Главная > Серотонин > Гранулематозное воспаление. Гранулематозное воспаление: этиология, механизмы развития, морфологическая характеристика. Виды и исходы гранулем


Гранулематозное воспаление. Гранулематозное воспаление: этиология, механизмы развития, морфологическая характеристика. Виды и исходы гранулем





22. Гранулематозное воспаление (острое и хроническое): этиология, механизмы развития, клинико-морфологическая характеристика. Виды гранулём

Гранулематозное воспаление - форма хронической воспалительной реакции, при которой образуются узелки и диффузные тканевые инфильтраты, преобладающим типом клеток в инфильтратах являются клетки: макрофаги, эпителиоидные клетки, гигантские многоядерные клетки инородных тел и клетки Пирогова-Лангханса.

Гранулематозное воспаление характеризуется тем, что в воспалённых тканях скапливаются клетки, способные к фагоцитозу в виде узелков диаметром 1-2 мм. Их называют гранулёмы. Обычно они видны только под микроскопом.

Гранулёмы развиваются при различных заболеваниях, но развитие их зависит от причин возникновения заболеваний.

  • Гранулематозное воспаление протекает, как правило, хронически , при ревматизме, туляремии, микозах туберкулёза, сифилиса, проказы и др.
  • Гранулематозные воспаления могут быть острыми , при брюшном тифе, сыпном тифе и других инфекциях.

Этиология гранулематозного воспаления многообразна. Гранулематозное воспаление установленной этиологии вызывают как эндогенные, так и экзогенные факторы, которые в свою очередь могут иметь инфекционную и неинфекционную природу:

  • к экзогенным факторам , вызывающим образование гранулём, относят биологические (бактерии, грибы, простейшие, гельминты), органические и неорганические вещества (пыль, дым и т. п.), лекарства (гранулематозный гепатит);
  • к эндогенным факторам относят труднорастворимые продукты повреждённых тканей, особенно жировой ткани (мыла), а также продукты нарушенного обмена, такие как ураты. Среди инфекционных агентов, вызывающих гранулематозное воспаление, выделяют банальные и специфические (туберкулёзная микобактерия, бледная трепонема, лепрозная микобактерия). Однако в ряде случаев этиология гранулематозного воспаления остаётся неустановленной.

Стадии образования гранулём:

  1. скопление моноцитов в очаге воспаления (из кровяного русла);
  2. созревание моноцитов и образование макрофагов (макрофаги - клетки мезенхимальной природы в животном организме, способные к активному захвату и перевариванию бактерий);
  3. трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки (клетки, обнаруживаемые вне эпителия, но обладающие рядом характеристик эпителиальных клеток);
  4. слияние между собой эпителиоидных клеток с образованием гигантских многоядерных клеток (которые, как правило, бывают двух типов гигантские многоядерные клетки типа Пирогова-Лангханса и гигантские многоядерные клетки чужеродных тел ).

Виды гранулём . По преобладанию клеточного состава гранулёмы делят на три вида:

  • макрофагальная гранулёма (фагоцитома);
  • эпителиоидноклеточная гранулёма;
  • гигантоклеточная гранулёма.

Исходы гранулём :

  1. Рассасывание клеточного инфильтрата - редкий вариант исхода, так как гранулематоз чаще всего представляет собой вариант хронического воспаления.
  2. Фиброзное превращение гранулёмы с образованием рубца или фиброзного узелка. Это наиболее частый и типичный вариант исхода гранулёмы.
  3. Некроз гранулёмы характерен, прежде всего, для туберкулёзной гранулёмы, которая может целиком подвергнуться казеозному некрозу, а также для ряда инфекционных гранулём.
  4. Нагноение гранулёмы встречается при грибковых поражениях, многих инфекциях (сап, иерсиниоз, туляремия) и грибковых поражениях.

Хроническое продуктивное воспаление.

Гранулематозное воспаление.

Ответ ткани на повреждение (альтерацию) делится на три фазы:

1 фаза – острое воспаление (сосудистые и экссудативные проявления).

2 фаза – элиминация (удаление) повреждающего агента за счет повышения активности макрофагов, которые вначале располагаются на периферии зоны острого воспаления, а потом, после «ухода» из нее лейкоцитов, заполняют всю зону повреждения.

В этой зоне макрофаги не только размножаются, но и выделяют интерлейкины, которые стимулируют размножение фибробластов и новообразование сосудов.

3 фаза – заживление (репарация и регенерация тканей). Если организм не в состоянии своевременно удалить причину повреждения, то все эти фазы существуют на поле повреждения одновременно. И этот процесс называют хроническим воспалением.

Хроническое воспаление – это длительный процесс, при котором деструкция и воспаления развиваются одновременно с заживлением.

Причины хронического воспаления:

    инородные тела (кремний, асбест, тальк, кетгут и другие),

    персистирующее состояние гиперчувствительности (аллергический дерматит),

    прогрессирующая деструкция ткани – ревматоидный артрит.

Хроническое продуктивное воспаление характеризуется преобладанием пролиферации клеточных элементов над альтерацией и экссудацией. Скопление клеток в очаге воспаления носит название воспалительного инфильтрата , который состоит из клеток, относящихся к иммунной системе (Т- и В-лимфоциты, плазмоциты, моноциты, макрофаги). Если в инфильтрате определяются различные иммунноглобулины, то к нему добавляются эпителиоидные клетки и гигантские клетки, которые образуются из макрофагов. Плазматические клетки, продуцирующие иммунноглобулины, могут превращаться в гиалиновые шары (тельца Русселя).

В воспалительной пролиферации активное участие принимает эндотелий сосудов микроциркуляторного русла.

Если продуктивное воспаление локализуется на коже или слизистых оболочках, то в зоне воспаления также пролиферирует эпителий (плоский или железистый).

Воспалительный инфильтрат может быть очаговым и диффузным. Клетки инфильтрата постепенно разрушаются, и на поле воспаления начинают преобладать фибробласты, возникающие из местных камбиальных элементов. Фибробласты осуществляют фибриллогенез (продуцируют коллаген и гликозоаминогликаны), после чего превращаются в фиброциты.

Различают четыре основные формы продуктивного воспаления:

    интерстициальное диффузное или очаговое;

    воспалительные гиперпластические разрастания;

    гранулематозное воспаление.

Интерстициальное (межуточное) воспаление может возникать во всех паренхиматозных органах и локализуется в их строме, где происходит накопление воспалительных клеток.

К нозологическим формам (самостоятельные заболевания), которые проявляются межуточным воспалением, относятся:

    интерстициальная пневмония (фото),

    межуточный миокардит (аллергический миокардит Абрамова-Фидлера) (фото),

    интестициальный нефрит,

    межуточный гепатит.

В зависимости от причины воспаления клеточный состав воспалительного инфильтрата различный.

По преобладающему составу инфильтрата различают :

    полиморфно-клеточный,

    лимфо-гистиоцитарный,

    плазмоклеточный,

    моноцитарный,

    макрофагальный,

    эпителиоидно-клеточный.

В исходе интерстициального воспаления:

в легких - возникает септо-альвеолярный склероз,

в миокарде – диффузный мелкоочаговый кардиосклероз,

в почках - сморщенная почка (нефросклероз),

в печени - склероз портальных трактов с исходом в цирроз.

Воспалительные гиперпластические разрастания – вид продуктивного воспаления, который развивается на слизистых оболочках, покрытых железистым или плоским многослойным эпителием.

В подэпителиальной соединительной ткани наблюдается скопления эозинофилов, лимфоцитов, плазматических клеток, макрофогов, фибробластов. Одновременно происходит гиперплазия эпителия. При этом на слизистых образуются выпячивания в виде полипов или кондилом (конус).

Полипы образуются при локализации воспаления на слизистых оболочках, покрытых железистым эпителием (полипозный колит, гастрит, ринит).

Кондиломы образуются на границе железистого и плоского эпителия (анус, половые органы). Одновременно с пролиферацией стромы разрастаются клетки плоского эпителия.

Различают простые кондиломы , которые появляются при сифилисе, гонорее и других воспалительных процессах и остроконечные кондиломы (вызванные HPV- вирус папилломы человека).

Фото альвеококка:

    Пузыри альвеококка с хитиновой оболочкой.

    Зона некроза печеночной ткани вокруг пузырей.

    Воспалительный инфильтрат с гигантскими клетками.

В воспалении участвует эпителий слизистых оболочек, образуя реактивные разрастания, что может привести к развитию рака.

В исходе воспаления развивается склероз и деформация стенок протоков, кишечника и мочевого пузыря.

Характер воспалительной реакции вокруг инородных тел зависит от вида нерастворимого инородного вещества:

Уголь, асбест, металлы, тальк – воспалительный инфильтрат состоит преимущественно из макрофагов, в исходе – образование соединительной ткани;

Пластические губки, шовный материал (кетгут), бериллий - вначале вызывают острое воспаление с участием лейкоцитов, вслед за которыми быстро появляются макрофаги, гигантские клетки инородных тел и формируется соединительная ткань.

Гранулематозное воспаление - специализированная форма хрони­ческой воспалительной реакции, при которой преобладающим типом клеток являются активированные макрофаги, имеющие модифициро­ванный эпителиоидный вид.

Гранулематозное воспаление развивается как при хронических иммунных и инфекционных заболеваниях, тесно связанных с иммунными реакциями, так и при неиммунных заболеваниях. Гранулематозное воспаление встречается при тубер­кулезе, саркоидозе, болезни кошачьих царапин, паховой лимфогранулеме, лепре, бруцеллезе, сифилисе, некоторых грибковых инфек­циях, бериллиозе и реакциях на введение раздражающих липидов.

Гранулема - очаговое скопление способных к фагоцитозу клеток моноцитарно-макрофагального происхождения. Основным представи­телем клеток (системы мононуклеарных фагоцитов) СМФ является макрофаг, который образуется из моно­цита. В зоне воспаления моноцит делится лишь один раз, а затем трансформируется в макрофаг.

Основными условиями образования гранулем являются следую­щие:

1) повреждающий агент не может быть удален с помощью фагоцитов, не может быть инертным и должен вызывать клеточный ответ;

2) должна происходить активация макрофагов и их накопле­ние вокруг повреждающего агента.

Образование гранулемы - это способ элиминации веществ, которые невозможно удалить с помо­щью фагоцитоза или переварить с помощью макрофагов.

Гранулему - хроническую воспалительная реак­ция, характеризующаяся преобладанием клеток моноцитарного ряда, собранных в компактные скопления. Она включает диффузную инфильтрацию макрофагами и образование эпителиоидных клеток.

В зависимость от особенностей созревания клеток различают гранулемы двух типов.

1. Гранулемы с замедленным обменом образуются под действием относительно инертных веществ, например инородных тел. Для них характерен длительный период жизни моноцитов.

2. Гранулемы с высоким уровнем обмена развиваются в ответ на про­никновение в организм бактерий. Макрофаги в них живут лишь несколько дней. Им на смену постоянно поступают моноциты из тока крови. Макрофаги дифференцируются в эпителиоидные клетки, которые собираются в группы.

Типы гранулематозного воспаления:

1. Диффузная гранулематозная реакция (лепроматозный вариант лепры).

2. Туберкулоидная гранулематозная реакция:

1) неказеифицирующая туберкулоидная реакция (саркоидоз, болезнь Кро-

на, lupus vulgaris, туберкулоидный вариант лепры):

2) казеифицирующая туберкулоидная реакция (туберкулез);

3) гнойная туберкулоидная реакция (венерическая лимфогранулема, иерси

ниозный псевдотуберкулез, туляремия, кокцидиоидомикоз, споротрихоз,

болезнь кошачьих царапин).

Эпителиоидная клетка . Макрофаг превращается в эпителиоидную клетку после утраты способности к фагоцитозу или после полного переваривания фагоцитированного материала, или после выделения фагоцитированного материала путем экзоцитоза. Макрофаги участвуют в клеточно-опосредованных реакциях гипер­чувствительности.

Эпителиоидные клетки по сравнению с макрофагами имеют более низкую фагоцитарную активность. Для них характерна высокая бактерицидная и секреторная активность.

Гигантские клетки. Через 2 нед эпителиоидные клетки трансформируются путем деления ядер без деления клетки в гигантские многоядерные клетки, а через 2-3 нед - в гигантские клетки инородных тел. Особенностями этих клеток являются крупные размеры (до 40-50 мкм), наличие боль­шого (до 20) количества ядер, которые расположены эксцентрично в виде подковы. В гигантской клетке инородных тел ядер еще больше - до 30, но они расположены преимущественно в центре клетки.

В гигантских клетках отсутствуют лизосомы, поэтому, захватывая различные патогенные факторы, они не могут их переварить, т.е. фагоцитоз подменяется в эндоцитозом.

Морфогенез гранулем складывается из четырех стадий: 1) накопле­ние моноцитарных фагоцитов в очаге повреждения ткани, 2) созревание моноцитов в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы, 3) созревание и трансформация моноцитарных фагоцитов и макрофа­гов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидно-клеточной гранулемы; 3) трансформация эпителиоидных клеток в гигантские и формирование гигантоклеточной гранулемы.

Учитывая преобладающий клеточный состав, различают три вида гранулем: 1) макрофагальную (простую гранулему, или фагоцитому); 2) эпителиоидно-клеточную; 3) гигантоклеточную.

Этиология гранулематоза. Различают эндогенные и экзогенные этиологические факторы развития гранулем.

К эндогенным факто­рам относят труднорастворнмые продукты поврежденных тканей, особенно жировой ткани (мыла), а также продукты нарушенного обмена (ураты).

К экзогенным факторам , вызывающим образование гранулем, относят биологические (бактерии, грибы, простейшие, гельминты), органические и неорганические вещества (пыли, дымы и т.п.), в т.ч. лекарственные.

По этиологии гранулемы делят на две группы : 1) гранулемы установленной этиологии и 2) неустановленной.

Среди гранулем установленной этиологии выделяют 1) инфекционные и 2) неинфекционные гранулемы.

К инфекционным гранулемам относят гранулемы при сыпном и брюшном тифах, бешенстве, вирусном энцефалите, актиномикозе, шистосомозе, туберкулезе, лепре, сифилисе и др.

Неинфекционные гранулемы развиваются при попадании в организм органической и неорганической пыли: шерсти, муки, оксида кремния, асбеста и др.; инородных тел; медикаментозных воз­действиях (гранулематозный гепатит, олеогранулематозная болезнь).

К гранулемам неустановленной этиологии отно­сят гранулемы при саркоидозе, болезни Крона, первичном билиарном циррозе и др.

Иммунные гранулемы построены по типу эпителиоидноклеточных гранулем. Они развиваются при инфекциях - туберкулезе, лепре, сифилисе, склероме.

К неиммунным гранулемам относится большинство гранулем, развивающихся вокруг инородных тел и состоящих преж­де всего из частиц органической пыли. Отмеча­ется меньшее количество лимфоцитов и плазматических клеток.

Специфическими называют те гранулемы , которые вызы­вают специфические возбудители (микобактерии туберкулеза, лепры, бледная трепонема и палочка склеромы). Они характеризуются относительно специфическими морфологическими проявлениями (только для этих возбудителей и ни для каких других), причем кле­точный состав, а иногда и расположение клеток внутри гранулем (например, при туберкулезе) также довольно специфичны.

Гранулемы возникают при заболеваниях, которые имеют хрони­ческий, волнообразный характер течения, т.е. с периодами обостре­ний и ремиссий. Как правило, при всех этих заболеваниях развива­ется особый вид некроза - казеозный некроз.

Туберкулезная гранулема содержит в центре округлую зону творо­жистого (казеозного) некроза. Вокруг некроза располагаются акти­вированные макрофаги - эпителиоидные клетки. Они образуют циркуляторный слой различной толщины. Среди них встречаются многоядерные гигантские клетки Лангханса, возникаю­щие в результате слияния эпителиоидных клеток. В цитоплазме эпителиоидных и гигантских клеток при окраске по Цилю-Нильсену обнаруживаются микобактерии туберкулеза. Внешние слои гранулемы представлены сенсибилизированными Т-лимфоцитами.

Наиболее ранняя стадия развития туберкулезной гранулемы - эпителиоидно-клеточная гранулема - еще не имеет в центре зоны некроза. Возможными вариантами прогрессии развитой гранулемы является бурное развитие казеозного некроза (казеификация), достига­ющее значительных объемов при неблагоприятном течении болезни. Фиброз и петрификация (обызвествление, кальцификация) наблюда­ются при заживлении туберкулезных очагов.

Сифилитическая гранулема (гумма) содержит в центре очаг казе­озного некроза, более крупный, чем в туберкулезной гранулеме. По периферии от зоны некроза расположено множество лимфоци­тов, плазматических клеток и фибробластов. Могут встречаться эпителиоидные клетки, макрофаги и единичные гигантские клетки Лангханса. Для сифилитической гра­нулемы характерно быстрое разрастание плотной соединительной ткани, которая формирует подобие капсулы. С внутренней стороны этой капсулы среди клеток инфильтрата видны многочисленные мелкие сосуды с явлениями продуктивного эндоваскулита. Редко среди клеток инфильт­рата удается выявить бледную трепонему.

Помимо гумм в третичном периоде сифилиса может развиться гуммозная инфильтрация. Гуммозный инфильтрат представлен теми же клетками, что и в гумме, т.е. лимфоцитами, плазмоцитами и фибробластами. Очень быстро разрастается гранулематозная ткань. Среди клеток инфильтрата выявляется большое количество сосудов капиллярного типа с признаками продуктивного васкулита.

Подобные изменения чаще всего развиваются в восходящей части и в дуге грудного отдела аорты и носят название сифилитического мезаортита . Расположенный в средней и наружной оболочках аорты гуммозный инфильтрат вместе с пораженными vasa vasorum разру­шает эластический каркас аорты. На месте эластических волокон развивается соединительная ткань. Именно в этих участках внутрен­няя оболочка аорты становится неровной, морщинистой, с множе­ством рубцовых втяжений и выпячиваний и напоминает шагрене­вую кожу. Под давлением крови в очагах поражения стенка аорты выбухает, образуя аневризму грудного отдела аорты .

Лепрозная гранулема (лепрома) имеет полиморфный клеточный состав: макрофаги, эпителиоидные клетки, гигантские клетки, плаз­матические клетки, фибробласты. Микобактерии выявляются в ма­крофагах в огромных количествах. Такие макрофаги называют лепрозными клетками Вирхова. Они переполнены микобактериями, которые лежат в них строго упорядоченными рядами, напоминая сигареты в пачке. Затем микобактерии склеиваются, образуя лепрозные шары. Макрофаг со временем разрушается, а выпавшие лепрозные шары фагоцитируются гигантскими клетками инородных тел. Наличие в лепроме огромного количества микобактерий обусловлено незавершенным фагоцитозом в макрофагах при проказе.

Туберкулоидная форма проказы протекает клинически доброкачественно, иногда с самоизлечением, на фоне выраженного клеточного иммунитета. Поражение кожи диффузное, с множеством пятен, бляшек и папул, с последующей депигментацией пораженных участков. Морфологически обнаруживают эпителиоидно-клеточные гранулемы, а микобактерии выявляют в редких случаях. Изменения нервов харак­теризуются диффузной инфильтрацией эпителиоидными клетками, что проявляется ранними нарушениями чувствительности. Измене­ния внутренних органов для этой формы нехарактерны.

Лепрозная форма проказы. Поражение кожи нередко носит диффузный характер, вовлекаются и полно­стью разрушаются придатки кожи - потовые и сальные железы, повреждаются сосуды. В лепроме обнаруживаются макрофаги, ги­гантские клетки и множество микобактерии. Диффузная инфильт­рация кожи лица иногда приводит к полному обезображиванию внешности ("львиная морда"). Лепрозный неврит носит восходя­щий характер, развивается диффузная инфильтрация всех эле­ментов чувствительных нервов макрофагами с постепенным за­мещением нервного волокна соединительной тканью. Гранулемы обнаруживают в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах, слизистой оболочке верхних дыхательных путей, в эндо­кринных железах.

Склеромная гранулема характеризуется скоплением макрофагов, лимфоцитов, большого числа плазматических клеток и продуктов их деградации - эозинофильных телец Русселя. Специфическими для склеромной гранулемы являются очень крупные одноядерные клетки с вакуолизированной цитоплазмой - клетки Микулича. Воз­будитель склеромы - палочка Волковича-Фриша.

Склеромная гранулема обычно располагается в слизистой обо­лочке верхних дыхательных путей - носа, гортани, трахеи, реже - бронхов. Процесс заканчивается образованием на месте гранулем грубой рубцовой ткани. В результате слизистая оболочка деформи­руется, дыхательные пути резко суживаются и даже иногда полно­стью закрываются, вызывая опасность асфиксии.

Исходы гранулем:

1. Рассасывание клеточного инфильтрата - редкий вариант исхода. Примером служат острые инфекции - бешенство, брюшной тиф.

2. Фиброзное превращение гранулемы с образованием рубца или фиб­розного узелка. Это наиболее частый и типичный вариант исхода гранулемы.

3. Некроз гранулемы характерен прежде всего для туберкулезной гра­нулемы.

4. Нагноение гранулемы встречается при грибковых поражениях, многих инфекциях (сап, иерсиниоз, туляремия) и грибковых поражениях. Вначале появляется много нейтрофилов, а продукты гибели привлекают макрофаги.

Гранулематозные болезни - это гетерогенная группа заболеваний (нозологических форм) различной этиологии, струк­турную основу которых составляет гранулематозное воспаление.

Эти заболевания (их выделено более 70) проявляются различными клиническими синдромами и вариантами тканевых изменений, неодинаковой чувствительностью к лечению.

Основные признаки гранулематозных болезней:

1. Наличие гранулемы является структурной основой наиболее харак­терных и клинически наиболее важных стадий.

2. Нарушение иммунного гомеостаза.

3. Полиморфизм тканевых реакций.

4. Склонность к хроническому течению с частыми рецидивами.

5. Нередкое поражение сосудов в форме васкулитов.

Гранулемы при гранулематозных болезнях инфек­ционной этиологии , вызываемых вирусами, риккетсиями, бактериями по механизму развития являются иммун­ными. По морфологической картине они в основном сходны. Исключение состав­ляют гранулемы при сифилисе, лепре, склероме и туберкулезе, кото­рые выделены в особую группу - специфических гранулематозов. Во всех случаях инфекционные гранулемы представлены скоплени­ем клеток СМФ. В некоторых гранулемах появляются многочислен­ные нейтрофилы, и в финале развивается некроз (сап; фелиноз - болезнь кошачьих царапин, вызываемая хламидиями; иерсиниоз).

Гранулематозные болезни, вызываемые грибами , характеризуются образованием иммунных гранулем, в которых обычно возникают некроз или абсцессы. Иногда клеточный состав гранулем находится в прямой зависимости от вида грибов.

Гранулемы при гельминтозах имеют особенности, присущие парази­тарным гранулемам, в частности, высокое содержание эозинофилов.

К гранулематозным болезням неинфекционной природы относят большую группу заболеваний, которые возника­ют под действием органической и неорганической пыли, дымов, аэрозолей и суспензий. Если пыль неорганическая, то заболевание протекает длительно, но доброкачественно. Гранулемы в основном построены из гигантских клеток инородных тел. Такие гранулематозы обычно развиваются при профессиональных заболеваниях у шахтеров, работников цементной, стекольной промышленности и т.д. (силикоз, асбестоз).

Органическая пыль вызывает обычно диссеминированное поражение легких, именуемое интерстициальными болезнями.

Вокруг инородных тел развивается гранулематозное воспале­ние; типичным примером является подагра, когда в ответ на отложение уратов в тканях возникают типичные гигантоклеточные неиммунные гра­нулемы.

Медикаментозные гранулематозные болезни чаще всего возникают в результате токсико-аллергического пораже­ния легких и развития фиброзирующего альвеолита, а также печени - медикаментозный гранулематозный гепатит.

Группа гранулематозных болезней неустанов­ленной этиологии особенно велика. Одним из распростра­ненных заболеваний является саркоидоз, во многих органах, особенно часто в лимфатических узлах и легких, возникают характерные гранулемы саркоидного типа. Гранулема построена из эпителиоидных и гигантских клеток двух типов - Лангханса и ино­родных тел. Особенностью этой гранулемы является отсутствие казеозного некроза, четкие границы (штампованные гранулемы) и быстрое рубцевание. Заболевание характеризуется нарастающим поражением нее новых групп лимфатических узлов и легких, приводит к про­грессирующей дыхательной недостаточности или сдавлению лимфа­тическими узлами жизненно важных органов.

Частымисходом хронического воспаления является организация (склероз) очага поражения. Под склерозом понимают патологический процесс, ведущий к диффузному или очаговому уплотнению внутренних органов, сосудов, соединительнотканных структур в связи с избыточ­ным разрастанием зрелой плотной соединительной ткани.

Морфогенез склероза складывается из нескольких фаз-стадий. Вначале происходит формирование новых сосудов - ангиогенез. После этого начинается активный синтез внеклеточно­го матрикса. На заключительных стадиях процесса склерозирования происходит созревание и организация соединительной ткани.

Туберкулезная гранулема является основным морфологическим элементом воспаления, спровоцированного проникновением в легкие и другие органы микобактерий. Туберкулезный процесс складывается из ряда явлений. Изменяется структура клеток, вследствие чего нарушается их обычная жизнедеятельность и состав. Из мельчайших кровеносных сосудов выделяется в соседние ткани жидкость (экссудат). В это же время не останавливается процесс пролиферации. В результате всех этих явлений формируется туберкулезная гранулема.

Это образование не просто формация специфических клеток, присущих воспалительному процессу. Это область интенсивного действия разнообразных агентов: молекул информативной структуры и молекул-катализаторов. Вся эта деятельность направлена на устранение патогенов. В результате из туберкулезного бугорка развивается гранулема. Сначала образуется очаг казеозного некроза, содержащий некоторое количество лейкоцитов и лимфоцитов, происходит экссудативная реакция. В зависимости от возможностей иммунных клеток экссудат провоцирует нарушение клеточной деятельности. Пролиферация в этих условиях переходит в альтерацию и экссудацию.

Клеточный состав такого образования разнится в зависимости от фазы развития и причин, вызвавших патологию. В туберкулезной гранулеме преобладает несколько типов клеток, отличающихся по строению и функциональной нагрузке. Эти клеточные структуры, выстраиваясь определенным образом, формируют туберкулезный бугорок. Его состав образуют лимфоциты, эпителиоидные клетки и клетки Пирогова-Лангханса, а также небольшое количество макрофагов. В центре гранулемы находится очаг творожистого некроза. Его формирование происходит внутри бугорка и соседних тканей, пропитанных экссудатом. Типичные туберкулезные бугорки с эпителиоидными клетками, а также лимфоцитами представляют собой своего рода частокол, расположенный вокруг казеозного очага. Помимо эпителиоидных клеток, очаг казеозного некроза окружен макрофагами и плазматическими клетками. Они образуют состав грануляционной ткани.

В состав туберкулезной гранулемы входят также клетки Пирогова-Лангхаса - огромные структуры, имеющие несколько ядер. Ученые полагают, что формирование таких специфических образований происходит под влиянием неизвестного патологического процесса из эпителиоидных клеток путем слияния нескольких ядер с сохранением цитоплазмы, либо путем слияния цитоплазмы в одну большую с сохранением ядер. Именно эти клетки свидетельствуют о туберкулезном процессе, их формирование является характерной особенностью гранулемы туберкулезного, а не иного генеза.

Кровеносные сосуды в гранулеме или отсутствуют, или их ничтожно мало в наружной части бугорка. В слое эпителиоидных клеток капилляров нет.

Морфогенез

Процесс формирования гранулемы проходит четыре стадии. Динамику ее развития определяет защитная способность иммунной системы.

  1. Сначала в очаге внедрения микобактерии происходит накопление моноцитов. Эти клетки вызревают в макрофаги, в результате формируется макрофагальная гранулема.
  2. Следующим этапом является преобразование макрофагов в эпителиоидные клетки.
  3. В конечной стадии происходит слияние эпителиоидных клеток в огромные многоядерные структуры. Это могут быть клетки чужеродных тел и Пирогова-Лангхаса. Именно последние образуются при формировании гранулемы туберкулезной этиологии.

Воспаление провоцирует однократное деление моноцита, который преобразуется в макрофаг. Примерно через неделю под влиянием ферментов и цитокинов происходит трансформация макрофага в эпителиоидную клетку. Такие образования по сравнению с макрофагом меньше способны к поглощению токсичных чужеродных агентов. Однако и отличаются более высокой секреторной способностью, что позволяет им привлекать к очагу воспалительного процесса все возрастающее число лимфоцитов. Через две недели начинается процесс активного слияния эпителиоидных клеток в гигантские структуры.

Особенности клеток

Главной особенностью строения туберкулезной гранулемы является присутствие аномальных полиядерных клеток Пирогова-Лангхаса, отличающихся гигантскими размерами. Количество ядер может достигать двадцати, они смещены к периферии и расположены в виде подковы. Для этих клеток характерно отсутствие лизосом. В результате они не способны поглощать чужеродные агенты и переваривать их. Фагоцитарная способность подменяется эндоцитобиозом. Также они мало способны к синтезу цитокинов и факторов роста.

При окрашивании по методу Циля-Нельсена можно увидеть в цитоплазме этих клеток, помещенных на микропрепарат, фагоцитарные кислотостойкие микобактерии. Именно этот анализ, позволяющий с помощью светового микроскопа визуально наблюдать микобактерии, является решающим при постановке диагноза «туберкулез». Однако это возможно только на ранних стадиях. По мере развития фиброза и кальцификации вероятность выделения возбудителя снижается. При вторичном туберкулезе патологическая анатомия и гистология в активных очагах воспаления обнаруживают сливающиеся гранулемы, в центре которых находится казеозный некроз.

Классификация

В зависимости от массивности поражения органа микобактериями, происходит формирование различного количества гранулем. Туберкулезные узелки разделяют по типам:

  • гигантоклеточные;
  • смешанного типа;
  • лимфоцитарного;
  • эпителиоидального.

По размерам гранулемы классифицируются следующим образом: милиарные, субмилиарные и солитарные. Последние являются самыми большими и могут достигать нескольких сантиметров в диаметре. Милиарные измеряются миллиметрами, а субмилиарные имеют в диаметре менее миллиметра.

Принята также классификация по скорости клеточного метаболизма. Отличают гранулемы с низкой скоростью метаболизма, возникающие в процессе воздействия инертных агентов и сформированные в основном из гигантских клеточных структур. Гранулемы с высоким уровнем обмена возникают под действием сильных токсинов и составлены эпителиоидными клетками. Именно процесс их формирования характерен для туберкулезного поражения, так как микобактерии обладают высокой токсичностью по отношению к клеткам.

Исходы

Наименее вероятным вариантом исхода является растворение клеточного инфильтрата, так как гранулема в большинстве случаев свидетельствует о наличии хронического процесса. Чаще всего происходит фиброзное перерождение образования, вызывающее формирование спайки, рубца или узелка соединительной ткани.

Наиболее характерным вариантом исхода для туберкулезной гранулемы является развитие некроза. Это происходит, если очаг казеозного некроза, расположенный в центре бугорка, распространяется на окружающие клетки. В развитии принимают участие протеазы макрофагов, а также токсины, производимые микобактериями. Нагноение гранулемы как исход при туберкулезе почти не встречается.

При адекватном лечении туберкулезный процесс может быть купирован. Однако механизм заживления предполагает развитие фиброза, что приводит к деформации легкого. Каверны, не подверженные казеозному некрозу, могут сохраняться, их стенки трансформируются в соединительную ткань. При отсутствии лечения, а также в случае неэффективности терапии, туберкулезный процесс распространяется на верхние дыхательные пути по сосудам лимфатической и кровеносной систем.

Согласно концепции G. T. Williams и W. J. Williams (1983), гранулематозное воспаление является вариантом хронического воспаления, при котором в воспалительном клеточном инфильтрате преобладают производные моноцитов крови: макрофаги, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки, формирующие ограниченные, компактные скопления - гранулемы.

Таким образом, гранулема - это основной морфологический признак гранулематозного воспаления. B Энциклопедическом словаре медицинских терминов (т. I, с. 311) указано, что «Гранулема - очаг продуктивного воспаления, имеющий вид плотного узелка». Эта характеристика неполная и не совсем точная. Более удачное определение дает D. О. Adams (1983). Он считает, что гранулема представляет собой компактное скопление макрофагов и (или) эпителиоидных клеток, обладающих рядом дополнительных признаков: 1) инфиль- трацией другими лейкоцитами (лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофильными или эозинофильными гранулоцитами); 2) наличием фибробластов и развитием склероза; 3) развитием деструктивных изменений и некроза. C учетом этих представлений, а также данных об этиологических факторах, вызывающих гранулемы , гранулематозное воспаление можно также определить как локальное хроническое воспаление, вызванное нерастворимыми или медленно разрушающимися (персистирующими) раздражителями и сопровождающееся очаговыми скоплениями макрофагов или макрофагов и эпителиоидных клеток с наличием гигантских многоядерных клеток, лимфоцитов и гранулоцитов или без них.

Считалось, что гранулематозное воспаление и образование гранулем обусловлено нерастворимыми или плохо растворимыми соединениями, однако в последние годы показана возможность формирования гранулем в ответ на коллоидные растворы: антигены, сорбированные на гранулах-носителях, иммунные комп.іек- ь сы, гаптены, образовавшие комплексы с белками организма. Гранулематозное воспаление в печени и легких может быть вызвано персистирующей циркуляцией в крови НЬ 5 -антигена вируса гепатита B [Серов В. B., 1984; Лопаткина T. H. и др., 1985]. Важным механизмом при воспроизведении гранулематозного воспаления наряду с инертностью и инородностью вещества является его способность вызывать в организме гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), т. e. влиять на состояние клеточного иммунитета.

Обобщая материалы литературы по этиологии гранулематозного воспаления, следует выделить эндогенные и экзогенные факторы. K числу эндогенных относятся трудно растворимые продукты повреждения тканей, в первую очередь жировой (например, мыла), а также продукты нарушенного обмена, например, ураты, вызывающие подагру. K числу экзогенных - биологические (бактерии, грибы, простейшие, гельминты и т. д.), органические и неорганические вещества (пыль, аэрозоль, дым и т. д.), в том числе лекарственные средства. Особую группу составляют гранулемы неустановленной этиологии.

По данным G. Williams и W. Williams (1983), существует несколько классификаций, основанных на определенных принципах пато- и морфогенеза.

I. Классификация, основанная на морфологическом принципе.

По структуре гранулем выделяют гранулемы инородных тел и эпителиоидные гранулемы, учитывая наличие или отсутствие эпителиоидных клеток. Однако некоторые гранулемы инородных тел, по-видимому, могут иметь небольшое количество эпителиоидных клеток . Согласно точке зрения D. О. Adams (1983), в эксперименте можно выделить три типа хронической воспалительной макрофагальной реакции на персистирующий раздражитель: 1) хроническое воспаление с диффузной инфильтрацией мононуклеарными фагоцитами; 2) с формированием зрелых макрофагальных гранулем; 3) с формированием эпителиоидно-клеточныX гранулем.

X p о н и ч e с к о e в о с п а л e н и e с д и ф ф у з- н о й и н ф и л ь т p а ц и e й м о н о н у к л e a p н ы м и ф а г о ц и т а м и вызывают: растворимые антигены при наличии гиперчувствительности замедленноготипа (ГЗТ) к ним, частицы угля и кармина, фибрин, тифозные бактерии, частицы сульфата бария в низкой концентрации.

X p о н и ч e с к о e (г p а н у л e м а т о з н о e) в о c- п а л e н и e с ф о p м и p о в а н и e м з p e л ы x м а к- рофагальных гранулем, по данным D. О. Adams (1983), вызывают сульфат бария в высокой концентрации, пластиковые шарики, пластиковые шарики, покрытые антигеном в несенсибилизирующей дозе, полимеры большой молекулярной массы, палочки бруцеллы, каррагинан, оболочки стрептококка.

Хроническое (гранулематозное) вос- п а л e н и e с ф о p м и p о в а н и e м э п и т e л и о и д- н о-к л e т о ч н ы X г p а н у л e м вызывают микробактерии туберкулеза, БЦЖ, пластиковые шарики, покрытые антигеном в сенсибилизирующей дозе, полный адъювант Фрейнда шистосомы в сенсибилизирующей дозе.

B последние годы было показано, что ряд антигенов (органические пыли, термофильные актиномицеты, птичий сывороточный антиген в виде сывороточного альбумина или частиц и экстрактов помета) могут вызывать поражение легких - экзогенный аллергический альвеолит с формированием эпителиоидно-клеточных гранулем . Типичные эпителиоидно-клеточные гранулемы вызывает окись бериллия. Кроме того, могут возникать эпителиоидно-клеточные гранулемы неизвестной этиологии, например, при саркоидозе.

Рабочая группа экспертов ВОЗ [Котье A., Тюрк Ж. и др., 1974] предлагает выделять инфильтраты с указанием клеточного состава (например, макрофагальные, эпителиоидно-клеточные и т. д.) и гранулемы. Гранулемы подразделяют на: а) гистиоцитарные; б) эпителиоидные малые; в) эпителиоидные большие (туберкулы); г) фиб- робластические; д) гранулемы с центральным некрозом; e) гранулемы с центральным абсцессом.

Такая классификация напоминает классификацию D. О. Adams (1983), однако к ней имеются уточнения: термины «гистиоцитарпые гранулемы» и «гистиоцит» рекомендуется употреблять для характеристики макрофагов определенной локализации (рыхлая соединительная ткань); поэтому термин «зрелая макрофагальная гранулема» более точен.

II. Классификация, основанная на принципе быстроты обмена клеток внутри гранулемы, т. e. на показателях клеточной кинетики. Поскольку персистируюший раздражитель оказывает повреждающее действие на клетки гранулемы, то последние гибнут, а на их место приходят новые. Интенсивность такого обмена отражает токсичность повреждающего фактора.

B связи с быстротой клеточного обмена выделяют быстро и медленно обновляющиеся гранулемы.

Быстро обновляющиеся гранулемы с заменой основной массы клеток в течение 1-2 нед продуцируют очень токсичные вещества, в первую очередь инфекционные агенты. При этом клетки гранулемы быстро погибают и заменяются новыми, так что патогенный продукт, или агент, присутствует в цитоплазме лишь части из них. Нередко такие гранулемы являются эпителиоидно- клеточными, однако к их числу относятся и силико- тические гранулемы, которые не имеют эпителиоидных клеток. При этом приходящие в очаг воспаления моноциты в процессе дифференцировки могут один раз делиться, что позволяет оценить интенсивность притока клеток в гранулему по интенсивности клеточного деления. Отмечены две закономерности: 1) приток клеток соответствует гибели, т. e. отражает кругооборот клеток в гранулеме; 2) при медленном обновлении клеток в гранулеме большинство макрофагов содержит в цитоплазме чужеродный материал; при быстром обновлении клеток только часть макрофагов содержит указанный материал. Приведенная классификация применима к гранулемам вокруг инородных тел.

Так, при введении каррагинана формируются медленно обновляющиеся гранулемы. При импульсной метке такой гранулемы тимидином- 3 Н индекс мечения составляет 0,1-0,4 %. B то же время, по данным W. L. Epstein (1980), гранулемы, вызванные парафиновым маслом или полным адъювантом Фрейнда, относятся к быстро обновляющимся: при импульсной метке тимидином- 3 Н индекс мечения составляет 3-4 %. Промежуточное положение по скорости обновления клеток занимают гранулемы, вызванные металлами, не вызывающими аллергии.

Следует отметить, что для определения этиологии гранулем вокруг инородных тел можно использовать специальные методы исследования: фазовоконтрастную микроскопию, поляризационный анализ, электронную микроскопию (рентгеноструктурный анализ материала, содержащегося в фаголизосомах макрофагов). W. L. Epstein и соавт. (1960), вызывавшие образование гранулем вокруг инородных тел коллоидными растворами, установили, что они могут иметь две формы: коллоидную и корпускулярную. Обе формы гранулем различаются по структуре. При коллоидной форме макрофаги лежат более плотно, могут иметь вид эпителиальных клеток с пенистой или нечеткой структурой цитоплазмы; такие гранулемы имеют сходство с гранулемами, возникшими в результате ГЗТ к антигенам.

III. Классификация, основанная на принципе наличия или отсутствия иммунных комплексов при формировании гранулемы. По этому признаку К. Warren (1976) все виды гранулематозного воспаления подразделяют на иммунное и неиммунное. K иммунному гранулематозному воспалению относятся клеточно-опосредованные иммунные гранулемы, в частности вызванные яйцами Schistosoma mansoni, и антительно-опосредо- ванные, обусловленные Schistosoma japonice.

K числу неиммунных гранулем относится большинство гранулем, образующихся вокруг инородных тел, которые K- Warren подразделяет на неактивные и активные. Первые вызываются пластмассовыми гранулами, бетонитом, вторые - частицами двуокиси кремния, оболочкой стрептококка. W. L. Epstein (1980) обозначает активные неиммунные гранулемы как цитотоксические, а неактивные - как доброкачественные. B то же время следует подчеркнуть, что антительно-опосредованные механизмы формирования гранулем до конца не расшифрованы. По-видимому, они включают поглощение макрофагами иммунных комплексов с последующей активацией указанных клеток, а также лимфоцитопосредованных регулярных механизмов.

IV. Классификация, основанная на диагностической ценности (специфичности) клеточного состава гранулем. По этому признаку ряд авторов предлагают выделять специфическое и неспецифическое гранулематозное воспаление. Мы отрицательно относимся к такому предложению. Считаем нужным отмстить, что каждая отдельно взятая гранулема при любой гранулематозной болезни приобретает некоторые структурно-клеточные особенности, выраженные, однако, не в такой степени, чтобы ими руководствоваться при морфологической диагностике, т. e. признавать их специфическими. Bo всех работах последних лет о гранулемах при гранулематозных болезнях и в первую очередь инфекционных гранулемах подчеркивается, что

для установления этиологии указанных болезней, что крайне важно для клиники, помимо морфологических методов при изучении биоптата, например лимфатических узлов, необходимы иммуноцитохимические и бактериоскопические (окраска бактерий в срезах), а также бактериологические (посевы) и серологические исследования. При неинфекционных гранулемах необ-. ходимы спектрографические, минералогические и другие специальные методы исследования для установления этиологии гранулематозной болезни. Формирование гранулемы и ее клеточный состав можно определить по биологическим особенностям возбудителя. Так, на модели экспериментального бруцеллеза показано, что переход основной видовой S-формы бруцелл B R-форму дает при заражении развитие редуцированных гранулем, не достигающих стадии эпителиоидной гранулемы [Кононов A. B., Зиновьев A. C., 1984].

Аналогичные наблюдения получены при экспериментальном заражении L-формами туберкулезных микобактерий [Земскова 3. C., Дорожкова К. P., 1984]. Имеются данные о генетическом контроле гранулематозного иммунного ответа. Можно полагать, что проблема реактивности при гранулематозных болезнях выходит за пределы изучения только клеточных реакций и тесно смыкается с генетикой.

Кроме представленной выше классификации гранулем, предложены и другие. Так, в настоящее время сделана попытка выделить смешанные гранулемы . Под такими гранулемами понимают очаговые скопления клеток, производных моноцитов, сочетающиеся со скоплениями нейтрофильных, эозинофильных гранулоцитов, с развитием нагноения.

Смешанныевоспалительные гранулемы: 1) североамериканский бластомикоз; 2) южноамериканский бластомикоз (паракокцидиоидоз); 3) хромомикоз; 4) крипто- коккоз; 5) кокцидиоидомикоз; 6) споротрихоз; 7) гранулема купающихся в бассейне (Swimming pool гранулема); 8) первичный инокуляционный туберкулез; 9) гранулема языка; 10) прототекоз.

Такого рода гранулематозные поражения характерны для микозов: для таких поражений характерно сочетание реакции типа «гранулемы инородных тел» с гиперчувствительными эпителиоидными гранулемами. B этом плане термин «смешанные» гранулемы оправдан.

Однако D. О. Adams (1983) подчеркнул возможность.инфильтрации гранулоцитами как дополнительный признак, несущественный для выделения гранулемы как процесса sui generis.

B докладе комиссии экспертов ВОЗ [Котье A., Тюрк Ж- и др., 1974] при характеристике гранулематозного воспаления указывается на возможность формирования некроза и абсцесса, что позволяет охарактеризовать достаточно полно особенности гранулемы, не прибегая к новому термину.

B работе J. Michalany и N. S. Michalany (1984) изложены концепция «полярных гранулем». B основу классификации «полярных гранулем» наряду с клеточной структурой положен принцип активности и завершенности фагоцитоза, с одной стороны, и этиологического агента, с другой. Выделяют два типа «полярных» гранулем, которые существуют при проказе. Первый тип - туберкулоидная. Для нее характерно небольшое количество или отсутствие инфекта в гранулеме, что связано с эффективным фагоцитозом. Второй тип - нетубер- кулоидная, характеризующаяся большим количеством бактерий вследствие неполного фагоцитоза. B последнем случае могут быть гигантоклеточные гранулемы и гранулемы с «персистирующими макрофагами», которые не способны убить возбудитель и накапливают его в цитоплазме, т. e. могут быть «средой» для развития этиологического фактора. Авторы выделяют также био- полярные или интерполярные гранулемы, когда имеются оба типа полярных гранулем в процессе развития одного и того же заболевания.

Приведенные материалы показывают, что гранулематозное воспаление - сложный и многоплановый общепатологический процесс, при классификации которого вряд ли можно ограничиться лишь каким-то одним принципом. Именно поэтому были попытки дать комбинированную классификацию гранулематозного воспаления. B качестве примера приведем классификацию гранулематозных воспалительных процессов в желудочно-кишечном тракте, предложенную К. Warren (1976). Автор выделил три группы таких поражений: 1) инфекционные гранулемы; 2) гранулемы инородных тел; 3) гранулемы неизвестной этиологии. K инфекционным гранулемам желудочно-кишечного тракта К. Warren отнес туберкулез, сифилис, актиномикоз, южноамериканский бластомикоз, гистоплазмоз, амебиаз, шистосомоз и др.

K гранулемам инородных тел K- Warren (1976) отнес крахмальные и тальковые гранулемы, шовные гранулемы, гранулемы, вызванные жирами, барием, ртутью. K гранулемам неизвестной этиологии принадлежат регионарный энтерит, саркоидоз, гранулематозный гастрит, эозинофильная гранулема, аллергические гранулемы, первичный биллиарный цирроз печени.

Мы полагаем, что наиболее рациональна классификация гранулем, наблюдаемых при гранулематозных болезнях, составленная с учетом этиологии и патогенеза, которая нами разработана на основании наблюдений и данных литературы. Классификация, или, вернее, систематика гранулем, состоит из трех частей: А - по этиологии; Б - по морфологии; B - по патогенезу. По этиологии гранулемы подразделяются на четыре группы. Этиология части гранулем не выяснена. Гранулематозные болезни этой группы имеют описательно-морфологическое обозначение (например, саркоидоз) или обозначаются по фамилии автора, описавшего данное заболевание (например, гранулематоз Вегенера). Гранулемы, выделяемые по механизму их возникновения, подразделяются на две группы: 1-я - иммунные (гиперчувствительные) гранулемы с четырьмя подвидами в зависимости от характера иммунопатологического механизма, лежащего в их основе; 2-я - неиммунные гранулемы с двумя подвидами в зависимости от этиологии, характера воздействия да ткань патогенного фактора и неучастия иммунных механизмов. Эту группу составляют гранулемы, наблюдаемые при острых инфекциях (токсико-инфекци- онные, по нашей классификации) и большинство гранулем вокруг инородных тел как эндогенных, так и экзогенных (неиммунные гранулемы токсические по нашей классификации).

B то же время следует указать, что в условиях практической работы патологоанатома изучение гранулематозного воспаления начинается с макроскопического и микроскопического (гистологического) описания. При макроскопическом описании важно оценить возможность гранулематозного воспаления, а также размеры и топографию очагов поражения, распространенность по органам и внутри органа. При гистологическом исследовании желательно руководствоваться определенной классификацией гранулем по их морфологии.

Мы предлагаем следующую классификацию-схему гистологического описания микропрепаратов при грану-

А. Этиология

Гранулемы установленной этиологии. Гранулемы инфекционные.

Гранулемы неинфекционные.

Пылевые гранулемы (пыли неорганические). Пылевые гранулемы (пыли органические). Гранулемы медикаментозные.

Гранулемы вокруг инородных тел.

Гранулемы вокруг экзогенных инородных тел. Гранулемы вокруг эндогенных инородных тел. Гранулемы неустановленной этиологии

Б. Гистология

Зрелые макрофагальные гранулемы с указанием размеров.

Без гигантских многоядерных клеток.

Без эпителиоидных клеток.

C гигантскими многоядерными клетками (дать тип этих клеток и соотношение различных типов).

C небольшим числом эпителиальных клеток.

C наличием инородных частиц (дать характеристику расположения частиц: внеклеточно, внутриклеточно, какой процент клеток содержат частицы, охарактеризовать по возможности химический состав частиц: гемо- сидерин, уголь, кремний и т. д.).

Эпителиоидно-клеточные гранулемы с указанием размеров (малые и большие, или туберкулы).

C гигантскими многоядерными клетками (тип клеток, количественная оценка соотношения типов и общего числа).

C фиброзными изменениями.

C некрозом в центре.

C казеозным некрозом C фибриноидным некрозом.

C нагноением в центре.

В. Патогенез

Иммунные гиперчувствительные гранулемы.

Иммунные гранулемы, возникающие на основе гранулематозной гиперчувствительности (ГГ) и гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) с преобладанием в структуре гранулем эпителиоидных клеток.

Гранулемы с установленным антигеном.

Гранулемы с неустановленным антигеном.

Иммунные гранулемы, возникающие в результате гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) с образованием циркулирующих иммунных комплексов, поражением сосудов (капилляры, артерии, вены), повышением сосудисто-тканевой проницаемости, развитием гранулематозно-некротических васкулитов (антиген в большинстве случаев не устанавливается).

Иммунные гранулемы смешанного тииа.

B.1.3.1. Гранулемы с установленным антигеном, инфекционноаллергические.

В.1.3.2. Гранулемы с неустановленным антигеном.

B.1.4. Иммунные гранулемы при лекарственной гиперчувствительности, иммуноаллергические.

B.2. Неиммунные гранулемы, участие иммунных механизмов при образовании которых не доказано.

B.2.l. Неиммунные гранулемы инфекционно-токсические, возникающие при острых инфекционных заболеваниях.

B.2.2. Неиммунные гранулемы токсические (большинство как экзогенных, так и эндогенных гранулем, образующихся вокруг инородных тел).

лематозном воспалении [Струков А. И., Каѵфман О. Я., 1985].

Кроме того, для каждой формы гранулемы желательно указать стадию процесса (молодая, зрелая, находящаяся в стадии некроза), а также дать характеристику васкуляризации и состояние кровеносных и лимфатических сосудов в гранулеме и вокруг нее. При иммуномор- фологическом исследовании гранулемы наряду с констатацией наличия или отсутствия фиксации иммуноглобулинов с характеристикой типа и комплемента, что важно для выявления механизмов гранулемообразования, желательно использовать моноспецифические сыворотки к различным возбудителям, а также к поверхностным антигенам лимфоцитов, макрофагов, эпителиоидных клеток для характеристики клеточной организации гранулемы.

Первая группа гранулем обозначена как «Зрелые макрофагальные гранулемы» (рис. 1, 2). Как правило, это неинфекционные, неиммунные гранулемы, связанные с внедрением во внутреннюю среду организма нерастворимых или мало растворимых частиц: неорганических и органических: силикат, тальк, уголь, нерастворимые минеральные вещества, масла. Источником таких гранулем могут быть и эндогенные продукты: кератин, волосы, жир, кристаллы мочевой кислоты . B частности, инородные частицы могут проникать в ткани при разрыве дермоидных кист. Описаны случаи гранулематозного перитонита, вызванного творожистой смазкой кожи плода при спонтанном разрыве плодных оболочек у беременных .

Инородный раздражитель может быть корпускулярным или коллоидным. B коллоидной гранулеме клетки лежат дисперсно и концентрируются вокруг крупных инородных частиц. Кроме того, инородный материал обнаруживается в макрофагах или гигантских многоядерных клетках. Особое значение имеет то обстоятельство,

Рис. 1. Макрофагальная гранулема стенки желчного пузыря с единичными многоядерными клетками. Операционный материал. Окраска гематоксилином и эозином. X 150.

что коллоидные гранулемы могут вызываться липидами, мылами, липополисахаридами.

Корпускулярные гранулемы более изучены. B эксперименте они возникали при воздействии пластмассовыми и другими шариками и частицами: бентонитом, ce- фарозой, полиакриламидом, латексом, некоторыми металлическими частицами,.например цирконием. Нередко такие гранулемы образуются вокруг шовного материала "(рис. 3), иногда вокруг скопления трудно рассасывающегося лекарственного препарата, например антибиотика.

Из классификации следует, что в некоторых зрелых макрофагальных гранулемах (редко) не содержится гигантских многоядерных клеток, в других (чаще) такие клетки имеются. He наблюдается гигантских многоядерных клеток в «пылевых» гранулемах легких. S. Y. Vaz и S. С. Costa (1983) описали реакцию стенки прямой кишки на введенный при рентгенологическом исследовании сульфат бария: макроскопически имелось желтовато-белое пятно на стенке прямой кишки, а в подслизистом слое обнаружены в виде скоплений макрофаги, содержащие в цитоплазме гранулы, аналогичные гранулам сульфата бария. R. Camproden и соавт. (1984) описали цероидную

Рис. 2. Макрофагальная гранулема в легких. Электроннограмма. Видны макрофаги разной степени зрелости. X3 000 (препарат О. О. Орехова).

гранулему стенки желчного пузыря, состоящую из макрофагов («гистиоцитов», по терминологии авторов). B цитоплазме макрофагов имелся зеленовато-бурый пигмент в виде зерен, который идентифицирован как цероид.

Чаще, однако, в зрелой макрофагальной гранулеме могут присутствовать гигантские многоядерные клетки. Выявление гигантских многоядерных клеток не может служить основанием для установления диагноза «гра- цулемы инородных тел». Как показывает анализ данных литературы , термин «гранулема инородных тел» употребляется и употреблялся как показатель реакции на инородное тело независимо от характера структуры грнну- лемы. Так, С. Thomas и I Ruschoff (1984) относят к «гранулемам инородных тел» так называемые бериллие- вые гранулемы, которые, по мнению авторов, трудно отличить от саркоидных или туберкулезных. To же самое можно сказать об эпителиоидных гранулемах, связанных с применением дезодорантов, содержащих лактат циркония .

Другие исследователи, например W. L. Epstein (1980), изучавшие «гранулемы инородных тел», в основу определения такого типа гранулем ставят иммунные ме-

Рис. 3. Гранулема вокруг инородного тела - шовного материала. Окраска гематоксилином и эозином. Xl50.

ханизмы процесса. Согласно определению W. L. Epstein (1980), гранулема инородных тел является неиммунной реакцией мононуклеарных фагоцитов на нерастворимый эндогенный или экзогенный стимул. При этом по ходу воспаления, по мнению W. L. Epstein, могут включаться и иммунные механизмы. W. L. Epstein выделяет по характеру действия патогенного агента на ткани доброкачественные (медленно обновляющиеся) формы гранулем типа татуировочных и цитотоксические (типа силикотических) -см. классификацию К. Warren(1976). Совершенно очевидно, что гранулемы инородных тел в определений W. L. Epstein (1980) аналогичны «зрелым макрофагальным гранулемам» по D. О. Adams (1983). Мы рекомендуем использовать последний термин для устранения двоякого смысла названия «гранулема инородных тел». По данным W. L. Epstein (1980), в первый момент реакция на инородное тело носит характер острого воспаления с миграцией не только мФюнуклеаров, но и нейтрофильных гранулоцитов. Однако к концу суток в клеточном инфильтрате уже преобладают моноциты крови, быстро дифференцирующие в макрофаги. Через

Рис. 4. Эиителиоидно-клеточная гранулема саркоидного типа с двумя гигантскими многоядерными клетками Пирогова-Лангханса. Окраска ro\ia!·"Ki"H.iином и мнимом. XloO (препарат О. О. Орехова).

32 ч выявляются признаки слияния макрофагов и формирования гигантских клеток.

Э п и т e л и о и д н о - к л e т о ч н ы e гранулемы бывают двух типов: 1) неказеофицирующиеся саркоидного типа (рис. 4) и 2) эпителиоидно-клеточные с казеозным некрозом (рис. 5). B качестве примера двух типов гранулем приведем гранулемы кожи :

1. Саркоидоз.

2. Туберкулез: а) первичный туберкулез кожи; б) вторичный ино- куляционный туберкулез кожи; в) вульгарная волчанка; г) ver-

rucosa cutis; д) скрофулодерма; e) туберкулиды.

3. Туберкулоидная лепра.

4. Третичный сифилис.

5. Циркониевая гранулема.

6. Бериллиевая гранулема.

7 рту ХНая гранулема.

8. Lichen nitidus.

По данным О. А. Уваровой и соавт. (1982), основанным на анализе материалов литературы и собственных исследований, саркоидная гранулема состоит из двух четко очерченных зон, разделенных пластом из фибро-

Рио. 5. Эпителиоидно-клеточная гранулема о казеозным некрозом в ^центре. Окраска гематоксилином н ѳознном X250

бластов. Центральная зона образована в основном эпи- телиоидными клетками с небольшой примесью зрелых макрофагов, лимфоцитов и гигантских многоядерных клеток. B периферической зоне клеточный состав многообразнее: макрофаги выявляются одновременно с лимфоцитами, плазматическими клетками и фибробластами. Как показывают современные данные, лимфоциты, располагающиеся по периферии эпителиоидно-клеточного центра, играют важную роль в развитии очага воспаления. H. Cain и В. Kraus (1982) показали, что центр гранулемы в основном составляют эпителиоидные клетки, макрофаги, не содержащие фагосом, контактирующие с лимфоцитами. Периферическая часть гранулем состоит в основном из больших макрофагов с множеством фагосом, темных эпителиоидных клеток, некротических элементов и других клеток. По-видимому, наружная зона выполняет переходную функцию. Большинство «пришлых» М(ліоцитов содержит два ядра, чіо. вероятно, обуславливается нарушением в расхождении веретен деления при митозе, которое следует за повреждением клетки.

Основной клеточный тип эпителиоидно-клеточных

гранулем саркоидного типа - эпителиоидная клетка. Наряду с ранее охарактеризованными типами клеток выделяют в саркоидной гранулеме гипертрофированные и атрофированные зпителиоидные клетки . Гипертрофированные клетки встречаются в центре свежих гранулем [Уварова О. А. и др., 1982], атрофированные - по наружной границе старых гранулем. B гипертрофированных эпителиоидных клетках хорошо развиты эндоплазматическая гранулярная сеть, пластинчатый комплекс, большое количество митохондрий и лизосом, дающих активную реакцию на кислую фосфатазу. B атрофированных эпителиоидных клетках уменьшается количество клеточных органелл.

Гигантские многоядерные клетки в саркоидных гранулемах имеют структуру, соответствующую клеткам Пирогова - Лангханса и гигантским клеткам инородных тел. B цитоплазме гигантских многоядерных клеток и в эпителиоидных клетках встречаются особые включения (астероидные тельца, тельца Шаумана). Иногда в центре гранулемы может определяться зона фибриноидного некроза. Гиалинизация эпителиоидных саркоидных гранулем, по данным W. Gusek (1982), является частным случаем параамилоидоза.

Гигантские многоядерные клетки типа Пирогова - Лангханса под влиянием центриолей и цитоскелета имеют центральную организацию . B этих клетках имеются фагоцитирующий нолюс, большой многополюсный компактный клеточный центр и ядер- ный полюс. Внутреннее строение слабо окрашиваемых гигантских клеток является показателем их функциональной активности. Напротив, интенсивно окрашенные ги- .гантские клетки авторы считают «истощенными», находящимися на пути к возможному коагуляционному некрозу. Клеточные контакты в гранулемах, например, между макрофагами, имеют вид десмосомоподобных соединений. Предполагается, что их функция - фиксация и участие в передаче информации. Эпителиоидные клетки характеризуются наличием постоянного секреторного аппарата, а также крупной центросферы с многочисленными радиально расположенными диктиосомами пластинчатого комплекса (аппарата Гольджи) .

Эпителиоидно-клеточная гранулема с казеозным некрозом характерна для туберкулеза. Такая гранулема называется «туберкула» (бугорок) [Давыдовский И. B., 1956]. B бугорке главную массу клеток составляют эпи- телиоидные клетки. По периферии бугорка располагаются лимфоциты, а в центре 1-2 гигантские многоядерные клетки типа клеток Пирогова - Лангханса. Часто на высоте пролиферации центр бугорка подвергается казеозному некрозу. Сходную структуру имеют и БЦЖ-грану- лемы . Основу гранулемы также составляют эпителиоидные клетки. При заражении животных живыми БЦЖ эпителиоидные клетки гранулемы содержат много лизосом и отличаются высокой активностью лизосомальных ферментов - кислых гидролаз, тогда как при индукции гранулем внутривенным введением убитых БЦЖ таких структур и ферментов мало. Важным показателем зрелости и функциональной активности эпителиоидных клеток является бета-галактозидаза. Большое количество этого фермента в клетках коррелирует с малым количеством неповрежденных БЦЖ в эпителиоидных клетках. По данным I. L Turk и соавт. (1980), БЦЖ-гранулема интенсивно формируется на 2-й неделе после заражения, когда наблюдается пик клеточной инфильтрации и интенсивная дифференцировка макрофагов в эпителиоидные клетки. Казеозный некроз формируется позже (в лимфатических узлах на 10-й неделе после заражения). Однако, по данным О. О. Орехова (1986), в первые дни после внутривенного введения убитых БЦЖ сенсибилизированным крысам возникал пневмонит с большим количеством моноцитов и макрофагов во внутриальвеолярном экссудате, к концу 2-й недели формировались эпителиоидно-клеточные гранулемы с казеозным некрозом в центре некоторых из них, а на 4-6-й неделе были видны зрелые, четко очерченные гранулемы.

При сравнении структуры зрелых макрофагальных гранулем, возникающих под воздействием неиммунных механизмов, и эпителиоидно-клеточных гранулем, в основе которых лежат иммунопатологические механизмы, отмечается клеточная группировка лимфоцитов в эпите- лиоидной гранулеме, отражающая регуляторную роль этих клеток в формировании иммунных гранулем.

B неиммунных гранулемах, в том числе в гранулемах, образующихся вокруг инородных тел (без участия иммунных механизмов), лимфоциты и плазматические клетки присутствуют в небольшом количестве.

Наличие лимфоцитов в эпителиоидно-клеточных гранулемах обоих типов - саркоидных и с казеозным некрозом - не только характерно, но и отражает сложные регуляторные взаимодействия между классами и различными субпопуляциями этих клеток. Так, по данным В. В. Mishra и соавт. (1983), J. J. van den Oord и соавт. (1984), имеются определенные закономерности в распределении различных субпопуляций Т-лимфоцитов внутри эпителиоидно-клеточных гранулем как при cap- коидозе, так и при туберкулезе. B центре гранулемы располагаются эпителиоидные клетки, несущие на своей поверхности 0KM1 + и OKlA+ антигены и многоядерные гигантские клетки; вместе с ними в небольшом количествесодержатся Т-лймфоциты-хелперы |OKT4 +) и в значительном количестве Т-лимфоциты-супрессоры с цитотоксическими свойствами (OKT8+). В-лимфоциты отсутствовали в центре гранулемы, но формировали покрышку по ее периферии и несли на своей поверхности преимущественно или только лишь igD. Между этой покрышкой и центром гранулемы располагались в виде кольца OKT8+ (супрессоры) Т-лимфоциты.

Представленные материалы позволяют поставить вопрос о различиях в регулирующих механизмах неиммунных и иммунных гранулем. Как считает W. L. Epstein (1980), при образовании неиммунных гранулем вокруг инородных тел преобладают механизмы ауторегуляции за счет биологически активных веществ, прежде всего простагландинов, синтезируемых макрофагами гранулемы, а также других производных арахидоновой кислоты.

Экспериментальное изучение этого вопроса проведено на разных моделях, в частности на модели каррагинано- вой гранулемы. Было показано, что в гомогенате такой гранулемы имеется низкая продукция PgE и PgF и ферментов, участвующих в метаболизме простагландинов (Chang W. С. et al., 1976]. B то же время отмечалось повышение продукции тромбоксана Bo и б-кето-PgFo. Содержание последнего было более повышено в раннем периоде гранулемообразования, тогда как продукция тромбоксана B 2 увеличивалась на 9-13-е сутки. B то же время при изучении каррагинановой гранулемы в других экспериментах на 8-12-е сутки гранулемообразования было обнаружено достоверное повышение содержания PgF 2 , а также большое количество продуктов метаболизма арахидоновой кислоты. Однако независимо от выявленных фактов несомненна важная роль биологически активных веществ в морфогенезе неиммунных гранулем. Б некоторых ситуациях в опытах с введением производных арахидоно- вой кислоты, в частности простагландинов, животным, у которых ранее была воспроизведена каррагинановая гранулема, наблюдалось увеличение числа клеток и массы такой гранулемы (действие PgF), однако в других случаях такого эффекта не было или, наоборот, обнаруживалось уменьшение массы гранулемы.

Важное значение в образовании неиммунных гранулем имеют также производные калликреин-кининовой системы и системы свертывания крови и фибринолиза.

Большую роль в механизмах гранулематозного воспаления при неиммунных, так же как при иммунных гранулемах, играют нейтральные и кислые (лизосомные) протеазы макрофагов. При характеристике этого типа клеток мы указывали, что макрофаги секретируют ряд ферментов с оптимумом действия в нейтральной среде: активатор плазминогена, коллагеназу, эластазу, ангиотензин- конвертирующий фермент, аргиназу. Крометого, макрофаги способны выделять и лизосомные ферменты, «работающие» при кислом pH среды: эстеразы, кислые гидролазы и др. Эти ферменты не только повреждают и расщепляют тканевые структуры, но и вызывают образование веществ, являющихся хемоаттрактантами для макрофагов. Наконец, макрофаги способны продуцировать перекисные соединения, которые обладают бактерицидной активностью, а также могут повреждать тканевые структуры.

Продукты тканевого повреждения могут быть источником антигенного раздражения и включать иммунные механизмы гранулемообразования. Наконец, макрофаги секретируют особый класс биологически активных веществ - монокины. B образовании эпителио- идных гранулем важную роль играют механизмы клеточно-опосредованного иммунитета, в частности механизмы ГЗТ.

Роль ГЗТ четко можно проследить при сравнении морфологических изменений при туберкулоидной п лепрома- тозной формах проказы . При туберкулоидной форме лепры имеются эпителиоидные гранулемы с небольшим количеством бактерий, при этом отмечается высокая реактивность больных на внутрикожное введение убитых M. leprae: формируется через 2

3 нед эпителиоидная гранулема (реакция Митсуда лепроминтест, показатель ГЗТ). При лепроматозной лепре имеются распространенные инфильтраты, состоящие из

недифференцированных макрофагов с пенистой цитоплазмой и Оолыпп.м количеством бактерий. Тест на убитые M. Ieprae отрицательный.

Значение ГЗТ к агентам, вызывающим гранулематозное воспаление, в морфогенезе эпителиоидных гранулем подчеркнули D. О. Adams (1976) и D. L. Boros (1978). ГЗТ, по данным D. О. Adams (1983), играет роль в развитии большинства эпителиоидных гранулем, однако не является достаточным и обязательным фактором для образования таких гранулем. Тем не менее гранулематозный ответ на корпускулярные агенты резко усиливается и ускоряется при наличии ГЗТ .

Как известно, механизмы ГЗТ неразрывно связаны с функцией «сенсибилизированных» к определенному антигену лимфоцитов. Как оказалось, такие клетки (Т-лимфоциты) секретируют большой спектр биологически активных веществ - лимфокинов, которые оказывают разнообразные регуляторные влияния на лейкоциты, в том числе на макрофаги (табл. 1). Этот механизм является крайне важным при формировании эпителиоидных гранулем , хотя способность к образованию последних имеется и у тимэктомированных мышей.

T а б л и ц а 1. Лимфокины, действующие на мононуклеарные фагоциты [Фрейдлин И. C., 1984]

П p и м e ч а н и e. МИФ, кроме ингибиции миграции макрофагов, вызывает агрегацию макрофагов, стимулирует адгезию и распластывание указанных клеток, слияние макрофагов в гигантские многоядерные клетки; МАФ, кроме активации макрофагов, усиливает микробііцм.июсп. н цнтотокснчмоси> макрофагов, повышает фагоцитарную и переваривающую активность этих клеток.

Как видно из табл. 1, лимфокины способны обеспечить основные условия формирования гранулемы, которые, пО мнению D. О. Adarns (1983), заключаются в: 1) дифференцированном накоплении в очаге воспаления макрофагов под влиянием специфических хемоаттрактантов; 2) дифференцированной персистенции такого аттрактан- та при наличии в очаге накопления специфических ингибиторов хемотаксиса; 3) организации клеточноспециализированного тканевого окружения. B то же время сами макрофаги, активированные патогенным агентом, или иммунными комплексами, или продуктами повреждениятканей, или нейтрофильными гранулоцитами, могут обеспечить реализацию указанных реакций, что и подтверждают опыты с тимэктомированными животными.

Наиболее важное значение при формировании гранулемы имеет фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МИФ), а также фактор, активирующий миграцию макрофагов(МАФ) [Фрейдлин И. C., 1984; Mishels E. et al., 1983; David J. R. et al., 1983], интерлейкины . Факторы, продуцируемые Т-лимфоцитами, обусловливают «остановку» (накопление) макрофагов в очаге гранулематозного воспаления, куда они привлекаются под действием самого раздражителя или хемо- таксического фактора (ХФ), продуцируемого лимфоцитами, агрегацию этих клеток, слияние их с образованием гигантских многоядерных клеток, активацию макрофагов с усилением их микробоцидной и цитотоксической функции. Интерлейкины в свою очередь служатдля регуляторных воздействий на лимфоциты. Так, интерлейкин-1 (ИЛ-1) является монокином, он продуцируется клетками СФМ и является регулирующим сигналом для Т-лимфоцитов - хелперов . Последние выделяют интерлейкин-2 (ИЛ-2), регулирующий дифференцировку естественных клеток-киллеров . Значение указанных факторов в формировании гранулематозного иммунного воспаления было продемонстрировано в работе K- Kobayashi и соавт. (1985). Авторы внутритрахеально вводили живые БЦЖ мышам двух линий: одной, дающей выраженное образование эпителиоидных гранулем, другой - дающей низкий гранулематозный ответ. B гранулемах, образующихся в легких мышей «сильно отвечающей» линии, обнаружены в высокой концентрации фактор, ингибирующий миграцию

макрофагов, и ИЛ-1. Параллельно с увеличением концентрации этих цитокинов отмечено нарастание супрессии клеточно-опосредованного иммунитета к специфическому антигену.

Регулирующая функция лимфоцитов и выделяемых ими лимфокинов важна на всех стадиях процесса, в особенности для поддержания структуры гранулемы и выполнения последней своей защитной роли. Эта роль хорошо прослежена в работах по туберкулезу, лепре, гистоплазмозу . При наличии дефекта в формировании гранулем происходит быстрая генерализация процесса с выявлением большого количества возбудителей в пораженных тканях. Было показано также, что у мышей с истощением системы Т-лимфоцитов и нарушением гранулемообразования при заражении шистосомозом вокругяиц в печени развиваются обширные очаги некроза без заметной клеточной реакции , тяжелые некротические поражения паренхимы печени при шистосомозе имеются и у тимэктомированных мышей . Установлено, что мыши с нарушением функции Т-лимфоцитов и поврежденной способностью давать гранулематозный воспалительный ответ имеют повышенную восприимчивость к БЦЖ .

Гранулематозное воспаление, хотя и является формой хронического воспаления, но как всякое воспаление протекает как циклическая реакция. Возможны следующие исходы (осложнения) гранулематозного воспаления: 1) рассасывание клеточного инфильтрата; 2) сухой (казеозный) или влажный некроз с образованием дефекта тканей; 3) нагноение в гранулеме с образованием абсцес- са; 4) фиброзное превращение гранулемы с образованием фиброзного узелка или рубца; 5) рост гранулемы иногда с формированием псевдоопухоли.

Остановимся кратно на каждом процессе.

1. Полное рассасывание клеточных элементов гранулемы, по-видимому, возможно при малой токсичности патогенного агента и удалении его в ранне^периоде образования гранулемы. Чаще, однако, происходит формирование очага склероза с последующим ремоделированием рубчика [Серов В. B., Шехтер А. Б., 1981].

2. Некроз в гранулеме особенно характерен для туберкулезной гранулемы, однако встречается и при других инфекционных гранулемах. При этом в процессе некроза участвуют не только протеолитические ферменты, выделяемые нейтрофильными лейкоцитами и макрофагами, но и сам повреждающий агент, оказывающий токсическое действие, которое может усиливаться вследствие ГЗТ и сенсибилизации клеток гранулемы. Поэтому при микобактериальных и бериллиевых гранулемах может происходить интенсивная гибель макрофагов, что и определяет так называемую быструю обновля- емость клеток в гранулеме.

B развитии некроза важную роль играют антительные (иммунокомплексные механизмы). Так, при ГЗТ в гранулемах, вызванных внутривенным введением сенсибилизированным крысам убитых БЦЖ, О. О. Орехов и соавт. (1985) отметили фиксацию иммунных комплексов в стенке венул с развитием продуктивного венулита и артериолита и облитерацией просвета сосудов, т. e. изменения, близкие к феномену Артюса.

Иммунные комплексы могут захватываться также макрофагами гранулемы, что вызывает повреждение структуры гранулемы [Орехов О. О. и др., 1985].

3. Нагноение в гранулеме очень характерно для грибковых поражений. Следует отметить, что нейтрофилы встречаются в большинстве гранулем. При этом на ранней стадииформированиягранулемы (первыечасы) нейтрофилы преобладают в экссудате, лишь затем возрастает число моноцитов и макрофагов. Появление нейтрофил-.лых гранулоцитов, как и макрофагов, определяется хемотаксическими свойствами агента, при этом нсптрофильиые гранулоциты, как более подвижные клетки, первыми успевают в очаг повреждения. Однако в дальнейшем изменения в очаге воспаления определяются специфичностью действия хемоаттрактантов на макрофаги: при наличии такой специфичности нейтрофилы постепенно исчезают от очага гранулематозного воспаления, нагноения не развиваются.

Однако при ряде инфекций: иерсиниозе (рис. 6), туляремии, бруцеллезе, сапе, микрозах в очаге воспаления образуются вещества, хемотаксичные для нейтрофильных гранулоцитов, которые появляются в очаге воспаления и образуют инфильтрат (первая линия защиты). При этом в ряде случаев (грибы), по мнению В. Л. Белянина и соавт. (1984), указанные клетки не могут справиться с возбудителем, гибнут, а продукты их гибели притягивают макрофаги в очаг воспаления (вторая линия защиты). Сходный механизм, по-видимому, наблюдается и при длительно текущих банальных очаговых нагноительных процессах.

Рис. 6. Энителиоидно-клеточная гранулема с нагноением (иереиниоз). Окраска гематоксилином и эозином. X150 (пренарат А. П Тнжонл).

Так возникают гранулемы с абсцессом в центре; которые авторы называют их «смешанными».

4. Фиброзное превращение гранулемы - наиболее частый исход процесса. При этом индукция склеротических процессов возможна под влиянием как монокинов, выделяемых макрофагами в гранулеме, в частности секретирующими эпителиоидными клетками, так и самого датогенного агента, оказывающего стимулирующее действие на фиброгенез.

ров В. В. Шехтер А. Б., 1981; Leibovich S. J., Ross R., 1976; Wahl S. M. et al., 1978]. Более детально указанные вопросы освещены также в обзоре M. A. Dunn (1980).

5. Рост гранулемы с формированием псевдоопухоли наблюдается в тех случаях, когда гранулема вследствие реактивности макроорганизма или свойств патогенного агента продолжает расти. Возникает псевдоопухоль или гранулобластома (о некоторых из них - мицетомах - CM. ниже). Клинически ОНИ СИхМуЛИруЮТ истинные опухоли. Только с помощью биопсии можно определить истинную природу псевдоопухоли.

Гранулемы и гранулематозное воспаление лежат в основе так называемых гранулематозных болезней (ГБ): последние можно определить как нозологические формы, структурную основу которых составляет гранулематозное воспаление. При этом важно подчеркнуть нозологический принцип классификации гранулематозных болезней. Следовательно, гранулематозное воспаление не обязательно должно наблюдаться во все стадии и при всех формах гранулематозных болезней, но оно должно быть структурной основой наиболее типичных и морфогенетически важных стадий, особенно при таких болезнях, как лепра, сифилис, туберкулез. Лепроматозная форма лепры, диффузные лимфоидно-плазмоцитарные инфильтраты при сифилисе, казеозные пневмонии при туберкулезе относятся к гранулематозным болезиям. B то же время гранулемы, связанные с татуировкой, не составляют основу гранулематозной болезни, поскольку при этом нет болезни как таковой.

Ниже дается расширенный перечень гранулематозных болезней, в который включены и острые инфекционные «гранулемы», в частности брюшнотифозные, которые, исходя из определения гранулематозного воспаления, не должны входить в такой перечень. Кроме того, при брюшном тифе в понятие «брюшнотифозной гранулемы» входит скопление гиперплазированных «ретикулярных» клеток, которые являются дендритными, стромальными и к системе СФМ отношения не имеют.

Выделение группы гранулематозных болезней важно не только в диагностическом плане, но и в прогностическом и терапевтическом.

Поскольку при этих болезнях решающее значение имеют клеточные взаимодействия, а также взаимодействия между СФМ и патогенным агентом при наличии

или отсутствии ГЗТ, то тераиия таких заболеваний в зависимости от стадии процесса должна включать и этиотропные воздействия и воздействия на иммунную реактивность организма путем ее повышения (например, с помощью фактора переноса, иммуностимуляторов и иммуномодуляторов) или угнетения (например, с помощью глюкокортикоидных препаратов).

B следующих главах мы дадим характеристику каждой из групп гранулематозных болезней.

Гранулематозные болезни инфекционной этиологии: бешенство, вирусный энцефалит, фелиноз (болезнь кошачьих царапин), паховый лимфогранулематоз (болезнь Никола-Фавра), сыпной тиф, брюшной тиф, паратифы, бруцеллез, туляремия, иерсиниоз, сап, хроническая гранулематозная болезнь, ревматизм, листериоз, риносклерома, венерическая паховая гранулема (днованоз), сифилис, туберкулез, лепра, условно-патогенные микобактериозы (земляные микобактерии), малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, аспергиллез, актиномикоз, гистоплаз- моз, кандидоз, криптококкоз (торулез), шистосомоз, бластомикоз, трихинеллез, цистицеркоз, альвеолярный эхи- нококкоз.

Гранулематозные болезни неинфекционной этиологии:

силикоз, асбестоз, талькоз, антракоз, силиксантрокоз, алюминоз, бериллиоз, циркониоз, богассоз, биссиноз, амилоз.

Гранулематозные болезни медикаментозные: интерстициальная гранулематозная иммуноаллергическая нефропатия взрослых, гранулематозный лекарственный гепатит, олеогранулематозная болезнь, ягодичная гранулема грудных детей.

Гранулематозные болезни неустановленной этиологии:

саркоидоз, болезнь Крона, болезнь Хортона (гигантоклеточный височный артериит), гранулематозный гигантоклеточный артериит других артерий (мозговых, венечных), органов малого таза у женщин, аллергический гранулематозный васкулит, ревматоидный артрит, гранулематозный первичный билиарный цирроз печени, грану- лематоз Вегенера, синдром Черджа-Строс (аллергическая некротическая гранулема и васкулит), гигантоклеточный гранулематозный тиреоидит де Кервена-Крайла, гранулематозный мастит, гранулематозный орхит, гранулематозный простатит, идиопатический гранулематозный деструирующий гипофизит, гигантоклеточный гранулематозный миокардит, панникулит типа Вебера-Крисчена, панникулит типа Ротманна-Макаи, ювенильный ксантоі раіічломатоз, ксантогранулематозный пиелонс- фрит, ксантогранулематозный холецистит, малакоплакия.

Гранулематозное воспаление характеризуется образованием гранулемы, узелка, возникающего в результате разрастания молодых преимущественно соединительно-тканных клеток. Диаметр гранулемы, как правило, не превышает 1—2 мм, но бывают гранулемы, обнаруживаемые только под микроскопом или более крупные. В центре гранулемы обычно обнаруживают клеточный или тканевой распад, детрит, в котором можно иногда выявить возбудителя болезни, в окружности его располагаются размножающиеся молодые мезенхимальные клетки.

В одних случаях это лимфоциты, в других — эпителиоидные клетки или фибробласты, в третьих — крупные макрофаги и, наконец, клеточный инфильтрат (пролиферат) может состоять из разнообразных клеток (эпителиоидных, лимфоидных и плазматических с небольшой примесью лаброцитов).

В ряде гранулем формируются многоядерные гигантские клетки с центральным или периферическим расположением ядер. Обычно гранулемы очень бедны капиллярами, предполагается, что предшественники эндотелиальных клеток, возникающие при почковании капилляров, трансформируются в эпителиоидные клетки, идущие на построение гранулем.

Исходом гранулемы является выраженное в разной степени рубцевание. Встречаются гранулемы при острых инфекционных заболевай (сыпной, брюшной тифы, бешенство) и при некоторых хронических заболеваниях (ревматизм, ревматоидный артрит, бруцеллез, туляремия, микозы, саркоидоз). Их морфология будет разобрана при описании соответствующих болезней. Примером может служить гранулема при саркоидозе.

Саркоидоз (болезнь Бенье — Бека — Шаумана) — заболевание неизвестной этиологии, при котором в лимфатических узлах и реже во внутренних органах образуются четко отграниченные гранулемы из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток с небольшой примесью лимфоцитов (саркоидные гранулемы). Признаков некроза в гранулемах обычно не видно, и этим они отличаются от туберкулезных бугорков, хотя имеют очень сходное с ними строение. Гранулемы обладают наклонностью к гиалинозу.

При некоторых хронических инфекционных болезнях гранулемы принимают очень характерное, специфическое для данной инфекции строение — гранулемы при специфическом воспалении. Образование в организме гранулем, характеризующихся, как было указано выше, клеточной пролиферацией, имеет отношение к иммунологическим процессам в организме.

В одних случаях гранулема выполняет макрофагальную функцию в отношении антигена (например, гранулема при брюшном тифе). В других случаях клетки гранулемы и продукты распада обнаруживаются в участках повреждения ткани (например, в ревматической гранулеме).

Рубцевание гранулемы указывает на высокую степень резистентности организма. Следует также добавить, что гранулематоз любой этиологии сопровождается появлением плазматических клеток, участвующих в иммунологических процессах.

«Патологическая анатомия», А.И.Струков