Главная > Гормональное > Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни - гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни


Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни - гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни




Гранулематозное воспаление - вариант продуктивного вос­паления, при котором доминирующим типом клеток являются активированные макрофаги (или их производные), а основным морфологическим субстратом - гранулема.

Гранулема, или узелок (бугорок, по Р.Вирхову), - это очаго­вое скопление способных к фагоцитозу клеток моноцитарно-макрофагальной природы. Основным представителем клеток СМФ является макрофаг, который, как уже упоминалось, образу­ется из моноцита. На "поле" воспаления моноцит делится лишь один раз, а затем трансформируется, как показал опыт с культу­рой ткани, в макрофаг. Но на этом трансформации не заканчива­ются. Через 7 дней после возникновения и размножения макро­фаг превращается в эпителиоидную клетку. Для это­го необходимы продукты активированных Т-лимфоцитов, осо­бенно 7-интерферон. Эпителиоидные клетки по сравнению с ма­крофагами имеют более низкую фагоцитарную способность (у них отсутствуют вторичные лизосомы и макрофагальные грану­лы), но лучше развитую бактерицидную и секреторную актив­ность - они синтезируют факторы роста (ФРФ, ТФР), фиброне-ктин-1, ИЛ-1. На второй неделе эпителиоидные клетки транс­формируются путем деления ядер без деления клетки (реже пу­тем слияния между собой) в гигантские многоядер­ные клетки Пирогова - Лангханса, а через 2-3 нед - в гигантские клетки инородных тел.

Особенностями гигантских клеток Пирогова - Лангханса яв­ляются крупные размеры (до 40-50 мкм), наличие большого (до 20) количества ядер, которые располагаются эксцентрично с од­ной стороны в форме подковы. В гигантской клетке инородных тел ядер еще больше - до 30 (описывают даже до 100), но они располагаются преимущественно в центре клетки. Оба типа ги­гантских клеток отличает отсутствие лизосом, поэтому, захваты­вая различные патогенные факторы, гигантские клетки не в со­стоянии их переварить, т.е. фагоцитоз в них подменяется эндоцитобиозом. В случаях микробной инвазии эндоцитобиоз поддер­живается наличием в цитоплазме секреторных гранул, например л ипидных включений при туберкулезе. Однако в основном сек­реторная функция их резко подавлена, факторы роста и цитокины, в частности, вообще не синтезируются.



Морфогенез гранулемы складывается из следую­щих четырех стадий:

▲ накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;

▲ созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;

▲ созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и ма­крофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидно-клеточной гранулемы;

▲ трансформация эпителиоидных клеток в гигантские (Пирогова - Лангханса и/или инородных тел) и формирование гигантоклеточных гранулем.

Таким образом, учитывая преобладающий клеточный состав гранулемы, по морфологическим признакам раз­личают три вида гранулем: 1) макрофагальную гранулему (про­стую гранулему, или фагоцитому); 2) эпителиоидно-клеточную гранулему; 3) гигантоклеточную гранулему.

Этиология гранулематоза. Различают эндогенные и экзоген­ные этиологические факторы развития гранулем. Кэндогенным относят труднорастворимые продукты поврежденных тканей, особенно жировой ткани (мыла), а также продукты нару­шенного обмена, такие как ураты. К экзогенным факто­рам, вызывающим образование гранулем, относят биологиче­ские (бактерии, грибы, простейшие, гельминты), органические и неорганические вещества (пыли, дымы и т.п.), в том числе лекар­ственные.

В настоящее время гранулемы по этиологии разделяют на две группы: 1) гранулемы установленной этиологии и 2) гранулемы неустановленной этиологии [Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989]. Первую группу в свою очередь подразделяют на две подгруппы: инфекционные и неинфекционные гранулемы.

К инфекционным относят гранулемы при сыпном брюшном тифах, бешенстве, вирусном энцефалите, актиномикозе, шистосомозе, туберкулезе, лепре, сифилисе и др.

Неинфекционные гранулемы развиваются при попадании в организм органической и неорганической пыли шерсть, мука, оксид кремния (IV), асбест и др., инородных тел медикаментозных воздействиях (гранулематозный гепатит, олео гранулематозная болезнь).

К гранулемам неустановленной этиологии относят гранулемы при саркоидозе, болезни Крона, первичном билиарном циррозе и др.

Патогенез гранулематоза. Далеко не полный перечень этиологических факторов выявляет совершенно очевидную закономерность - гранулематозное воспаление протекает, как правило, хронически и развивается при следующих двух условиях: 1 наличие веществ, способных стимулировать СМФ, созревание трансформацию макрофагов; 2) стойкость раздражителя по отношению к фагоцитам. Такой раздражитель в условиях незавер­шенного фагоцитоза и измененной реактивности организма ока­зывается сильнейшим антигенным стимулятором для макрофага и Т- и В-лимфоцитов. Активированный макрофаг с помощью ИЛ-1 еще в большей степени привлекает лимфоциты, способст­вуя их активации и пролиферации, - завязываются механизмы клеточно-опосредованного иммунитета, в частности механизмы ГЗТ (подробнее см. лекцию 17 "Реакции гиперчувствительно­сти")- В этих случаях говорят об иммунной гранулеме.

Иммунные гранулемы чаще построены по типу эпителиоидно-клеточных узелков, но в них всегда имеется примесь довольно большого количества лимфоцитов и плазматических клеток. Развиваются они прежде всего при таких инфекциях, как тубер­кулез, лепра, сифилис, склерома. Иногда продукты тканевого по­вреждения становятся источником антигенного раздражения и в этих случаях могут подключаться аутоиммунные механизмы гранулемообразования. Наконец, гранулемы, вызванные органиче­скими частицам пыли и аэрозолями, содержащими белки птиц, рыб, шерсть животных, как правило, по механизму их развития являются также антигенно-опосредованными. Хотя иногда воз­никают механизмы образования гранулем, опосредованные анти­телами.

К числу неиммунных гранулем относится боль­шинство гранулем, развивающихся вокруг инородных тел, состо­ящих, прежде всего из частиц органической пыли (например, ок­сид бериллия (II) является соединением, вызывающим иммунные гранулемы саркоидного типа). Фагоцитоз в клетках неиммунных гранулем более совершенен, и построены они чаще по типу фагоцитомы либо гигантоклеточной гранулемы, состоящей из кле­ток инородных тел. При сравнении этих гранулем с иммунными отмечается меньшее количество лимфоцитов и плазматических клеток.

К числу критериев в оценке гранулем относят показатель кле­точной кинетики, т.е. степени быстроты обмена (обновления) клеток внутри гранулемы, на основании которого выделяют быстро и медленно обновляющиеся грану­лемы. Быстро обновляющиеся (за 1-2 нед) гранулемы проду­цируют очень токсичные вещества (микобактерии туберкулеза, лепры), построены в основном по типу эпителиоидно-клеточных, характеризуются тем, что их клетки быстро погибают и заменя­ются новыми, а чужеродный материал лишь частично располага­ется в макрофагах - все это свидетельствует об интенсивности клеточного обновления. В медленно обновляющихся гранулемах патогенный агент целиком располагается в макрофагах, при этом кинетика обмена резко замедлена. Такие гранулемы возни­кают при воздействии инертными малотоксичными веществами

и построены чаще всего из гигантских клеток. Этот критерий ва­жен для сравнения гранулем вокруг инородных тел экзогенного и эндогенного происхождения (шовный материал, места татуиро­вок, неорганические пылевые частицы).

Некоторые гранулемы инфекционной этиологии обладают относительной морфологической специфичностью. Для подтвер­ждения диагноза необходима идентификация возбудителя. Спе­цифическими называют те гранулемы, которые вызыва­ются специфическими возбудителями (микобактерии туберкуле­за, лепры, бледная трепонема и палочка склеромы), характеризу­ются относительно специфичными морфологическими проявле­ниями (только для этих возбудителей и ни для каких других), при­чем клеточный состав, а иногда и расположение клеток внутри гранулем (например, при туберкулезе) также довольно специ­фичны.

Гранулемы всех четырех типов возникают при заболеваниях, которые носят хронический, причем волнообразный, характер течения, т.е. с периодами обострений и ремиссий. Как правило, при всех этих заболеваниях развивается особый вид некроза - казеозный некроз.

Туберкулезная гранулема имеет следующее строение: в центре ее расположен очаг казеозного некроза, за которым находится вал радиарно расположенных (вытянутых по длиннику от центра к периферии) эпителиоидных клеток; за ни­ми видны единичные гигантские клетки Пирогова - Лангханса и, наконец, на периферии гранулемы располагается еще один вал лимфоидных клеток. Среди этих типичных клеток может быть примесь небольшого количества плазматических клеток и мак­рофагов. При импрегнации солями серебра среди клеток грану­лемы обнаруживают тонкую сеть аргирофильных (ретикуляр­ных) волокон. Кровеносные сосуды обычно в туберкулезной гра­нулеме не встречаются. При окраске по Цилю - Нильсену в ги­гантских клетках выявляют микобактерии туберкулеза.

Учитывая преобладание в описанной выше гранулеме эпите­лиоидных клеток, такую гранулему называют эпителиоидно-клеточной. Эта специфическая гранулема является ил­люстрацией типичной инфекционной (по этиологии), иммунной (по патогенезу), эпителиоидно-клеточной (по морфологии) гра­нулемы.

Обычно туберкулезные гранулемы невелики - их диаметр не превышает 1-2 мм, чаще они обнаруживаются лишь микроскопи­чески. Однако и макроскопически изменения довольно типичны - многочисленные сливающиеся гранулемы внешне напоминают мелкие, как просо, бугорки, отчего процесс принято называть милиарным (от лат. miliarius - просяной) туберкулезом.

Сифилитическая гранулема носит название "гумма" (от лат. gummi - камедь). Она, как и туберкулезная гра­нулема, в центре представлена очагом казеозного некроза, но го­раздо более крупным по размерам. По периферии от некроза располагается множество лимфоцитов, плазматических клеток и фибробластов. Эти три типа клеток являются преобладающими, но в небольшом количестве в гумме могут встречаться эпителиоидные клетки, макрофаги и единичные гигантские клетки типа Пирогова - Лангханса. Для сифилитической гранулемы харак­терно быстрое в связи с пролиферацией фибробластов разраста­ние массивной плотной соединительной ткани, которая формиру­ет подобие капсулы. С внутренней стороны этой капсулы среди клеток инфильтрата видны многочисленные мелкие, а снаружи - более крупные сосуды с явлениями продуктивного эндоваскулита. Крайне редко среди клеток инфильтрата удается выявить бледную трепонему путем серебрения по Левадити.

Гумма характерна для третичного периода сифилиса, кото­рый обычно развивается через несколько лет (4 -5 и позже) по­сле заражения и длится десятилетиями. При этом в разных орга­нах - костях, коже, печени, головном мозге и др., - появляют­ся солитарные (от лат. solitarius - склонный к одиночеству) узлы размером от 0,3-1,0 см на коже и размером до куриного яйца - во внутренних органах. При разрезе из этих узлов выделяется же­леобразная масса желтого цвета, напоминающая клей гуммиара­бик (аравийскую камедь), откуда и возникло наименование сифи­литической гранулемы.

Помимо гумм, в третичном периоде сифилиса может разви­ваться гуммозная инфильтрация. Гуммозный ин­фильтрат обычно представлен теми же клетками, которые явля­ются доминирующими и в гумме, т.е. лимфоцитами, плазмоцитами и фибробластами. При этом очень быстро выявляется тенден­ция к склерозу - разрастается грануляционная ткань. Среди клеток инфильтрата выявляется множество мелких, капиллярно­го типа сосудов: в этих сосудах также обнаруживают продуктив­ный васкулит. Подобные изменения чаще всего развиваются в восходящей части и в дуге грудного отдела аорты и носят назва­ние сифилитического мезаортита. Расположенный в средней и наружной оболочках аорты гуммозный инфильтрат вместе с по­раженными vasa vasorum разрушает эластический каркас аор­ты - при окраске фукселином на месте бывших эластических волокон появляются своеобразные "плеши". На месте эластиче­ских волокон разрастается соединительная ткань. Именно в этих участках бывшего гуммозного инфильтрата внутренняя оболоч­ка аорты становится неровной, морщинистой, со множеством Рубцовых втяжений и выбуханий, напоминая "шагреневую ко­жу". Малоэластичная стенка аорты в очагах поражения под давлением крови истончается, выбухает наружу и формируется аневризма грудного отдела аорты. Если гуммозный инфильтрат с аорты "спускается" на ее клапаны, то формируется аортальный порок сердца.

Диффузная гуммозная инфильтрация в печени имеет анало­гичное строение и приводит к развитию дольчатой печени в свя­зи со сморщиванием соединительной ткани, разрастающейся на месте специфического поражения. Аналогичные изменения на коже и слизистых оболочках иногда приводят к резкому обезо­браживанию лица - язвы, рубцы, разрушение носовой перего­родки и пр.

Лепрозная гранулема (лепрома) имеет поли­морфный клеточный состав: в ней видны в большом количестве макрофаги, эпителиоидные клетки, а также гигантские, плазма­тические клетки, фибробласты. Микобактерии Гансена - Нейссера в огромном количестве содержатся в макрофагах (установ­лено, что 1 г "цветущей" лепромы содержит 5 10 9 лепроматозных микобактерии). Последние, переполненные возбудителями, увеличиваются, как бы разбухают, в их цитоплазме появляются жировые включения. Такие макрофаги, называемые лепрозными клетками Вирхова, переполнены микобактериями, которые лежат в них строго упорядоченными рядами, напоминая сигаре­ты в пачке, что особенно хорошо видно при окраске по Цилю - Нильсену. В последующем микобактерии, склеиваясь, образуют лепрозные шары. Макрофаг со временем разрушается, выпав­шие лепрозные шары фагоцитируются гигантскими клетками инородных тел. Наличие в лепроме огромного количества мико­бактерии обусловлено незавершенным фагоцитозом в макрофа­гах при проказе.

Тканевые реакции при проказе находятся в тесной связи с резистентностью организма, которая целиком зависит от его взаи­моотношения с микобактериями лепры и определяет все разно­образие клинических проявлений болезни. Различают несколько вариантов течения проказы, но наиболее ярко выяглядят две "крайние" клинико-анатомические формы: 1) с высокой резистентностью - туберкулоидная; 2) с низкой резистентностью - лепроматозная.

Туберкулоидная форма протекает клинически доброкачест­венно, иногда с самоизлечением, на фоне выраженного клеточ­ного иммунитета. Поражение кожи диффузное, со множеством пятен, бляшек и папул, с последующей депигментацией поражен­ных участков. Морфологически обнаруживают эпителиоидно-клеточные гранулемы, а микобактерии выявляют в редких слу­чаях. Все это является подтверждением развития лепромы по ти­пу ГЗТ. Изменение нервов характеризуется диффузной инфильт­рацией их эпителиоидными клетками, что проявляется ранними

нарушениями чувствительности. Изменения внутренних органов для этой формы нехарактерны.

Лепроматозная форма является полной противоположно­стью туберкулоидной формы. Поражение кожи нередко носит диффузный характер, вовлекаются, а затем полностью разруша­ются придатки кожи - потовые и сальные железы, повреждают­ся сосуды. В лепроме обнаруживаются макрофаги, гигантские клетки и множество микобактерии. Диффузная инфильтрация кожи лица иногда приводит к полному обезображиванию внеш­ности ("львиная морда"). Лепрозный неврит носит восходящий характер, развивается диффузная инфильтрация всех элементов чувствительных нервов макрофагами с постепенным замещени­ем нервного волокна соединительной тканью. Гранулемы из ма­крофагов с высоким содержанием микобактерии обнаруживают в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах, слизи­стой оболочке верхних дыхательных путей, в эндокринных орга­нах. Все перечисленное может быть свидетельством значитель­ного угнетения клеточных реакций иммунитета при лепроматозной форме лепры, при этом отмечают выраженную дисфункцию гуморального звена.

Склеромная гранулема характеризуется скоплени­ем макрофагов, лимфоцитов, большого числа плазматических клеток и продуктов их деградации - эозинофильных телец Русселя. Специфическими для склеромной гранулемы являются очень крупные одноядерные клетки с вакуолизированной цито­плазмой - клетки Микулича. Макрофаги интенсивно захватыва­ют диплобациллы, однако фагоцитоз в них незавершенный. Часть макрофагов разрушается, а часть, укрупняясь, превраща­ется в клетки Микулича, в которых и находят возбудителя скле­ромы - палочку Волковича - Фриша.

Склеромная гранулема обычно располагается в слизистой оболочке верхних дыхательных путей - носа, гортани, трахеи, реже - бронхов. Процесс заканчивается образованием на месте гранулем грубой рубцовой ткани, в результате слизистая оболоч­ка деформируется, дыхательные пути резко суживаются и даже иногда полностью закрываются, вызывая опасность асфиксии.

Исходы гранулем. Возможны следующие исходы гранулема-тозного воспаления:

▲рассасывание клеточного инфильтрата. Это редкий вариант исхода, так как гранулематоз в основной массе является хрониче­ским воспалением. Подобное возможно только в случаях малой токсичности патогенного фактора и быстрой элиминации его из организма. Примером служат такие острые инфекции, как бе­шенство, брюшной и сыпной тиф.

▲ фиброзное превращение гранулемы с образованием рубца или фиброзного узелка. Это наиболее частый и типичный вариант исхода гранулематоза. Развитие склероза стимулирует ИЛ-1, выделяемый макрофагами гранулемы, а нередко и сам патоген­ный агент.

▲ некроз гранулемы. Этот исход характерен прежде всего для туберкулезной гранулемы, которая может целиком подвергнуть­ся казеозному некрозу, и еще для ряда инфекционных гранулем. В развитии некроза во всех случаях участвуют протеолитические ферменты макрофага, а также продукты, выделяемые патоген­ным агентом, которые обладают прямым токсическим действием на ткани. Эксперимент с гранулемами, развившимися после вве­дения БЦЖ, позволил доказать антительный механизм некроза, при этом иммунные комплексы были обнаружены в стенках со­судов, где развивалась картина продуктивного васкулита. В слу­чае некроза гранулем, расположенных на коже, слизистых обо­лочках, неизбежно происходит расплавление тканей с образова­нием язв.

▲ нагноение гранулем. Это встречается, как правило, при гриб­ковых поражениях. При многих инфекциях (сап, иерсиниоз, туля­ремия) и грибковых поражениях на первых этапах появляется много нейтрофилов, но только в случае микотического пораже­ния они не справляются с возбудителем, гибнут, а продукты их гибели, будучи хемоаттрактантами, привлекают макрофаги. Так возникают своеобразные гранулемы с абсцессом в центре.

ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЕ БОЛЕЗНИ

Гранулематозные болезни (ГБ) - это гетерогенная группа заболеваний (нозологических форм) различной этиологии, стру­ктурную основу которых составляет гранулематозное воспале­ние. Эти заболевания (в настоящее время их выделено более 70) проявляются разнообразными клиническими синдромами и вари­антами тканевых изменений, неоднородной чувствительностью к терапии. Однако их объединяет ряд признаков:

▲ наличие гранулемы. При этом гранулематозное воспаление при ГБ, которые, как правило, имеют стадийное течение, явля­ется структурной основой наиболее характерных и клинически наиболее важных стадий и развивается далеко не при всех фор­мах этих болезней, например лепра (только при лепроматозной форме), сифилис (только в третичном периоде);

▲ нарушение иммунологического гомеостаза;

▲ полиморфизм тканевых реакций;

▲ склонность к хроническому течению с частыми рецидивами;

▲ нередко поражение сосудов в форме васкулитов.

Классификация гранулематозных болезней [Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989]

I Гранулематозные болезни инфекционной этиологии:

бешенство, вирусный энцефалит, болезнь кошачьих царапин, сып­ной тиф, брюшной тиф, паратифы, иерсиниоз, бруцеллез, туляре­мия, сап, ревматизм, склерома, туберкулез, сифилис, лепра, маля­рия, токсоплазмоз, лейшманиоз, актиномикоз, кандидоз, шистосо-матоз, трихинеллез, альвеококкоз

II. Гранулематозные болезни неинфекционной этиологии: силикоз, асбестоз, талькоз, антракоз, алюминоз, бериллиоз, циркониоз, богассоз, биссиноз, амилоз

III. Гранулематозные болезни медикаментозные: гранулематозный лекарственный гепатит, олеогранулематозная болезнь, ягодичная гранулема грудных детей

IV. Гранулематоз болезни неустановленной этиологии: саркоидоз, болезнь Крона, болезнь Хортона, ревматоидный артрит, первичный билиарный цирроз печени, гранулематоз Вегенера, панникулит Вебера - Крисчена, ксантогранулематозный пиелонефрит, ксантогранулематозный холецистит

Гранулемы при гранулематозных болезнях ин­фекционной этиологии, вызываемых вирусами, риккетсиями, бактериями, как правило, по механизму развития явля­ются иммунными. По морфологической картине они в основном сходны между собой, что объясняется общностью морфо- и пато­генеза. Исключение составляют гранулемы при сифилисе (види­мые невооруженным глазом узлы с массивным некрозом и васкулитами), лепре (клетки Вирхова, "нафаршированные" микобактериями), склероме (клетки Микулича) и туберкулезе (классиче­ские эпителиоидно-клеточные гранулемы с казеозным некрозом в центре и гигантскими клетками Пирогова - Лангханса), кото­рые могут быть выделены в особую группу - специфических гранулематозов (см. ранее).

Во всех случаях инфекционные гранулемы представлены ско­плением клеток СМФ. В некоторых гранулемах появляются мно­гочисленные нейтрофилы и в финале развивается некроз, как это наблюдается при сапе, фелинозе (болезнь кошачьих царапин, вызываемая хламидиями), иерсиниозе.

Гранулематозные болезни, вызываемые грибами, характери­зуются образованием иммунных гранулем, в которых обычно возникают некроз или абсцессы. Иногда ответная реакция орга­низма, а следовательно, и клеточный состав гранулем находятся в прямой зависимости от морфологии грибов.

К гранулематозным болезням неинфек­ционной природы относится большая группа заболева­ний, которые вызываются действием органической и неоргани­ческой пыли, дымами, аэрозолями, суспензиями. Если пыль не­органическая, то заболевания протекают длительно, но доброка­чественно, иммунных нарушений в этих случаях не наблюдается, и гранулемы в основном построены из гигантских клеток ино­родных тел. Такие гранулематозы обычно развиваются как про­фессиональные заболевания у шахтеров, рабочих цементной, стекольной промышленности и т.д. (силикоз, асбестоз). В то же время оксид бериллия (IV) вызывает развитие иммунной грану­лемы, так как бериллий обладает свойствами гаптена и, соединя­ясь с белками организма, образует вещества, которые запускают аутоиммунные процессы. Органическая пыль обычно вызывает диссеминированное поражение легких, именуемое интерстициальными болезнями (см. лекцию по частному курсу патологиче­ской анатомии "Хронические неспецифические заболевания лег­ких")- Общее, что роднит все эти заболевания, - наличие гранулематозного поражения в связи с развитием клеточно-опосредованных или иммунокомплексных механизмов.

Вокруг инородных тел обычно развивается гранулематозное воспаление, но очень редко это приобретает характер болезни. Типичным примером такой болезни является подагра, когда в от­вет на отложение уратов в тканях возникают типичные гиганто-клеточные неиммунные гранулемы.

Медикаментозные гранулематозные бо­лезни чаще всего возникают и подробно изучены в результате токсико-аллергического поражения легких и развития в них фиброзирующего альвеолита, а также печени - медикаментозный гранулематозный гепатит.

Группа гранулематозных болезней неуста­новленной этиологии особенно велика. Одним из рас­пространенных заболеваний является саркоидоз, при котором во многих органах, а особенно часто в лимфатических узлах и в лег­ких, возникают характерные гранулемы саркоидного типа. Гра­нулема построена из эпителиоидных клеток и гигантских клеток двух типов - Пирогова - Лангханса и инородных тел. Особен­ностью этой гранулемы является отсутствие казеозного некроза, что позволяет отличить ее от туберкулезной гранулемы, четкие границы (штампованные гранулемы) и быстрое рубцевание. За­болевание характеризуется нарастающим поражением все новых групп лимфатических узлов и легких, что приводит к прогресси­рующей дыхательной недостаточности или сдавлению лимфати­ческими узлами жизненно важных органов.

Хроническое гранулематозное воспаление характеризуется формированием эпителиоидноклеточных гранулем. Гранулема - это скопление макрофагов. Различают два типа гранулем:

-эпителиоидно-клеточная гранулема, которая возникает в результате иммунного ответа, а макрофаги активируются лимфокинами специфических T-клеток; -гранулема инородных тел, в которой осуществляется неиммунный фагоцитоз чужеродного неантигенного материала макрофагами.

Эпителиоидно-клеточная гранулема - это совокупность активированных макрофагов.

Эпителиоидные клетки (активированные макрофаги) при микроскопическом исследовании выглядят как большие клетки с избыточной бледной, пенистой цитоплазмой; они названы эпителиоидными из-за отдаленного сходства с эпителиальными клетками. Эпителиоидные клетки обладают повышенной способностью к секреции лизоцима и разнообразных ферментов, но имеют пониженный фагоцитарный потенциал. Скопление макрофагов вызывается лимфокинами, которые производятся активированными T-клетками. Гранулемы обычно окружены лимфоцитами, плазматическими клетками, фибробластами и коллагеном. Типичная особенность эпителиоидных клеточных гранулем - формирование гигантских клеток типа Ланхганса, которые образуются при слиянии макрофагов и характеризуются наличием 10-50 ядер по периферии клетки.

Эпителиоидно-клеточная гранулема образуется, если имеется два условия:

1) когда макрофаги успешно фагоцитируют повреждающий агент, но он остается живым внутри них. Избыточная бледная, пенистая цитоплазма отражает увеличение шероховатого эндоплазматического ретикулума (секреторная функция);

2) когда клеточный иммунный ответ активен. Лимфокины, производимые активированными T-лимфоцитами, ингибируют миграцию макрофагов и являются причиной агрегации их в зоне повреждениия и образования гранулем.

Эпителиоидные гранулемы возникают при различных заболеваниях (таблица 4).

Различают инфекционные и неинфекционные гранулемы . Кроме того, различают специфические и неспецифические гранулемы.

Специфические гранулемы - это разновидность гранулематозного воспаления при котором по его морфологии можно определить характер возбудителя, вызвавшего это воспаление. К специфическим гранулемам относят гранулемы при туберкулезе, сифилисе, лепре и склероме.

Неинфекционные гранулемы встречаются при пылевых заболеваниях (силикоз, талькоз, асбестоз и др.), медикаментозных воздействиях (олеогранулемы), вокруг инородных тел.

К гранулемам неустановленной природы относят гранулемы при саркоидозе, болезни Крона, гранулематозе Вегенера и др.

Первоначально микроскопические, гранулемы увеличиваются, сливаются друг с другом, могут приобретать вид опухолеподобных узлов. В зоне гранулемы нередко развивается некроз, который впоследствии замещается рубцовой тканью.

В большом количестве инфекционных гранулем (например, при специфических инфекционных заболеваниях) в центре развивается казеозный некроз. Макроскопически казеозные массы кажутся желтовато-белыми и похожи на творог; микроскопически центр гранулемы выглядит гранулярным, розовым и аморфным. Подобная форма некроза, названного гуммозным некрозом, происходит при сифилисе, он макроскопически сходен с каучуком (отсюда термин “гуммозный”). В неинфекционных эпителиоидных гранулемах казеоз не наблюдается.

Когда чужеродный материал настолько большой, что не может быть фагоцитирован одним макрофагом, инертный и неантигенный (не вызывает никакого иммунного ответа), проникает в ткань и там сохраняется, образуются гранулемы инородных тел. Неантигенный материал, например, шовный материал, частицы талька, удаляется макрофагами путем неиммунного фагоцитоза. Макрофаги скапливаются вокруг фагоцитируемых частиц и образуют гранулемы. Они часто содержат гигантские клетки инородных тел , которые характеризуются наличием многочисленных ядер, рассеянных по всей клетке, а не по периферии, как в гигантских клетках типа Ланзганса. Чужеродный материал обычно обнаруживается в центре гранулемы, особенно при исследовании в поляризованном свете, т.к. он обладает преломляющей способностью.

Гранулема инородных тел имеет небольшое клиническое значение и указывает только на наличие плохо фагоцитируемого чужеродного материала в ткани; например, гранулемы вокруг частиц талька и хлопковых волокон в альвеолярной перегородке и портальных областях печени - признаки неправильного приготовления лекарств для внутривенного введения (тальк попадает при плохой очистке лекарств, а хлопок попадает из материала, используемого для фильтрования лекарств). Некроз тканей не происходит.

Гранулематозное воспаление - вариант продуктивного вос­паления, при котором доминирующим типом клеток являются активированные макрофаги (или их производные), а основным морфологическим субстратом - гранулема.

Гранулема, или узелок (бугорок, по Р.Вирхову), - это очаго­вое скопление способных к фагоцитозу клеток моноцитарно-макрофагальной природы. Основным представителем клеток СМФ является макрофаг, который, как уже упоминалось, образу­ется из моноцита. На "поле" воспаления моноцит делится лишь один раз, а затем трансформируется, как показал опыт с культу­рой ткани, в макрофаг. Но на этом трансформации не заканчива­ются. Через 7 дней после возникновения и размножения макро­фаг превращается в эпителиоидную клетку. Для это­го необходимы продукты активированных Т-лимфоцитов, осо­бенно 7-интерферон. Эпителиоидные клетки по сравнению с ма­крофагами имеют более низкую фагоцитарную способность (у них отсутствуют вторичные лизосомы и макрофагальные грану­лы), но лучше развитую бактерицидную и секреторную актив­ность - они синтезируют факторы роста (ФРФ, ТФР), фиброне-ктин-1, ИЛ-1. На второй неделе эпителиоидные клетки транс­формируются путем деления ядер без деления клетки (реже пу­тем слияния между собой) в гигантские многоядер­ные клетки Пирогова - Лангханса, а через 2-3 нед - в гигантские клетки инородных тел.

Особенностями гигантских клеток Пирогова - Лангханса яв­ляются крупные размеры (до 40-50 мкм), наличие большого (до 20) количества ядер, которые располагаются эксцентрично с од­ной стороны в форме подковы. В гигантской клетке инородных тел ядер еще больше - до 30 (описывают даже до 100), но они располагаются преимущественно в центре клетки. Оба типа ги­гантских клеток отличает отсутствие лизосом, поэтому, захваты­вая различные патогенные факторы, гигантские клетки не в со­стоянии их переварить, т.е. фагоцитоз в них подменяется эндоцитобиозом. В случаях микробной инвазии эндоцитобиоз поддер­живается наличием в цитоплазме секреторных гранул, например л ипидных включений при туберкулезе. Однако в основном сек­реторная функция их резко подавлена, факторы роста и цитокины, в частности, вообще не синтезируются.

Морфогенез гранулемы складывается из следую­щих четырех стадий:

▲ накопление в очаге повреждения ткани юных моноцитарных фагоцитов;

▲ созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;

▲ созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и ма­крофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидно-клеточной гранулемы;

▲ трансформация эпителиоидных клеток в гигантские (Пирогова - Лангханса и/или инородных тел) и формирование гигантоклеточных гранулем.


Таким образом, учитывая преобладающий клеточный состав гранулемы, по морфологическим признакам раз­личают три вида гранулем: 1) макрофагальную гранулему (про­стую гранулему, или фагоцитому); 2) эпителиоидно-клеточную гранулему; 3) гигантоклеточную гранулему.

Этиология гранулематоза. Различают эндогенные и экзоген­ные этиологические факторы развития гранулем. Кэндогенным относят труднорастворимые продукты поврежденных тканей, особенно жировой ткани (мыла), а также продукты нару­шенного обмена, такие как ураты. К экзогенным факто­рам, вызывающим образование гранулем, относят биологиче­ские (бактерии, грибы, простейшие, гельминты), органические и неорганические вещества (пыли, дымы и т.п.), в том числе лекар­ственные.

В настоящее время гранулемы по этиологии разделяют на две группы: 1) гранулемы установленной этиологии и 2) гранулемы неустановленной этиологии [Струков А.И., Кауфман О.Я., 1989]. Первую группу в свою очередь подразделяют на две подгруппы: инфекционные и неинфекционные гранулемы.

К инфекционным относят гранулемы при сыпном брюшном тифах, бешенстве, вирусном энцефалите, актиномикозе, шистосомозе, туберкулезе, лепре, сифилисе и др.

Неинфекционные гранулемы развиваются при попадании в организм органической и неорганической пыли шерсть, мука, оксид кремния (IV), асбест и др., инородных тел медикаментозных воздействиях (гранулематозный гепатит, олео гранулематозная болезнь).

К гранулемам неустановленной этиологии относят гранулемы при саркоидозе, болезни Крона, первичном билиарном циррозе и др.

Патогенез гранулематоза. Далеко не полный перечень этиологических факторов выявляет совершенно очевидную закономерность - гранулематозное воспаление протекает, как правило, хронически и развивается при следующих двух условиях: 1 наличие веществ, способных стимулировать СМФ, созревание трансформацию макрофагов; 2) стойкость раздражителя по отношению к фагоцитам. Такой раздражитель в условиях незавер­шенного фагоцитоза и измененной реактивности организма ока­зывается сильнейшим антигенным стимулятором для макрофага и Т- и В-лимфоцитов. Активированный макрофаг с помощью ИЛ-1 еще в большей степени привлекает лимфоциты, способст­вуя их активации и пролиферации, - завязываются механизмы клеточно-опосредованного иммунитета, в частности механизмы ГЗТ (подробнее см. лекцию 17 "Реакции гиперчувствительно­сти")- В этих случаях говорят об иммунной гранулеме.

Иммунные гранулемы чаще построены по типу эпителиоидно-клеточных узелков, но в них всегда имеется примесь довольно большого количества лимфоцитов и плазматических клеток. Развиваются они прежде всего при таких инфекциях, как тубер­кулез, лепра, сифилис, склерома. Иногда продукты тканевого по­вреждения становятся источником антигенного раздражения и в этих случаях могут подключаться аутоиммунные механизмы гранулемообразования. Наконец, гранулемы, вызванные органиче­скими частицам пыли и аэрозолями, содержащими белки птиц, рыб, шерсть животных, как правило, по механизму их развития являются также антигенно-опосредованными. Хотя иногда воз­никают механизмы образования гранулем, опосредованные анти­телами.

К числу неиммунных гранулем относится боль­шинство гранулем, развивающихся вокруг инородных тел, состо­ящих, прежде всего из частиц органической пыли (например, ок­сид бериллия (II) является соединением, вызывающим иммунные гранулемы саркоидного типа). Фагоцитоз в клетках неиммунных гранулем более совершенен, и построены они чаще по типу фагоцитомы либо гигантоклеточной гранулемы, состоящей из кле­ток инородных тел. При сравнении этих гранулем с иммунными отмечается меньшее количество лимфоцитов и плазматических клеток.

К числу критериев в оценке гранулем относят показатель кле­точной кинетики, т.е. степени быстроты обмена (обновления) клеток внутри гранулемы, на основании которого выделяют быстро и медленно обновляющиеся грану­лемы. Быстро обновляющиеся (за 1-2 нед) гранулемы проду­цируют очень токсичные вещества (микобактерии туберкулеза, лепры), построены в основном по типу эпителиоидно-клеточных, характеризуются тем, что их клетки быстро погибают и заменя­ются новыми, а чужеродный материал лишь частично располага­ется в макрофагах - все это свидетельствует об интенсивности клеточного обновления. В медленно обновляющихся гранулемах патогенный агент целиком располагается в макрофагах, при этом кинетика обмена резко замедлена. Такие гранулемы возни­кают при воздействии инертными малотоксичными веществами

и построены чаще всего из гигантских клеток. Этот критерий ва­жен для сравнения гранулем вокруг инородных тел экзогенного и эндогенного происхождения (шовный материал, места татуиро­вок, неорганические пылевые частицы).

Некоторые гранулемы инфекционной этиологии обладают относительной морфологической специфичностью. Для подтвер­ждения диагноза необходима идентификация возбудителя. Спе­цифическими называют те гранулемы, которые вызыва­ются специфическими возбудителями (микобактерии туберкуле­за, лепры, бледная трепонема и палочка склеромы), характеризу­ются относительно специфичными морфологическими проявле­ниями (только для этих возбудителей и ни для каких других), при­чем клеточный состав, а иногда и расположение клеток внутри гранулем (например, при туберкулезе) также довольно специ­фичны.

Гранулемы всех четырех типов возникают при заболеваниях, которые носят хронический, причем волнообразный, характер течения, т.е. с периодами обострений и ремиссий. Как правило, при всех этих заболеваниях развивается особый вид некроза - казеозный некроз.

Туберкулезная гранулема имеет следующее строение: в центре ее расположен очаг казеозного некроза, за которым находится вал радиарно расположенных (вытянутых по длиннику от центра к периферии) эпителиоидных клеток; за ни­ми видны единичные гигантские клетки Пирогова - Лангханса и, наконец, на периферии гранулемы располагается еще один вал лимфоидных клеток. Среди этих типичных клеток может быть примесь небольшого количества плазматических клеток и мак­рофагов. При импрегнации солями серебра среди клеток грану­лемы обнаруживают тонкую сеть аргирофильных (ретикуляр­ных) волокон. Кровеносные сосуды обычно в туберкулезной гра­нулеме не встречаются. При окраске по Цилю - Нильсену в ги­гантских клетках выявляют микобактерии туберкулеза.

Учитывая преобладание в описанной выше гранулеме эпите­лиоидных клеток, такую гранулему называют эпителиоидно-клеточной. Эта специфическая гранулема является ил­люстрацией типичной инфекционной (по этиологии), иммунной (по патогенезу), эпителиоидно-клеточной (по морфологии) гра­нулемы.

Обычно туберкулезные гранулемы невелики - их диаметр не превышает 1-2 мм, чаще они обнаруживаются лишь микроскопи­чески. Однако и макроскопически изменения довольно типичны - многочисленные сливающиеся гранулемы внешне напоминают мелкие, как просо, бугорки, отчего процесс принято называть милиарным (от лат. miliarius - просяной) туберкулезом.

Сифилитическая гранулема носит название "гумма" (от лат. gummi - камедь). Она, как и туберкулезная гра­нулема, в центре представлена очагом казеозного некроза, но го­раздо более крупным по размерам. По периферии от некроза располагается множество лимфоцитов, плазматических клеток и фибробластов. Эти три типа клеток являются преобладающими, но в небольшом количестве в гумме могут встречаться эпителиоидные клетки, макрофаги и единичные гигантские клетки типа Пирогова - Лангханса. Для сифилитической гранулемы харак­терно быстрое в связи с пролиферацией фибробластов разраста­ние массивной плотной соединительной ткани, которая формиру­ет подобие капсулы. С внутренней стороны этой капсулы среди клеток инфильтрата видны многочисленные мелкие, а снаружи - более крупные сосуды с явлениями продуктивного эндоваскулита. Крайне редко среди клеток инфильтрата удается выявить бледную трепонему путем серебрения по Левадити.

Гумма характерна для третичного периода сифилиса, кото­рый обычно развивается через несколько лет (4 -5 и позже) по­сле заражения и длится десятилетиями. При этом в разных орга­нах - костях, коже, печени, головном мозге и др., - появляют­ся солитарные (от лат. solitarius - склонный к одиночеству) узлы размером от 0,3-1,0 см на коже и размером до куриного яйца - во внутренних органах. При разрезе из этих узлов выделяется же­леобразная масса желтого цвета, напоминающая клей гуммиара­бик (аравийскую камедь), откуда и возникло наименование сифи­литической гранулемы.

Помимо гумм, в третичном периоде сифилиса может разви­ваться гуммозная инфильтрация. Гуммозный ин­фильтрат обычно представлен теми же клетками, которые явля­ются доминирующими и в гумме, т.е. лимфоцитами, плазмоцитами и фибробластами. При этом очень быстро выявляется тенден­ция к склерозу - разрастается грануляционная ткань. Среди клеток инфильтрата выявляется множество мелких, капиллярно­го типа сосудов: в этих сосудах также обнаруживают продуктив­ный васкулит. Подобные изменения чаще всего развиваются в восходящей части и в дуге грудного отдела аорты и носят назва­ние сифилитического мезаортита. Расположенный в средней и наружной оболочках аорты гуммозный инфильтрат вместе с по­раженными vasa vasorum разрушает эластический каркас аор­ты - при окраске фукселином на месте бывших эластических волокон появляются своеобразные "плеши". На месте эластиче­ских волокон разрастается соединительная ткань. Именно в этих участках бывшего гуммозного инфильтрата внутренняя оболоч­ка аорты становится неровной, морщинистой, со множеством Рубцовых втяжений и выбуханий, напоминая "шагреневую ко­жу". Малоэластичная стенка аорты в очагах поражения под давлением крови истончается, выбухает наружу и формируется аневризма грудного отдела аорты. Если гуммозный инфильтрат с аорты "спускается" на ее клапаны, то формируется аортальный порок сердца.

Диффузная гуммозная инфильтрация в печени имеет анало­гичное строение и приводит к развитию дольчатой печени в свя­зи со сморщиванием соединительной ткани, разрастающейся на месте специфического поражения. Аналогичные изменения на коже и слизистых оболочках иногда приводят к резкому обезо­браживанию лица - язвы, рубцы, разрушение носовой перего­родки и пр.

Лепрозная гранулема (лепрома) имеет поли­морфный клеточный состав: в ней видны в большом количестве макрофаги, эпителиоидные клетки, а также гигантские, плазма­тические клетки, фибробласты. Микобактерии Гансена - Нейссера в огромном количестве содержатся в макрофагах (установ­лено, что 1 г "цветущей" лепромы содержит 5 10 9 лепроматозных микобактерии). Последние, переполненные возбудителями, увеличиваются, как бы разбухают, в их цитоплазме появляются жировые включения. Такие макрофаги, называемые лепрозными клетками Вирхова, переполнены микобактериями, которые лежат в них строго упорядоченными рядами, напоминая сигаре­ты в пачке, что особенно хорошо видно при окраске по Цилю - Нильсену. В последующем микобактерии, склеиваясь, образуют лепрозные шары. Макрофаг со временем разрушается, выпав­шие лепрозные шары фагоцитируются гигантскими клетками инородных тел. Наличие в лепроме огромного количества мико­бактерии обусловлено незавершенным фагоцитозом в макрофа­гах при проказе.

Тканевые реакции при проказе находятся в тесной связи с резистентностью организма, которая целиком зависит от его взаи­моотношения с микобактериями лепры и определяет все разно­образие клинических проявлений болезни. Различают несколько вариантов течения проказы, но наиболее ярко выяглядят две "крайние" клинико-анатомические формы: 1) с высокой резистентностью - туберкулоидная; 2) с низкой резистентностью - лепроматозная.

Туберкулоидная форма протекает клинически доброкачест­венно, иногда с самоизлечением, на фоне выраженного клеточ­ного иммунитета. Поражение кожи диффузное, со множеством пятен, бляшек и папул, с последующей депигментацией поражен­ных участков. Морфологически обнаруживают эпителиоидно-клеточные гранулемы, а микобактерии выявляют в редких слу­чаях. Все это является подтверждением развития лепромы по ти­пу ГЗТ. Изменение нервов характеризуется диффузной инфильт­рацией их эпителиоидными клетками, что проявляется ранними

нарушениями чувствительности. Изменения внутренних органов для этой формы нехарактерны.

Лепроматозная форма является полной противоположно­стью туберкулоидной формы. Поражение кожи нередко носит диффузный характер, вовлекаются, а затем полностью разруша­ются придатки кожи - потовые и сальные железы, повреждают­ся сосуды. В лепроме обнаруживаются макрофаги, гигантские клетки и множество микобактерии. Диффузная инфильтрация кожи лица иногда приводит к полному обезображиванию внеш­ности ("львиная морда"). Лепрозный неврит носит восходящий характер, развивается диффузная инфильтрация всех элементов чувствительных нервов макрофагами с постепенным замещени­ем нервного волокна соединительной тканью. Гранулемы из ма­крофагов с высоким содержанием микобактерии обнаруживают в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах, слизи­стой оболочке верхних дыхательных путей, в эндокринных орга­нах. Все перечисленное может быть свидетельством значитель­ного угнетения клеточных реакций иммунитета при лепроматозной форме лепры, при этом отмечают выраженную дисфункцию гуморального звена.

Склеромная гранулема характеризуется скоплени­ем макрофагов, лимфоцитов, большого числа плазматических клеток и продуктов их деградации - эозинофильных телец Русселя. Специфическими для склеромной гранулемы являются очень крупные одноядерные клетки с вакуолизированной цито­плазмой - клетки Микулича. Макрофаги интенсивно захватыва­ют диплобациллы, однако фагоцитоз в них незавершенный. Часть макрофагов разрушается, а часть, укрупняясь, превраща­ется в клетки Микулича, в которых и находят возбудителя скле­ромы - палочку Волковича - Фриша.

Склеромная гранулема обычно располагается в слизистой оболочке верхних дыхательных путей - носа, гортани, трахеи, реже - бронхов. Процесс заканчивается образованием на месте гранулем грубой рубцовой ткани, в результате слизистая оболоч­ка деформируется, дыхательные пути резко суживаются и даже иногда полностью закрываются, вызывая опасность асфиксии.

Исходы гранулем. Возможны следующие исходы гранулема-тозного воспаления:

▲рассасывание клеточного инфильтрата. Это редкий вариант исхода, так как гранулематоз в основной массе является хрониче­ским воспалением. Подобное возможно только в случаях малой токсичности патогенного фактора и быстрой элиминации его из организма. Примером служат такие острые инфекции, как бе­шенство, брюшной и сыпной тиф.

▲ фиброзное превращение гранулемы с образованием рубца или фиброзного узелка. Это наиболее частый и типичный вариант исхода гранулематоза. Развитие склероза стимулирует ИЛ-1, выделяемый макрофагами гранулемы, а нередко и сам патоген­ный агент.

▲ некроз гранулемы. Этот исход характерен прежде всего для туберкулезной гранулемы, которая может целиком подвергнуть­ся казеозному некрозу, и еще для ряда инфекционных гранулем. В развитии некроза во всех случаях участвуют протеолитические ферменты макрофага, а также продукты, выделяемые патоген­ным агентом, которые обладают прямым токсическим действием на ткани. Эксперимент с гранулемами, развившимися после вве­дения БЦЖ, позволил доказать антительный механизм некроза, при этом иммунные комплексы были обнаружены в стенках со­судов, где развивалась картина продуктивного васкулита. В слу­чае некроза гранулем, расположенных на коже, слизистых обо­лочках, неизбежно происходит расплавление тканей с образова­нием язв.

▲ нагноение гранулем. Это встречается, как правило, при гриб­ковых поражениях. При многих инфекциях (сап, иерсиниоз, туля­ремия) и грибковых поражениях на первых этапах появляется много нейтрофилов, но только в случае микотического пораже­ния они не справляются с возбудителем, гибнут, а продукты их гибели, будучи хемоаттрактантами, привлекают макрофаги. Так возникают своеобразные гранулемы с абсцессом в центре.

Гранулематозное воспаление -- специализированная форма хронической воспалительной реакции, при которой преобладающим типом клеток являются активированные макрофаги, имеющие модифицированный эпителиоидный вид. Гранулематозное воспаление развивается как при хронических иммунных и инфекционных заболеваниях, тесно связанных с иммунными реакциями, так и при неиммунных заболеваниях. Гранулематозное воспаление встречается при туберкулезе, саркоидозе, болезни кошачьих царапин, паховой лимфогранулеме, лепре, бруцеллезе, сифилисе, некоторых грибковых инфекциях, бериллиозе и реакциях на введение раздражающих липидов.

Гранулема -- очаговое скопление способных к фагоцитозу клеток моноцитарно-макрофагального происхождения. Основным представителем клеток CMФ является макрофаг, который образуется из моноцита. В зоне воспаления моноцит делится лишь один раз, а затем трансформируется в макрофаг.

Основными условиями образования гранулем являются следующие: 1) повреждающий агент не может быть удален с помощью фагоцитов, не может быть инертным и должен вызывать клеточный ответ; 2) должна происходить активация макрофагов и их накопление вокруг повреждающего агента. Образование гранулемы -- это способ элиминации веществ, которые невозможно удалить с помощью фагоцитоза или переварить с помощью макрофагов (Гранулематозное воспаление как самостоятельная форма воспаления имеет значение в основном при хроническом течении процесса. Однако гранулематозное воспаление может протекать и остро, что наблюдается, как правило, при острых инфекционных за болеваниях -- сыпном, брюшном тифе, бешенстве, эпидемическом энцефалите, остром переднем полиомиелите и некоторых других.

В основе гранулем, возникающих в нервной ткани, лежат некрозы групп нейронов или ганглиозных клеток, а также мелкоочаговые некрозы серого или белого вещества головного или спинного мозга, окруженные глиальными элементами, выполняющими функцию фагоцитов. Клетки глии после резорбции некротизированной ткани участвуют и в образовании глиальных рубцов в центральной нервной системе. Патогенетической основой некрозов чаще всего являются воспалительные поражения сосудов микроциркуляции инфекционными агентами или их токсинами, что сопровождается развитием гипоксии периваскулярной ткани. При брюшном тифе гранулемы возникают в лимфоидных образованиях тонкой кишки и представляют собой скопления фагоцитов, трансформировавшихся из ретикулярных клеток -- “тифозные клетки”. Это крупные округлые клетки со светлой цитоплазмой, которые фагоцитируют S. tiphi, а также детрит, образующийся в солитарных фолликулах. Тифозные гранулемы подвергаются некрозу, что связывают с сальмонеллами, фагоцитированными брюшнотифозными клетками. При выздоровлении острые гранулемы исчезают либо бесследно, как при брюшном тифе, либо после них остаются глиальные рубцы, как при нейроинфекциях, и в таком случае исход заболевания зависит от локализации и объема этих рубцовых образований портальных трактов.

Гранулёма - это скопление клеток макрофагальной природы с наличием или отсутствием очага некроза в центре. Макроскопически это как правило узелок диаметром 1-2 мм.

Стадии образования гранулём:

1. Скопление моноцитов в очаге воспаления (из кровяного русла).

2. Созревание моноцитов и образование макрофагов.

3. Трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки.

4. Слияние между собой эпителиоидных клеток с образованием гигантских многоядерных клеток. (которые как правило бывают 2-х типов гигантские многоядерные клетки типа Пирогова-Лангханса и гигантские многоядерные клетки чужеродных тел см. ниже).

ХРОНИЧЕСКОЕ ДИФФУЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

ХРОНИЧЕСКОЕ ПРОДУКТИВНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Пример хронического диффузного воспаления - хронический гепатит и интерстициальная пневмония (см. главы 11 и 14). Часто их причиной служат вирусы, вызывающие в начале серозное воспаление, а затем преобладание продуктивного компонента воспалительного процесса. Характерно развитие пато- и морфогенеза по принципу «порочного круга», прогрессирование продуктивных воспалительных реакций. Исход - цирроз печени и септо-альвеолярный склероз лёгочной ткани.

Характерно образование гранулём (узелков), возникающих в результате пролиферации и трансформации способных к фагоцитозу клеток. Хроническое гранулематозное воспаление возникает, если по каким-либо причинам из организма не могут быть удалены повреждающие факторы.

Морфогенез гранулём состоит из следующих стадий:

накопление в очаге повреждения моноцитарных фагоцитов;

созревание моноцитов в макрофаги и образование макрофагальной гранулёмы;

трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидноклеточной гранулёмы;

слияние эпителиоидных клеток, образование гигантских клеток инородных тел (клеток Пирогова–Лангханса), возможное образование гигантоклеточной гранулёмы.

Таким образом, при гранулематозном воспалении могут возникать макрофагальная (фагоцитома или простая гранулёма), эпителиоидноклеточная и гигантоклеточная гранулёмы. В зависимости от уровня метаболизма различают следующие виды гранулём:

с низким уровнем метаболизма, возникающие при действии относительно инертных веществ (инородных тел), образующие, в основном, гигантоклеточные гранулёмы;

с высоким уровнем метаболизма, возникающие в результате токсического воздействия (обычно микроорганизмов), с образованием эпителиоидноклеточных гранулём.

Этиология гранулематозного воспаления разнообразна. По этиологии выделяют следующие виды гранулём:

гранулёмы с установленной этиологией - инфекционные (при туберкулёзе, сифилисе, лепре, ревматизме, склероме) и неинфекционные;

гранулёмы с неустановленной этиологией (при саркоидозе, болезни Крона и т.п.).

Патогенез. Для развития гранулёмы необходимы следующие условия:

наличие веществ, способных стимулировать систему мононуклеарных фагоцитов;

стойкость раздражителя по отношению к фагоцитозу.

Такой раздражитель - мощный антигенный стимулятор иммунной системы, в первую очередь, активирующий макрофаги. Последние с помощью ИЛ-1 привлекают в очаг воспаления лимфоциты, способствуют их стимуляции и пролиферации. Начинают действовать механизмы клеточного иммунитета, прежде всего, ГЗТ. В этом случае говорят об иммунной гранулёме, имеющей обычноморфологию эпителиоидноклеточной с гигантскими клетками Пирогова–Лангханса. Для такой гранулёмы характерен незавершённый фагоцитоз (эндоцитобиоз).



Неиммунные гранулёмы возникают, в основном, вокруг инородных тел, в том числе, частиц органической пыли. В этих случаях фагоцитоз чаще носит завершённый характер и хроническое воспаление представлено фагоцитомой, реже - гигантоклеточной гранулёмой из клеток инородных тел.

Гранулёмы делят также на следующие группы:

специфические, отражающие особенности заболевания (туберкулёз, сифилис, лепра, склерома);

неспецифические, не имеющие характерных этиологических признаков, возникающие при инфекционных заболеваниях (эхинококкоз, альвеолококкоз, бруцеллёз и т.п.), попадании в организм инородных тел.

Специфические иммунные гранулёмы имеют наибольшее эпидемиологическое и диагностическое значение. Их функция - фиксации возбудителей в одном месте для предотвращения их распространения по организму и, очевидно, стимуляция иммунной системы. В патогенезе и морфогенезе этих гранулём особую роль играют эпителиоидные клетки. Заболевания с образованием эпителиоидноклеточных гранулём обладают нестерильным иммунитетом, т.е. возникший иммунитет сохраняется до тех пор, пока в организме персистирует возбудитель. Эту персистенцию и позволяет осуществить эпителиоидная клетка. Трансформация макрофага в эпителиоидную клетку происходит, когда, благодаря завершённому фагоцитозу, известна антигенная структура возбудителя и идут иммунные реакции. После этого нужна клетка, сохраняющая способность к фагоцитозу, но не способная завершить этот фагоцитоз. В результате живые возбудители постоянно стимулируют иммунную систему, поддерживая нестерильный иммунитет. В эпителиоидной клетке мало лизосом, её бактерицидная активность снижена, но она сохраняет способность стимулировать иммунную систему, синтезируя ИЛ-1, фактор роста фибробластов и трансформирующий фактор роста.

Полагают, что трансформация эпителиоидных клеток в гигантские возможна либо путём деления ядер при сохранении цитоплазмы, либо при слиянии цитоплазмы нескольких эпителиоидных клеток в одну гигантскую с множеством ядер. Гигантские клетки отличает друг от друга количество и расположение ядер: в гигантских клетках Пирогова–Лангханса до 20 ядер, расположенных по периферии клетки в виде подковы, а в гигантских клетках инородных тел - до 80 ядер, беспорядочно расположенных в центре клетки. В гигантских клетках обоих типов отсутствуют лизосомы, поэтому они обладают избирательным фагоцитозом и эндоцитобиозом или их функции не связаны с фагоцитозом. Клеточный состав специфических гранулём одинаков, однако соотношение клеток и их расположение в гранулёме зависит от причины заболевания.

● Туберкулёзная гранулёмаимеет характерное строение. Её центр - зона казеозного некроза, окружённого эпителиоидными клетками, расположенными в виде частокола. Такую гранулёму называют эпителиоидноклеточной. За эпителиоидными клетками - вал из сенсибилизированных T-лимфоцитов. Между эпителиоидными и лимфоидными клетками - 1–3 гигантские клетки Пирогова–Лангханса. Ограничивают гранулёму фибробласты, расположенные за валом лимфоцитов (рис. 4-8). При окраске по Цилю–Нильсену в эпителиоидных и гигантских клетках часто выявляют фагоцитированные микобактерии, а при импрегнации солями серебра в гранулёме видна тонкая сеть аргирофильных волокон. Сосудов в туберкулёзной гранулёме нет, поэтому в ней отсутствуют лейкоциты. Лишь в наружных зонах бугорка видны мелкие сосуды. При благоприятном течении заболевания происходят фиброз и петрификация гранулёмы, однако и в петрификатах сохраняются микобактерии, что обеспечивает нестерильный иммунитет.

Рис. 4-8. Эпителиоидноклеточная гранулёма при туберкулёзе. В центре гранулёмы - казеозный некроз, окружённый валом эпителиоидных и лимфоидных клеток. Видны гигантские клетки Пирогова–Лангханса. Окраска гематоксилином и эозином (x120).

● Сифилитическая гранулёма (гумма)содержит зону коагуляционного некроза, гидролазы нейтрофильных лейкоцитов придают ему клейкость. Зону некроза окружают лимфоциты, плазматические клетки, нейтрофильные лейкоциты, фибробласты, а также единичные эпителиоидные клетки, макрофаги и гигантские клетки типа Пирогова–Лангханса. Вокруг гранулёмы интенсивно развивается соединительная ткань, образуя капсулу. Около капсулы в воспалительном инфильтрате много мелких сосудов с явлениями продуктивного эндоваскулита. Причина этого - инкубация бледных спирохет преимущественно в сосудах, следовательно, микроорганизмы действуют, прежде всего, на внутреннюю оболочку сосудов. Вокруг гуммы - диффузный инфильтрат из лимфоцитов, фибробластов и лейкоцитов (рис. 4-9).

Рис. 4-9. Сифилитическая гумма в печени. Окраска гематоксилином и эозином (x120).

◊ Помимо гумм для третичного сифилиса характерно развитие гуммозной инфильтрации, чаще всего, в восходящей части и дуге аорты, в основном, в средней оболочке. Состав инфильтрата такой же, как в гумме, в нём много мелких сосудов и капилляров, включая vasa vasorum , с явлениями васкулита, однако вокруг инфильтрата не возникает капсула. Развивается сифилитический мезаортит (рис. 4-10). Некроз в стенке аорты вызывает разрушение эластической и разрастание грануляционной ткани. Последняя, созревая, превращается в грубую соединительную ткань. Результат - неравномерное склерозирование стенки аорты, её внутренняя оболочка неровная, морщинистая и бугристая («шагреневая кожа»).

Рис. 4-10. Сифилитический мезаортит: а - гуммозная инфильтрация средней оболочки аорты, видны казеозный некроз, воспалённые vasa vasorum, лимфолейкоцитарная инфильтрация (окраска гематоксилином и эозином, x120); б - разрушение эластических волокон в средней оболочке аорты (окраска фукселином по Шуенинову, x100).

◊ Осложнение сифилитического мезаортита - образование аневризмы восходящей части и дуги аорты, её разрыв приводит к внезапной смерти. Значение гуммы зависит от её локализации (в головном или спинном мозге, печени и т.д.).

◊ Исходгуммы. При лечении возможно заживление с образованием грубых рубцов звёздчатой формы. Гуммозные деструктивные поражения рото- и носоглотки приводят к нарушениям речи, глотания, дыхания, деформируют лицо, разрушая нос и твёрдое нёбо. При этом снижен иммунитет, что создаёт возможность повторного заражения сифилисом.

● Лепрозная гранулёма (лепрома)имеет тот же клеточный состав инфильтрата, что и другие специфические гранулёмы: макрофаги, эпителиоидные клетки, лимфоциты, плазматические клетки, фибробласты. Среди макрофагов видны крупные клетки с большими жировыми включениями (лепрозные шары), после разрушения клеток эти включения фагоцитируют гигантские клетки.Макрофаги содержат микобактерии лепры, расположенные в виде сигарет в пачке. Такие гигантские клетки называют лепрозными клетками Вирхова (рис. 4-11). Микобактерии лепры разрушают эти клетки и выпадают в клеточный инфильтрат лепромы, очевидно, стимулируя при этом иммунную систему. Такая гранулёма более характерна для лепрозной формы лепры, когда гранулематозное воспаление, в основном, поражает кожу и периферические нервы. Однако отдельные гранулёмы обнаруживают почти во всех внутренних органах. Для туберкулоидной формы лепры характерно развитие ГЗТ с образованием эпителиоидноклеточных гранулём. В них выявляют микобактерии лепры в количестве, меньшем, чем при лепрозной форме (см. главу 17).

Рис. 4-11. Лепрозная гранулёма. Видны гигантские лепрозные клетки Вирхова. Окраска гематоксилином и эозином (x120).

● Склеромная гранулёма - скопление макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток и продуктов их деградации - эозинофильных телец Русселя. Макрофаги захватывают диплобациллы Волковича–Фриша, но фагоцитоз в них незавершённый. Увеличиваясь в размерах, они превращаются в гигантские клетки Микулича. При разрушении этих клеток возбудители попадают в ткани и, вероятно, стимулируют не только иммунную систему, но и фибриллогенез. По этой причине для склеромной гранулёмы характерно выраженное развитие соединительной ткани. Склеромные гранулёмы, в основном, расположены в слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Бурное склерозирование приводит к стенозу просветов носа, гортани, трахеи и даже бронхов, что затрудняет поступление воздуха в лёгкие и несёт угрозу асфиксии.

Таким образом, все специфические иммунные гранулёмы имеют много общего в своей морфологии, иммунологических процессах и биологической целесообразности.

Неиммунные гранулёмы возникают вокруг инородных тел и в результате действия пылей, дымов, аэрозолей, суспензий. При этом возможно образование фагоцитом или гигантоклеточных гранулём. Обязательный элемент таких гранулём - макрофаг, осуществляющий фагоцитоз, незначительное количество лейкоцитов, в том числе, эозинофилов, а также гигантских клеток инородных тел. Как правило, в таких гранулёмах нет эпителиоидных клеток, много сосудов. Неиммунные гранулёмы характерны для ряда профессиональных заболеваний.

Гранулематозные болезни - группа заболеваний различной этиологии с образованием гранулём, нередко в сочетании с васкулитами. Патогенез заболеваний с наличием иммунных гранулём определяют реакции иммунной системы, а болезней с образованием неиммунных гранулём - природа повреждающего фактора. Те и другие заболевания текут хронически, с развитием в органах склеротических процессов, нарушающих их функции.