    Существует ряд болезней, при которых отмечается стойкая или переменная желтуха, но при этом отсутствуют признаки поражения печени, задержки желчевыделения и разрушения эритроцитов. Они получили название доброкачественных гипербилирубинемий. К таким патологиям относятся:

    • Синдром Жильбера. Это наследственный дефект фермента глюкоронилтрансферазы, который осуществляет превращение непрямого билирубина в конъюгированный, из-за чего происходит повышение уровня первого в крови.
    • Синдром Дабина-Джонсона . Отмечается нарушение выделения прямого билирубина с желчью, из-за чего конъюгированная фракция преобладает над непрямой.
    • Синдром Криглера-Наджара . Обусловлен абсолютной неспособностью печени превращать неконъюгированный пигмент в связанный.
    • Синдром Ротора. Происходит снижение захвата клетками печени непрямого билирубина и связывания его глюкуроновой кислотой.

    Все эти синдромы имеют ряд основных признаков:

    • Обусловлены наследственностью.
    • Пожелтение склер отмечается редко, носит переменный характер.
    • Наблюдается частичная иктеричность ладоней, подошв, паховой области и носогубного треугольника.
    • Присутствуют тошнота, отсутствие аппетита.
    • Наблюдаются быстрая утомляемость, снижение внимания, слабость, склонность к депрессиям.
    • Могут отмечаться боль в правом подреберье и увеличение печени.

    С целью дифференцировать заболевания между собой необходимо провести оценку по ряду критериев:

    Признак Синдром Жильбера Синдром Криглера -Наджара Синдром Дабина-Джонсона Синдром Ротора
    Начало заболевания Новорожденные Подростковый и молодой возраст Детский возраст
    Гипербилирубинемия Преобладание непрямого Только неконъюгированный Преимущественно прямой
    Билирубин в моче - + -
    Бромсульфалеиновая проба Нормальный, сниженный или повышенный клиренс Норма Позднее повторное увеличение конъюгированного красителя в крови Увеличивается задержка красителя в крови через 45 минут
    Холецистография Норма Желчные пути не заполняются или заполняются недостаточно с опозданием (независимо от способа введения красителя) Желчные пути не заполняются после внутривенного введения контраста
    Состояние ткани печени Норма или активация клеток Купфера и наличие пигмента в печеночных клетках Норма или незначительные проявления жировой дистрофии клеток органа Большое количество грубозернистого пигмента в гепатоцитах Норма

    Транзиторная форма

    Данная разновидность гипербилирубинемии характерна для новорожденных. Она развивается на 2–3-й день жизни малыша и самостоятельно исчезает на 7–10-е сутки. Сопровождается это состояние только появлением иктеричности, без сопутствующих нарушения функций внутренних органов.

    Транзиторная желтушность формируется из-за того, что у таких детей происходит усиленный распад эритроцитов и образуется большое количество непрямого билирубина, но активность фермента глюкоронилтрансферазы недостаточна, чтобы переработать избыток неконъюгированной разновидности в прямую.

    Неполноценное кормление грудным молоком может вызвать тяжелую форму гипербилирубинемии, а увеличение частоты употребления ребенком этого продукта предотвращает появление транзиторной желтухи.

    Это состояние считается абсолютно физиологичным и не требует оказания помощи.

    Терапия

    Поскольку гипербилирубинемия - это симптом заболевания, то главный принцип терапии заключается в устранении основной причины. Чаще всего используются такие средства:

    • Антибиотики разных групп. Назначаются, если имеется бактериальная причина.
    • Противовирусные препараты (Альфа-интерфероны, Пегасис). Применяются преимущественно при вирусных гепатитах.
    • Гепатопротекторы (Гептрал, Карсил и др.). Лекарства защищают печень от токсического воздействия различных веществ.
    • Желчегонные средства (Аллохол, Холензим). Усиливают экскрецию желчи из желчного пузыря, препятствуя ее застою.
    • Холелитики (уродезоксихолиевая кислота). Способствуют растворению камней в желчи, когда они имеют небольшие размеры.
    • Противовоспалительные средства (Диклофенак, Индометацин). Снижают воспалительный процесс в печени и желчном пузыре.
    • Препараты группы барбитуратов (Фенобарбитал). Эти средства помогают лечить доброкачественную форму гипербилирубинемии, поскольку они вызывают снижение концентрации пигмента в крови.
    • Энтеросорбенты (Энтеродез, активированный уголь). Препараты улучшают выведение избытка билирубина из организма.

    Из физиотерапевтических методов лечения часто используется фототерапия. Основной ее принцип действия - разрушение накопившего в тканях билирубина под влиянием света (обычно синих ламп).