Повышенная норма анализа на фактор виллебранда. Основные методы лечения. Клинические признаки тяжелой формы
Болезнь Виллебранда (БВ)- это врожденное заболевание гемостаза, которое проявляется количественным, а также качественным недостатком плазменного фактора Виллебранда (ФВ) и это провоцирует повышенную кровоточивость.
Болезнь Виллебранда связана с внезапным образованием:
- Петехии под кожей;
- Кровотечения из носа, которые имеют свойства к рецидиву;
- Желудочно-кишечные кровотечения;
- Маточные кровотечения;
- Гемартрозы;
- Большая потеря крови при травмах, а также при хирургическом вмешательстве.
Что это такое болезнь Виллебранда?
Болезнь Виллебранда — это гематологическое нарушение, которое передается по наследству, и проявляет себя внезапными кровоточащими ранами.
Гемостаз в организме обеспечивается адекватной функциональностью системы свертывания плазмы крови, и гемостаз является защитной функцией организма. Если повреждена кровеносная артерия, тогда возникает кровотечение, а также происходит активация гемостаза.
Посредством активации плазменного кровяного фактора происходит работа всей системы свертывания крови — агрегация тромбоцитов формирует сгусток из плазмы крови, который запечатывает дефект в сосуде и кровотечение останавливается.
Если повреждено хотя бы одно звено данной цепи системы гемостаза, тогда происходит отклонения в правильной его работе.
Что такое фактор Виллебранда?
Это белок, имеющий свою специфику в системе гемостаза. Дефицит данного белка, или же полное его отсутствие, приводит к отклонениям в работе коагуляционных процессов. Этот белок, является гликопротеином мультимерного типа, носитель VIII фактора.
Работа ФБ заключается в том, чтобы обеспечить адгезию для тромбоцитов и прикрепить тромбоциты к стенке артерии в месте ее повреждения. Болезнь Виллебранда передается генетически и чаще всего бывает по женской линии.
Название данной болезни — это ангиогемофилия. В этом названии суть протекающих процессов при приступе данной патологии . Это название в современной медицине очень редко применяется.
Классификация БВ
Болезнь Виллебранда делится на типы. Их 3:
Тип № 1 — недостаток фактора фон Виллебранда в составе плазмы крови. Данный дефицит приводи к пониженной активности в работе VIII фактора, и происходит нарушение в агрегации молекул тромбоцитов.
Эта форма патологии является классической и самая распространённая.
Патология блокирует синтезирование данного фактора в клетках эндотелии артерий. Свёртываемости не меняется, больные не ощущают болезненной симптоматики.
Проявление болезни происходят в виде синяков на теле от не сильных ударов, а также кровотечения проявляются после стоматологических хирургических процедур и оперативного вмешательства в организм.
Тип № 2 — фактор Виллебранда в плазме крови в пределах нормативного объема, только его структура видоизменена. На проявления болезни влияют различные факторы-провокаторы.
Проявляется патология в виде внезапных кровотечений в различной степени их интенсивности и с разной локализацией.
Тип 3 — это тяжелая стадия развития болезни, которая характеризуется отсутствием ФВ в составе плазмы крови, полностью.
Это довольно редкое проявление болезни, при котором кровь скапливается в полостях суставов.
Отдельный тип болезни — это тромбоцитарный вид патологии. Это происходит от матирования гена, который отвечает за работу тромбоцитарного рецептора ФВ. Тромбоцитарный ФВ выходит из активных молекул тромбоцитов и обеспечивает агрегацию данных тромбоцитов.
Разделение второго типа патологии по особенностям нарушений в функциональности, позволило выделить подвиды болезни:
- Подвид типа № 2 — 2А;
- Подвид второго типа — 2В;
- Подтип — 2М;
- Также 2
Учеными доказано, что от данных подвидов второго типа зависит:
- Тип болезни фон Виллебранда, который имеет наследственную генетическую линии;
- Индекс снижения в составе плазмы крови фактора фон Виллебранда;
- Стадия мутирования наследственных генов;
- Степень выражения синдрома геморрагического характера.
Также существует довольно не распространённая форма болезни — это патология приобретённого характера. Появляется она в организме с появлением в составе плазмы крови аутоантитела.
Последствиями вторжения антитела, является восприятие организмом своих клеток, как чужих, и вырабатывать против них антитела (антиген).
Спровоцировать данную патологию могут инфекционные болезни, вторжение в организм вирусов, а также травматические ситуации и стресс.
Данная патология обнаружена при таких болезнях:
- Аутоиммунные болезни;
- Злокачественные новообразования:
- Сниженная функциональность щитовидной железы;
- Нарушения в эндокринной системе;
- Патология в работе надпочечников;
- Мезенхимальная дисплазия.
Этиология болезни Виллебранда
Главная причина развитие данной патологии — это дефицит в количественном объеме и в качественном показателе фактора Виллебранда VIII.
Болезнь отличается от гемофилии, тем, что в гемофилии, где генетическая передача только по женской линии в пределах одной фамильной ветки, то болезнь Виллебранда может генетически передаваться как отцом, так и матерью по доминантному типу генов.
Это разная стадия и степень проявления у членов семьи синдрома геморрагического характера.
В нарушении синтезирования компонентов фактора Виллебранда принимают участие оболочки артерий. В них находится единственное место в организме, где образовывается данный белок.
Причинами развития болезни могут быть:
- Факторы, связанные с плазмой крови — колебания в количественном соотношении составляющих элементов данного типа белка в составе крови;
- Сосудистый фактор — отклонения в работе эндотелиальной оболочке, и нарушение в синтезировании ею данного белка.
Главная задача фактора Виллебранда — это способность прикрепить тромбоцит к фиброгену, и вместе их прикрепить к стенке сосуда.
Проявления БВ
Признаки болезни Виллебранда имеют свое отличие от других патологий, они происходят неожиданно, не имеют постоянства, а также их проявления не однородны. Данное заболевание принято называть хамелеоном.
Проявиться болезнь Виллебранда может:
- У новорождённого ребенка после рождения;
- Не проявляться довольно длительное время;
- Проявить себя внезапно обильным вытеканием крови после не большой травмы;
- Проявить себя после перенесённого инфекционного, или вирусного заболевания.
У некоторых родственников фамильной ветки, которые являются генетическими носителями болезни Виллебранда, данная патология так может и не проявить себя за всю прожитую жизнь.
А у некоторых первое обильное кровотечение может стоить жизни.
Симптоматика легкой стадии болезни
Данная патология может протекать в легкой степени течения, которая не представляет смертельную опасность, а также в тяжелой (опасной для жизни) степени течения болезни.
Симптомы лёгкой степени болезни Виллебранда:
- Носовые кровотечения, которые происходят систематически, через короткий промежуток времени;
- Обильные кровотечения при менструации у женщин;
- Кровотечения длительные от незначительного пореза или от небольшой травмы;
- Петехии на кожных покровах;
- Посттравматические геморрагии.
Клинические проявления тяжелой степени БВ
Тяжелая стадия течения болезни Виллебранда проявляется в жизненно опасной симптоматике:
- Дизурия появляется болевыми ощущениями в поясничном отделе позвоночника и кровью в урине;
- Большая локализация гематомы после незначительного ушиба, сдавливает артерии крупного диаметра, что причиняет боль;
- Обильное кровотечение после травмы, а также внутренне посттравматическое вытекание крови;
- Сильные кровотечения в период хирургического вмешательства в организм;
- Кровоточивость после операции по удалению зуба;
- Рецидивные кровотечения из носовых пазух и кровь из десен;
- Длительное кровотечение после порезов на кожных покровах, которое может вызвать обморочное состояние, головокружение;
- Маточные обильные кровотечения ежемесячно, провоцируют дефицит в составе крови железа, который проявляется в анемии;
- Болезнь гемартроз — это отёчность пораженного сустава, болезненные состояния в суставах, а также подкожная обширная гематома;
- Обильное вытекание крови их носоглотки, а также зева — приводит к патологии бронхообструкция;
- Мозговое кровоизлияние поражает центры всей нервной системы и приводит к летальному исходу.
При тяжелой стадии течения болезни Виллебранда, очень схожа с симптоматикой патологии гемофилия.
Кровоизлияния в головной мозг, а также во внутренних органах свойственна только для типа № 3 данной патологии.
При втором типе может произойти только в случае аномалии в строении тромбоцитов, а также при формировании гемартрозов.
Если фактора Виллебранда ниже (его дефицит), то присоединяется аномалия в строении молекулы тромбоцита, тогда патология имеет такие характерные признаки:
- Сильные носоглоточные кровотечения;
- Кровотечения внутри мышечных тканей и проявления их в виде гематомы;
- Кровотечения внутренних органов: желудка, кишечника (при травматизме);
- Поражение патологией суставов.
Самые опасные для человеческой жизни — это желудочные кровотечения и кровотечения кишечные внутри брюшной полости. Артериовенозные соустья препятствуют остановке внутреннего кровотечения.
Клинические проявления у детей БВ
Болезнь Виллебранда в детском возрасте диагностируется и проявляется до 12 месяцев.
Яркой симптоматикой в младенческом возрасте, бывают:
- Вытекание крови из носика;
- Кровь из десен при прорезывании зубов;
- Кровотечения внутри желудка, а также кровь в кишечнике — проявляется в фекалиях;
- Кровь в урине.
При взрослении у девочки может быть повышение маточных кровотечений (меноррагии).
Выражается яркая симптоматика и признаки анемии железодефицитной — это бледность кожных покровов, кружение головы, обморочное состояние, признаки тошноты.
Проявляется болезнь Виллебранда при взрослении ребенка потерей крови через лунку удалённого зуба, через рану при порезе, или ссадине.
Также выражается данная патология в высыпаниях на кожных покровах в виде экхимозов, которые наполнены кровью, в синяках на коже и в гематомах внутрисуставного кровоизлияния.
Кровотечения начинаются сразу после полученной травмы, и после того, как было оно остановлено, рецидивы не повторяются — в этом главное отличие болезни Виллебранда от гемофилии.
Связь БВ с патологиями в соединительной ткани
Проведенные исследования современными учеными установили взаимосвязь болезни Виллебранда, а также дефектов и аномалий в развитии клеток соединительной ткани.
Эта взаимосвязь проявляется в таких нарушениях:
- Пролапс клапана митрального и патологии других сердечных клапанов;
- Вывихи в суставах по причине нарушения в связках мышечных органов;
- Гиперэластоз кожных покровов;
- Дегенеративная миелопатия;
- Синдром Марфана проявляется в сердечных патологиях, в нарушениях глазного органа, а также удлинённостью скелетных костей в организме.
Насколько эта взаимосвязь тесна между этими двумя патологиями и ее этиология, необходимо выяснить при помощи исследования учеными.
Зависимость развития заболевания от типа генетического наследования
Генетики при помощи исследования сделали вывод, что патогенез болезни Виллебранда зависит от характера генетического наследования.
Если больной получил деформированные гены от одного из своих биологических родителей (внутриутробное формирование плода гетерозиготного типа), тогда проявляется лёгкая симптоматика, или же она бывает полностью отсутствующей.
При гомозиготном генетическом наследовании (от двоих биологических родителей), тогда болезнь Виллебранда протекает в тяжелой клинической форме, со всеми типами и характеристиками кровоточивости, и довольно часто с полным не присутствием в составе плазмы крови антигена ф VIII.
Также проявляется менее тяжелая симптоматика, чем при патологии гемофилия, в поражениях суставной части организма и в мышечных органах.
Болезнь Виллебранда и беременность
Течение беременности при болезни Виллебранда типах № 1 и № 2 частично компенсирует фактор Виллебранда к моменту родового процесса. Хотя его объем и выше нормы, все равно не достаточно для свертывания крови в момент родов и в послеродовой период. Гинекологи всегда опасаются внезапных и обильных родовых кровотечений.
При заболевании Виллебранда у трети беременных есть угроза искусственного прерывания беременности организмом при тяжелом токсикозе. Также проявляется токсикоз в третьем триместре.
Самое тяжелое осложнение болезни Виллебранда в период внутриутробного формирования ребенка — это досрочное отслоение плаценты при ее правильном внутриутробном расположении. При нормальной терапии и контроле за данной беременной женщиной в стенах стационара, родовой процесс проходит своевременно.
Фактор Виллебранда повышен при беременности — происходит его рост до начала 3 триместра (компенсирует данный фактор развивающейся организм ребенка).
Иногда беременность улучшает течение данной патологии. И довольно часто после рождения ребенка ремиссия болезни Виллебранда не наступает очень долго.
Опасности в период беременности, в момент родов и постродовой период:
- Выкидыш на начальном сроке беременности (1 триместр);
- Отслоение плаценты (3 триместр);
- В момент родов — обильное кровотечение, которое очень сложно остановить;
- 6 календарный день и до 10 дня после подового процесса — опасность открывшегося кровотечения;
- До 13-ти календарных дней опасность после кесарево сечения – повышенный объем кровотечения.
В послеродовой период роженица находится в стационаре до того момента, пока не пройдет опасность проявления болезни Виллебранда.
Диагностика
Заболевание Виллебранда довольно трудно продиагностировать. Нередко ее диагностируют у детей только в возрасте подростков. Диагностика начинается с анамнеза фамильной ветки.
Наследственный генетический фактор всегда рассматривается первым и довольно часто он бывает главным фактором болезни Виллебранда.
Синдром геморрагического характера — это главный признак данной патологии. По нему устанавливается предварительная ступень диагноза.
Для более точного диагноза, необходимо пройти ряд диагностических мероприятий:
- Генетическое мероприятие по установке измененного гена. Данное мероприятие поводится обоим биологическим родителям перед зачатием ребенка;
- Определение методом биохимического анализа активности и способности фактора виллебранда, его количественную концентрацию в составе плазмы крови, а также выполнение фактором своих функциональных обязанностей;
- Биохимический анализ – коагулограмма при болезни Виллебранда;
- Общий анализ плазмы крови — в анализе выявляется присутствие в организме анемии постгеморрагического характера;
- Рентгенография суставов;
- МРТ (магнитно-резонансная томография) артроскопии суставов;
- УЗИ брюшины — выявить кровотечения внутренних органов;
- Лапароскопия для диагностирования кишечника;
- Эндоскопия для диагностики кишечника;
- Анализ урины — на присутствие в ней крови;
- Лабораторная проверка каловых масс;
- Проба на щипок.
Ряд анализов вы можете сдать в лаборатории Инвитро по приемлемым ценам.
Нормативные показатели для фактора Виллебранда
Нормативные показатели для больных с группой крови I, будут различаться от показателей людей со второй, третьей, а также четвертой группой крови.
- ФВ: на уровень антигена (тест VWF:Ag);
- ФВ: на активность фактора в плазме крови (тест VWF:Act);
- ФВ VIII в соотношении: FVIII к VWF:Ag.
| VWA Ag - норма VWF Act - норма FV III - норма | болезнь Виллебранда и патология гемофилия - не присутствуют |
| ФВ очень снижен | болезнь типа № 3 |
| VWF Act - 1 VWF Ag - 1 FV III -1 | болезнь типа № 1 |
| VWF Act, VWF Ag меньше, чем 0,70 | патология типа №2 - 2А, 2В, 2М |
| FV III, VWF Ag, меньше, чем 0,70 | болезнь типа № 2 - 2 N, а также патология гемофилия |
| (FVIII:C), (VWF:Ag) и (VWF:AC) повышается. | при беременности с типом № 1 |
| VWF Act, VWF Ag, FV III = 0 | при типе номер 2 - 2А, 2В, 2М |
Лечение
Терапию болезни Фон Виллебранда прописывают доктора-гематологи. Данная патология полностью не излечивается, потому что она носит наследственный генетический характер. Лечение заключается только в снятии симптоматики, чтобы облегчить состояние больного.
Основа терапевтического лечения — это трансфузионный медикаментозный курс.
Данный курс медикаментами направлен на корректировку всех составляющих гемостаза и приведение их к нормативным показателям:
- Введение гемопрепаратов;
- Антигемофильная плазма крови вводится инъекционно;
- Введение в организм препарат криопреципитат.
Терапия способствует повышению биосинтеза дефицитного фактора в организме:
- Гемостатическая салфетка с тромбином;
- Препарат Десмопрессин;
- Препараты группы антифибринолитиков;
- Контрацептивы гормонального типа при кровотечениях из матки;
- Гель на рану с компонентом фибрина;
- Гемартроз лечится при помощи гипсовой повязки с дальнейшим прогреванием метолом УВЧ;
- Препарат Транексам — терапия легкой формы патологии;
- Средство Дицинон — применяется для тяжелых случаев;
- Медикамент Этамзилатом.
Стоимость лечения
| 1896,00 руб. | консультация гинеколога |
| 2016,00 руб. | УЗИ брюшной полости |
| 933,00 руб. | консультация стоматолога |
| 1859,00 руб. | консультация отоларинголога |
| 1976,00 руб. | консультация гастроэнтеролога |
| 391,00 руб. | анализ каловых масс на скрытую в них кровь |
| 1164,00 руб. | коагулограмма |
| 569,00 руб. | общий анализ крови |
| 552,00 руб. | анализ на группу крови |
Профилактика
Данная патология — это наследственность и предотвратить ее нет возможности.
Профилактическими мероприятиями можно только предотвратить сильные и частые кровотечения:
- Перед зачатием ребенка консультация биологических родителей у гематолога;
- Наблюдение за детьми (диспансерное);
- Регулярно посещать лечащего доктора;
- Запрещено принимать аспирин;
- Избегать травматических ситуаций;
- Здоровый образ проживания;
- Культура питания.
Выполнение данных мероприятий позволит избежать кровотечений внутри суставов и внутри мышечной ткани. Не даст болезни Виллебранда перейти в осложнённую форму.
Прогноз на жизнь при болезни Виллебранда
При адекватном лечении гемостатиками болезнь Виллебранда притекает благоприятно.
Тяжелое и сложное течение патологии приводит к:
- Анемии постгеморрагической формы;
- Родовым кровотечениям с летальным исходом;
- Инсульту геморрагического характера.
Фактор Виллебранда (VWF) - плазменный гликопротеин, играющий центральную роль в гемостазе - образует связь между субэндотелиальными волокнами коллагена и рецептором тромбоцитов - гликопротеидом Ib/IX . Фактор Виллебранда выполняет две функции. С одной стороны фактор Виллебранда играет существенную роль в прикреплении кровяных пластинок к поврежденным местам кровеносных сосудов. Специфические рецепторы к фактору Виллебранда выявлены как в мембране кровяных пластинок, так и в субэндотелии. С другой стороны фактор Виллебранда является носителем антигемофилического фактора VIII ( F VIIIC) ( Berkowitz S.D.,1989).
Белок-предшественник фактора фон Виллебранда синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах , где претерпевает ряд превращений и собирается в олигомеры, связанные между собой дисульфидными связями. (В эндотелиальных клетках и мегакариоцитах фактор Виллебранда синтезируется как внутриклеточный протеин в форме препротеина с молекулярным весом 240 kD. Перед секрецией из клеток предшественник зрелого белка проходит стадии протеолитического расщепления, гликозилирования, карбоксилирования, сульфатирования).
В плазме крови фактор Виллебранда циркулирует в виде ряда самоагрегирующих структур - от димеров, образованных из субъединиц с молекулярным весом 225 kD (соединенных карбоксильными концами подвижными "rod-shaped" доменами), до полимеров из 50 субъединиц и выше с молекулярным весом более 10000000 D ( Dent J.A.,1991 ; Sadler J.E.,1991).
Зрелый фактор фон Виллебранда кроме плазмы обнаруживается в тромбоцитах и субэндотелиальном слое.
Известно, что фактор фон Виллебранда, белок плазмы крови человека, содержит 4 типа повторяющихся доменов (A - D), присутствующих в 2-5 копиях каждый, причем С и D домены найдены в некоторых секретируемых белках, в том числе в муцинах ( Guyonnet Duperat, 1995).
Фактор Виллебранда тромбоцитный участвует в адгезии тромбоцитов .
В норме содержание фактора фон Виллебранда в плазме составляет 10 мг/л.Умеренное снижение уровня фактора фон Виллебранда или его высокомолекулярных олигомеров в плазме нарушает адгезию тромбоцитов и приводит к кровоточивости (Врожденный дефицит фактора Виллебранда: общие сведения).
Резюме. Фактор фон Виллебранда представляет собой гликопротеид, который находится в плазме в виде смеси олигомеров с молекулярной массой от 500000 до 20 млн (из 2-80 одинаковых субъединиц). Он обеспечивает прочную связь тромбоцитов с субэндотелием сосудов и служит переносчиком одного их важнейших факторов свертывания - фактора VIII . Для осуществления обеих функций в каждой субъединице фактора фон Виллебранда содержится по отдельному домену.
Ген фактора Виллебранда локализуется на 12 хромосоме человека
Русское название
Фактор ВиллебрандаЛатинское название вещества Фактор Виллебранда
(род. )Фармакологическая группа вещества Фактор Виллебранда
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Характеристика вещества Фактор Виллебранда
Фактор Виллебранда человеческий с активностью 1000 МЕ — гемостатическое средство. Активность фактора Виллебранда определяется методом дозирования ристоцетинового кофактора ФВ:РКо относительно международного стандарта для концентрата фактора Виллебранда (ВОЗ).
Фармакология
Фармакологическое действие - гемостатическое .Фармакодинамика
Корректирует гемостатические отклонения у пациентов с дефицитом фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда) на двух уровнях:
Восстанавливает адгезию тромбоцитов к сосудистому субэндотелию на месте повреждения (за счет связывания с субэндотелием и с мембраной тромбоцита), обеспечивая первичный гемостаз, что проявляется в уменьшении времени кровотечения. Эффект проявляется сразу и в значительной степени зависит от уровня мультимеризации;
Отсроченно корректирует сопутствующий дефицит эндогенного фактора VIII и стабилизирует его содержание, предотвращая быструю деградацию.
Заместительная терапия фактором Виллебранда нормализует показатель фактора свертывания крови VIII после первой инъекции. Этот эффект является длительным и сохраняется во время последующих инъекций фактора Виллебранда.
Фармакокинетика
Исследование фармакокинетики фактора Виллебранда было проведено у 8 пациентов с болезнью Виллебранда 3-го типа методом дозирования ристоцетинового кофактора (ФВ:РКо). C max отмечалась через 30-60 мин после введения.
При однократном введении фактора Виллебранда в дозе 100 МЕ/кг AUC o-∞ составляет 3444 МЕ·ч/дл, средний клиренс — 3,0 мл/ч/кг. T 1/2 находится в пределах 8-14 ч (в среднем 12 ч).
При введении фактора Виллебранда увеличение содержания фактора VIII:С происходит постепенно и достигает нормальных значений через 6-12 ч, Содержание фактора VIII:С увеличивается в среднем на 6% (6 МЕ/дл) в час. Поэтому даже у пациентов с начальным уровнем фактора VIII:С ниже 5% (5 МЕ/дл), начиная с 6-го часа, уровень фактора VIII:С достигал примерно 40% (40 МЕ/дл) и сохранялся в течение 24 ч.
Применение вещества Фактор Виллебранда
Профилактика и лечение кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда (в т.ч. применение перед плановыми и экстренными хирургическими или инвазивными вмешательствами для уменьшения кровопотери).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата фактора Виллебранда, гемофилия А (из-за низкого содержания фактора VIII), возраст до 6 лет (применение фактора Виллебранда у детей младше 6 лет в клинических исследованиях не изучалось).
Применение при беременности и кормлении грудью
Контролируемых исследований фактора Виллебранда у беременных не проводилось. Данные о репродуктивной токсичности фактора Виллебранда и его поступлении в молоко животных отсутствуют. Безопасность фактора Виллебранда для беременных не установлена, поэтому не рекомендуется применять его во время беременности и в период грудного вскармливания за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для матери значительно превышает возможный риск для плода и младенца.
Побочные действия вещества Фактор Виллебранда
Побочные действия фактора Виллебранда классифицированы в соответствии с рекомендацями ВОЗ по частоте возникновения: очень часто (≥10%); часто (>1, но <10%); нечасто (≥0,1, но <1%); редко (≥0,01, но <0,1%); очень редко (<0,01%); частота не известна (не может быть установлена на основании доступных данных). Нежелательные лекарственные реакции на фактор Виллебранда, согласно классификации MedDRA, приведены ниже.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности или аллергические реакции; очень редко — тяжелые анафилактические реакции (отек Квинке или анафилактический шок).
Нарушения психики: нечасто — беспокойство.
Со стороны ЦНС: нечасто — головная боль, сонливость.
Со стороны ССС: нечасто — тахикардия, гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и органов средостения: нечасто — одышка.
Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, генерализованная крапивница, кожный зуд, ощущение ползания мурашек.
Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто — жжение или покалывание в месте введения, озноб, чувство стеснения дыхания; редко — лихорадка.
Прочие: очень редко — образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору Виллебранда, особенно у пациентов с 3-м типом болезни Виллебранда. В клиническом исследовании фактора Виллебранда на 62 пациентах, из которых 23 относились к 3-му типу болезни Виллебранда, не было зафиксировано образование ингибиторов после введения фактора Виллебранда. Присутствие ингибиторов проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата) и может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций.
Взаимодействие
Нельзя смешивать с другими ЛС.
Должны применяться средства для инъекций/инфузий, выполненные только из полипропилена, т. к. адсорбция белков человеческой плазмы на внутренней поверхности средств для инъекций/инфузий может привести к неэффективности лечения.
Клинически значимые взаимодействия фактора Виллебранда с другими ЛС не известны.
Передозировка
Отсутствуют сообщения о случаях передозировки фактора Виллебранда.
В случае значительной передозировки возможно развитие тромбоэмболических осложнений.
Пути введения
Меры предосторожности вещества Фактор Виллебранда
В случаях возникновения кровотечений у пациентов на начальном этапе лечения, одновременно с фактором Виллебранда рекомендуется вводить фактор VIII.
Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всего периода введения фактора Виллебранда для выявления ранних признаков аллергических или анафилактических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о ранних проявлениях реакций повышенной чувствительности, включая зуд, крапивницу, стеснение в груди, одышку, гипотонию и анафилактические реакции. Если подобные симптомы появляются, следует немедленно прекратить введение фактора Виллебранда. При анафилактическом шоке лечение проводится в соответствии с действующими рекомендациями.
Существует риск возникновения тромбоэмболических осложнений, особенно у пациентов с факторами риска. Поэтому следует наблюдать пациентов из группы риска для выявления ранних признаков тромбоза. Профилактика венозной тромбоэмболии должна быть проведена в соответствии с действующими рекомендациями.
После коррекции недостатка фактора Виллебранда, в связи с возможным риском тромбообразования, следует выявлять ранние признаки тромбоза или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и предотвращать тромбоэмболические осложнения в соответствии с действующими рекомендациями.
У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3-го типа, могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Присутствие ингибиторов проявляется в виде неадекватного клинического ответа (ожидаемый уровень ФВ:РКо в плазме крови не достигается или кровотечение трудно контролировать адекватной дозой препарата). Если ожидаемый показатель ФВ:РКо в плазме не достигается, или если кровотечение трудно контролировать адекватной дозой, то следует провести лабораторные исследования для определения наличия ингибиторов фактора Виллебранда. У пациентов с высоким уровнем ингибиторов применение фактора Виллебранда может быть недостаточно эффективным и следует рассмотреть другие лечебные возможности. Лечение таких пациентов должнен проводить врач, обладающий опытом лечения нарушений свертываемости крови.
Присутствие антител к фактору Виллебранда может быть связано с повышенным риском развития анафилактических реакций. Поэтому у всех пациентов с анафилактическими реакциями или в случае неэффективности лечения необходимо провести соответствующие биологические исследования для определения наличия ингибиторов.
Стандартные меры для предотвращения риска передачи инфекционных агентов через ЛС, приготовленные из человеческой крови или плазмы, включают: клинический отбор доноров, скрининг индивидуальных образцов крови и партий плазмы на предмет специфических маркеров инфекций. Процедуры инактивации и удаления вирусов включены в процесс производства. Тем не менее, при применении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов. Это также относится к неизвестным или только выявляющимся вирусам или другим типам инфекционных агентов.
ЛС эффективно защищено от оболочечных вирусов: ВИЧ, гепатитов В и С, однако нет полной гарантии защиты от безоболочечных вирусов гепатита А и парвовируса В19. Парвовирус В19 наиболее опасен для беременных женщин (инфицирование плода), для лиц с иммунодефицитом и для больных гемолитической анемией.
Пациентам, систематически получающим терапию факторами свертывания крови, рекомендуется пройти необходимую вакцинацию против гепатитов А и В.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности . Фактор Виллебранда не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Как известно, генетические заболевания не подлежат окончательному выздоровлению, да и положительная динамика наблюдается не при всех диагнозах. Если фактор Виллебранда повышен, требуется начать интенсивную терапию, которая сократит периодичность кровотечения.
Общее описание заболевания
Итак, фактор Виллебранда - это специфический белок, дефицит или избыток которого провоцирует одноименный генетический диагноз, схожий по симптоматике с неизлечимой в медицине гемофилией. Особенностью заболевания является спонтанное кровоизлияние, которое наследуется по аутосомно доминантному типу и окончательному исцелению не подлежит. Чаще всего болезнь врожденная, однако в медицине существуют случаи приобретенного фактора Виллебранда.
Если рассматривать клиническую картину, то причиной частых кровотечений становится отсутствие специального белка в системном кровотоке, который обеспечивает нормальную свертываемость и концентрацию. Вот он как раз и получил название "фактор Виллебранда", норма позволяет избежать кровоизлияний и анемии, возвращает к нормальной жизни.
Этот диагноз мало изучен в современной медицине, и, согласно статистике, встречается у одного пациента из тысячи здоровых людей. Определить этиологию патологического процесса врачи окончательно не могут, однако заявляют, что болезнь равномерно распространяется на мужские и женские организмы. Существует несколько типов аномалии, каждый из которых определяет динамику заболевания, клинический исход.
Виды заболевания
Изучая факторы Виллебранда, врачи выделяют 3 типа врожденной и наследуемой патологии:
1 тип. Если белок утрачен из системного кровотока, имеют место кровоизлияния средней и умеренной интенсивности. Это самая распространенная форма заболевания, которая не нуждается в дополнительном лечении, а врачи выбирают наблюдательную терапию.
2 тип. Такая форма заболевания также не считается опасной, поскольку фактор Виллебранда присутствует в крови, однако отличается повышенной пассивностью. Кровоизлияния по своей обильности умеренные и слабые, а пациент попросту привыкает жить в своем аномальном состоянии.
3 тип. Это самая опасная форма заболевания, которая на фоне присутствия указанного белка провоцирует сильнейшие кровотечения с последующей анемией. Диагноз определяется крайне редко, а сопровождается интенсивными кровотечениями после проведения хирургических манипуляций или получения травмы.
Определить диагноз и его тип непросто, еще сложнее подобрать эффективное и адекватное лечение, добиться устойчивого и продолжительного периода ремиссии.
Нормы и отклонения
Норма фактора Виллебранда составляет 58 - 166%, однако на практике встречается пониженный и повышенный показатель указанного белка. Если приемлемый фактор нарушен, пациент склонен к частой потере крови. Это может быть повышенная кровоточивость десен, обильные менструации, многочисленные гематомы мягких тканей, кровотечение в суставы, носовые кровоизлияния. Такие "спецэффекты" нарушают жизнь пациента, однако лечение весьма затруднительное.
Среди дополнительной симптоматики врачи выделяют появление примесей крови в мочевине и кале, кишечные и желудочные кровопотери, болезненность воспаленных суставов и повышенная отечность с изменением цвета кожных покровов. Такие тревожные признаки остаются даже после консервативного лечения, однако медикаментозным путем можно заметно сократить их периодичность и систематичность.
Диагностика и лечение
Если нарушены факторы Виллебранда, то пациент долгое время не понимает, какие именно проблемы преобладают в общем самочувствии. Никаких недомоганий и болезненных ощущений он не испытывает, а кровотечение прогрессирует неожиданно на фоне воздействия провоцирующего фактора. Например, такая неприятность может произойти во время операции при некачественном предварительном обследовании, либо во время посещения стоматологического кабинета.
Врач долгое время не может определить, почему у здорового человека регулярно открывается кровотечение. Поможет разобраться анализ свертываемости крови, а также ряд других лабораторных исследований. Консервативное лечение не имеет стандартной схемы, а обусловлено такими факторами, как хронические диагнозы, склонность к аллергии, возраст и интенсивность симптоматики в конкретном случае.
В первую очередь это медицинские препараты для эффективной свертываемости крови, а также заместительная терапия с искусственным содержанием фактора Виллебранда. Особой эффективностью обладает относительно новый медикамент Десмопрессин и проверенные временем Гепарин, Клопидерол и Варфарин.
Проблемы здоровья и экологии
29. Clancy, C. J. Invasive sinus aspergillosis in apparentky immunocompetent hosts / C. J. Clancy, M. H. Nguyen // Infect. - 1998. - № 37. - P. 229-240.
30. Chronic rhinosinusitis: an eosinophilic disease targeting extramucosal fungi / J. P. Ponikau // Рос. ринология. - 2006. - № 2. - С. 35-36.
31. Диагностика и лечение хронических риносинуситов грибковой этиологии / В. Н. Красножен [и др.] // Российская ринология. - 2004. - № 4. - С. 30-32.
32. Риноспридиоз полости носа / Д. Д. Редько [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - № 4. - С. 10-13.
33. Stringer, S. P. Chronic Invasive fungal Rhinosinusitis / S. P. Stringer, M. W. Ryan // Otolaryngologic Clinics of Worth America. - 2000. - № 33. - Р. 375-387.
34. Зарицька, I. С. Особливост кшшчного перебту хро-ничних синусилв при наявност грибково! мiкрофлори в навколоно-сових синусах / I. С. Зарицька // Ринолот. - 2007. - № 1. - С. 3-8.
35. Белоусова, А. О. Патопстолопчны особлiвостi хрошчного синуситу при наявност грибково! мжрофлори в приносових синусах / А. О. Белоусова, I. С. Зарицька // Ринолопя. - 2006. - № 3. - С. 33-36.
36. Полиоксидоний - иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения / Р. В. Петров [и др.] // Аллергия, астма и клин. иммунология. - 1999. - № 3. - С. 3-6.
37. Маланичева, Т. Г. Клинико-иммунологические параллели при хронических риносинуситах, ассоциированных с грибами рода Candida / Т. Г. Маланичева // Проблемы медицинской микологии. - 2005. - Т. 7. - № 2. - С. 83-84.
38. Калимулина, З. Х. Эффективность иммунокоррегирующей терапии при осложнённых формах хронического риносинусита / З. Х. Калимулина // Медицинская иммунология. - 2004. - № 3(5). - С. 449.
39. Rains, M. B. Treament of allergic fungal sinusitis with high-dose intruconazole / M. B. Rains, C. W. Mineck // Am. J. Rhi-nol. - 2003. - № 17. - Р. 1-8.
Поступила 20.03.2012
УДК :616.89 - 008.19
ФАКТОР ВИЛЛЕБРАНДА И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ СТРЕССЕ
Ж. А. Чубуков
Гомельский государственный медицинский университет
В статье изложены современные представления о некоторых патогенетических аспектах адаптивных и патологических изменений функций эндотелия при стресс-реакциях. Описана взаимосвязь между эндотелиальной дисфункцией, стрессом и содержанием фактора Виллебранда при сосудистой патологии.
Ключевые слова: стресс, дисфункция эндотелия, фактор Виллебранда.
VON WILLEBRAND FACTOR AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN STRESS
Zh. A. Chubukov Gomel State Medical University
The article illustrates present-day notions about some pathophysiological aspects of the adaptive and pathological changes of endothelial functions in stress-reactions. It also describes the relations of endothelial dysfunction with stress and von Willebrand factor concentration in vascular pathology.
Key words: stress, endothelial dysfunction, von Willebrand factor.
Введение
В настоящее время известно, что стресс является одним из ведущих факторов возникновения и развития кардиоваскулярных заболеваний, сопровождающихся дисфункцией эндотелия . Современная наука обладает достаточной доказательной базой, свидетельствующей, что эндотелий сосудов и его функции являются мишенью для стрессорных воздействий, а дисфункция эндотелия связывает воедино все факторы сердечно-сосудистого риска . Роль фактора Виллебранда в эндотелиальной дисфункции при стрессе обозначена не в полной мере, но имеющейся информации достаточно, чтобы сделать предположение о том, что повышение его содержания взаимосвязано с проявлениями дисфункции эндотелия .
Стресс и адаптация
Стресс представляет собой компонент универсальной неспецифической генерализованной реакции, возникающей в ответ на действие
необычного по качеству, силе, длительности раздражителя (стрессора), который способен (в том числе потенциально) нарушить гомеостаз. В классических трудах под стрессом понимается неспецифический компонент ответа целостного организма на любое предъявленное к нему требование (Г. Селье, 1974). Современные представления о стрессе тесно связаны с учением об адаптации. Адаптация - это эволюционно сложившиеся приспособительные механизмы, которые направлены на сохранение гомеостаза организма. Выявление закономерностей течения адаптивных реакций позволило выделить в патогенезе стресса три стадии: тревоги, резистентности и истощения. Стадия резистентности является совокупностью адекватных физиологических реакций адаптации на действие стрессора - эу-стрессом. На стадии истощения возникает дистресс, который сопровождается количественными и качественными патологическими изменениями в органах и системах.
Проблемы здоровья и экологии
Реакции адаптации при стрессе могут быть синтаксическими и кататаксическими. Синтаксические реакции направлены на сосуществование со стрессором, кататаксические - на активное противодействие либо бегство - «fight or flight» (Кеннон, 1932). С точки зрения прогноза для эффективного поддержания гомеостаза важен адекватный баланс между выраженностью синтаксических и кататаксических реакций.
В трудах Г. Селье стресс, успешно дошедший до стадии резистентности (сформированного адаптационного ответа), характеризуется как «общий адаптационный синдром». Он представляет собой неспецифический комплексный ответ трех основных регуляторных контуров: нервной, эндокринной и иммунной систем. Стрессорное воздействие вызывает активацию гипоталамуса и гипофиза: увеличивается синтез кортиколиберина, тиролиберина, адренокорти-котропного гормона (АКТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), соматостатина, меланоцитстиму-лирующего гормона (МСГ), вазопрессина, окси-тоцина, дофамина. Основным эффекторным звеном стресса являются надпочечники, в них происходит активация синтеза глюкокортикоидов, минералкортикоидов и катехоламинов. Со стороны иммунной системы стресс проявляется инволюцией тимуса, гипотрофическими и атрофическими изменениями лимфоузлов. Изменения регуляторных контуров приводят к характерным изменениям в органах-мишенях.
Адаптивная роль эндотелия
В норме эндотелий представляет собой монослой клеток интимы сосуда, который обладает крайне высокой секреторной и метаболической активностью, непосредственно участвует в обеспечении сосудистого гомеостаза. Набор рецепторов на поверхности эндотелия позволяет ему воспринимать специфические и неспецифические сигналы. В ответ на различные стимулы эндотелий вырабатывает вазоактивные вещества, которые регулируют проницаемость сосудистой стенки, процессы пролиферации, течение воспалительных реакций, тонус сосудов, фибринолиз, коагуляцию, процессы биологического окисления и обеспечивает адаптацию к гемодинамическим изменениям .
Эндотелиально-опосредованная вазорелаксация является одним из ключевых адаптивных механизмов регуляции сосудистого тонуса. При воздействии физических (изменение касательного напряжения, увеличение скорости кровотока, повышение вязкости крови) или химических (ацетилхолин, норадреналин, бра-дикинин, ангиотензин II и др.) сигналов происходит внутриклеточное увеличение содержания ионов Ca2+, что вызывает, с одной стороны, активацию NO-синтазы (NOS), с другой - активацию фосфолипазы А2, увеличение экспрессии циклооксигеназ (ЦОГ-1, ЦОГ-2).
Существует 3 изоформы NOS: нейрональная (NOS-1), эндотелиальная (NOS-2) и инду-цибельная (NOS-3). Экспрессия нейрональной и индуцибельной изоформ находится в прямой взаимосвязи с внутриклеточным содержанием ионов Ca2+. Под действием NOS-2 в клетке из L-аргинина образуется NO, который диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов и стимулирует в них растворимую гуанилатциклазу. Она катализирует образование цГМФ, снижающего концентрацию Ca2+ в гладкой мускулатуре сосудов, что сопровождается вазорелаксацией.
Активация фосфолипазы А2 приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Под действием ЦОГ она превращается в эндопероксид PGH-2, который под действием простациклин-синтазы превращается в простациклин и тромбоксан А2. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов и вызывает расширение сосудов. Тромбоксан А2, напротив, является мощным вазоконстриктором и способствует агрегации тромбоцитов.
ЦОГ-1 катализирует образование вазоактивных простагландинов, которые оказывают воздействие на тонус артериол, экспрессия ее увеличивается в ответ на повышение касательного напряжения. ЦОГ-2 катализирует образование маркеров воспаления. Следует отметить, что ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой, экспрессия гена которой повышается в ответ на действие факторов риска артериальной гипертензии.
В норме простациклин и NO поддерживают состояние вазодилятации и регулируют местные процессы гемостаза, подавляя агрегацию тромбоцитов, экспрессию молекул факторов адгезии на моноцитах и нейтрофилах. NO ингибирует деятельность эндотелиальных и тромбоцитарных факторов роста, блокирует синтез и экспрессию цитокинов, связывает свободные радикалы.
Физологическая роль фактора Виллебранда
Фактор Виллебранда (ФВ) представляет собой высокомолекулярный гликопротеид плазмы крови с массой от 250 до 20 000 кДа и более. Ген, контролирующий синтез ФВ, расположен в коротком плече 12-й хромосомы (регион p13.3). Сходный с оригинальной последовательностью псевдоген обнаружен в 22-й хромосоме . Цепь иРНК предшественника ФВ - пре-про-фактора Виллебранда (ПП-ФВ) состоит из 85-90 тыс. пар нуклеотидов, которые кодируют белковую последовательность длиной 2813 аминокислот . В эндоплазматическом ретикулуме ПП-ФВ подвергается первоначальным гликозилированию и димеризации, отщеплению 22 аминокислот (сигнальный пептид) с образованием про-фактора Виллебранда (П-ФВ) длиной 2791 аминокислот. В аппарате Гольджи П-ФВ проходит дальнейшее гликози-лирование, сульфатирование и мультимериза-
Проблемы здоровья и экологии
цию. От получившегося мультимера отщепляется прополипептид (антиген II), который способствует мультимеризации с образованием зрелой молекулы ФВ, состоящей из 2050 аминокислотных остатков. Зрелый ФВ содержится в плазме (циркулирующая форма), мегакарио-цитах и тромбоцитах (а-гранулы), макрофагах и эндотелиоцитах (тельца Вейбела-Пэлейда), его молекула имеет регион связывания интегрин-ингибиторов, область связывания с ионами металлов, специфические участки связывания с рецепторами гликопротеидов GP1b и GP2b/3a тромбоцитов, фактором VIIIC, коллагеном, сульфати-дами и гепарином. Эндотелий является источником 75-80 % всего циркулирующего ФВ, мегака-риоциты - 15-25 %, тромбоциты - 1-2 %.
Адгезия тромбоцитов инициируется ФВ при повреждении и (или) раздражении эндотелия сосудистой стенки: из телец Вейбела-Пэлейда путем экзоцитоза высвобождаются 3-селектин и ФВ, которые связывают субэндотелиальный коллаген и рецептор тромбоцитов GP1b, а затем через повышение внутриклеточного кальция и концентрации ФВ происходит активация поверхностных гликопротеидов GP2b/3a тромбоцитов, которые имеют сайты для связывания с фибриногеном, фибронектином и плазменным ФВ. Стимуляция эндотелиоцитов приводит к образованию ультрадлинных гиперреактивных мультимеров ФВ (УГМ-ФВ), которые имеют молекулярную массу 20 000 кДа и более. Данные мультимеры могут спонтанно связываться и захватывать тромбоциты. В норме УГМ-ФВ стремительно разрушаются ферментом ADAMTS13 (A Disintegrin-like And Metalloprotease with Thrombospondin type-1
repeats, 13) на мультимеры меньшей массы, которые сохраняют гемостатическую активность. Рассечение молекул УГМ-ФВ ферментом ADAMTS13 происходит в доменах А2 ФВ: разрывается связь между тирозином и метионином в позициях 1605-1606 . В условиях отсутствия ADAMTS13 уже через несколько минут УГМ-ФВ образуют пучки и сети, которые прикрепляются к поверхности эндотелия, связываясь преимущественно с Р-селектином и аур3-белком, при этом цепи УГМ-ФВ интенсивно связываются с тромбоцитами: образуются мостики между ними и субэндотелиальным коллагеном. Плазменный ФВ осуществляет транспортировку фактора VIIIC к участку повреждения, увеличивая его локальную концентрацию. Прикрепление плазменного ФВ стабилизирует молекулу фактора VIIIC и защищает ее от протеолитической инактивации .
Взаимосвязь стресса, дисфункции эндотелия и содержания ФВ
При воздействии стрессоров происходит активация гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата. Увеличение продукции АКТГ сопровождается повышением продукции и высвобождения из надпочечников глюкокортикоидов, минералокортикоидов и катехоламинов, которые вызывают ряд эффектов в органах-мишенях. Глюкокортикоиды и мине-ралокортикоиды обусловливают преимущественно синтаксические адаптивные реакции, катехоламины - кататаксические. Эффекты катехоламинов в зависимости от наличия соответствующих адренергических рецепторов представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Эффекты, обусловленные стимуляцией различных адренергических рецепторов (по данным А. Ш. Зайчика, Л. П. Чурилова, 2008)
а-адренорецепторы Pi-адренорецепторы Р2-адренорецепторы
Вазоконстрикция, кроме коронарных сосудов Положительный хронотропизм Вазодилятация, включая коронарный бассейн
Расширение зрачка, расслабление цилиарной мышцы. Аккомодация к зрению вдаль Положительный инотропизм Подавление моторики ЖКТ
Подавление моторики ЖКТ Липолиз в адипоцитах Гликогенолиз
Пиломоторный рефлекс Калоригенный эффект Расслабление мочевого пузыря, матки
Липолиз бурого жира Стимуляция секреции ряда пептидных гормонов Бронходилятация, угнетение продукции бронхиальной слизи
Хоуминг лимфоцитов в костный мозг Положительный дромотропный эффект Калоригенный эффект
Проагрегантный эффект Снижение продукции ренина Стимуляция секреции пептидных гормонов
Обратный захват катехоламинов Аритмогенный эффект Активация рениновой системы
Запирание сфинктеров кишечника, мочевого пузыря, эякуляция, сокращение матки Выход K+ в кровь из гепатоцитов
Кортизол и его производные стимулируют снижение синтеза белка, контринсулярный преимущественно катаболические процессы: эффект, пермиссивный эффект в отношении
Проблемы здоровья и экологии
липолитических гормонов в адипоцитах, лимфоцитолиз. Анаболические эффекты кортизола весьма специфичны: стимуляция синтеза соматотроп-ного гормона, липокортина, индукция гликогеногенеза и процессов синтеза в печени .
Общими эффектами для катехоламинов и глюкокортикоидов являются: увеличение внутриклеточного содержания ионов Ca2+, мобилизация энергетических и структурных ресурсов, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышение реабсорбции катионов Na, экскреция катионов K. Изменения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и электролитного баланса сопровождаются гемодинамической перестройкой, изменениями реологических параметров крови и функционального состояния сосудов.
Сосуды, имеющие а-адренорецепторы, спаз-мируются, в сосудах, имеющих в2-адренорецеп-торы, происходит вазодилятация. Адренергическая стимуляция приводит к увеличению значений ряда показателей гемодинамики: объема циркулирующей крови, артериального давления, общего периферического сопротивления сосудов . В настоящее время известно, что выраженность эндотелий-опосредованных гемодинамических изменений у здоровых добровольцев в ответ на стрессорное воздействие (стимуляция электричеством, помещение ступни в холодную воду, вынужденная сосредоточенность, рассказ о собственном негативном опыте) является различной, что обусловлено различиями в реактивности эндотелия сосудов. Так, общее периферическое сопротивление сосудов в группе людей с низкими значениями реактивной эндотелий-опосредованной артериальной дилятации в 2 раза выше, чем значения аналогичного показателя в группе людей с высокими значениями эндотелий-опосредованной артериальной дилятации . Изменения гемодинамики при стрессе обусловлены не только изменениями просвета сосудов, но и повышением концентрации компонентов свертывающей системы крови: у пациентов, перенесших острый стресс (абстиненция, избыточное употребление кофеина, тяжелые физические нагрузки), концентрация норадреналина прямо коррелирует с содержанием D-димеров и фибриногена (P. Wirtz et al., 2009). Повышение содержания антигенов ФВ и D-димеров в крови связано со стимуляцией Р-адренорецепторов: концентрация прокоагулянтов повышается в ответ на введение агонистов Р-адренорецепторов и снижается до нормальных значений при приеме Р-блокаторов (R. von Kanel et al., 2002).
Повышение прокоагулянтной активности крови приводит к изменению значений ее реологических параметров: вязкости, скорости кровотока, касательного напряжения и др. Ка-
сательное напряжение (напряжение сдвига, shear stress) является одним из реологических параметров, регулирующим состояние эндотелия сосудов. Повышение касательного напряжения выше 50 дин/см2 увеличивает экспрессию NOS-1 и NOS-2 в клетках эндотелия, что сопровождается повышением продукции NO, который индуцирует оксидантный стресс и инициирует апоптоз эндотелиоцитов. Выраженность апоптотических изменений в условиях высокого касательного напряжения прямо коррелирует с локальной внутриклеточной концентрацией липопротеидов низкой плотности . Снижение касательного напряжения до 10 дин/см2 и менее сопровождается изменением проницаемости эндотелия для отдельных веществ: увеличивается потребление воды,
альбуминов, липопротеидов низкой плотности, уменьшается количество митотически делящихся клеток эндотелия (прогениторные эндотелиальные клетки). При культивировании клеток эндотелия в условиях касательного напряжения от 0,2 до 3,6 дин/см2 количество митозов снижается более чем в 2 раза по сравнению с контрольными образцами (С. Warboys et al., 2010). ^ижение касательного напряжения до 2,5 дин/см2 вызывает изменения экспрессии генов: активируется синтез факторов гемостаза, интерлейкинов, молекул адгезии, снижается синтез антикоагулянтных факторов, блокируется продукция NO . При отклонениях от нормы (повышении или снижении) касательного напряжения увеличивается продукция ЦОГ-1 (C. Potter et al., 2011).
Все описанные изменения несут в себе как адаптивные, так и повреждающие эффекты. Повреждающими эффектами являются: перегрузка клеток эндотелия ионами Ca2+, повреждение клеточных мембран, истощение энергетических ресурсов, ишемическое повреждение тканей за счет вазоспазма, избыточная пролиферативная активность на фоне иммунодефицита . Одним из следствий описанных выше повреждающих эффектов является развитие дисфункции эндотелия, который высокочувствителен к воздействию стресса. Так, признаки дисфункции эндотелия можно наблюдать у здоровых людей после стандартного 24-часового дежурства: повышение систолического и диастолического артериального давления, снижение эндотелиальноопосредованной вазодилятации, в том числе после приема нитроглицерина .
Влияние хронического стрессорного воздействия на развитие сосудистой патологии еще более выражено: даже у подростков, регулярно испытывающих стресс, выявляются субклинические проявления кардиоваскулярных заболеваний, сопровождающиеся качественными изменениями реактивности сосудов .
Проблемы здоровья и экологии
Стресс-ассоциированные нарушения происходят не изолированно, а параллельно и с взаимным влиянием друг на друга: появляются качественно новые системные связи. Существование данных систем, так называемый «структурный след», обусловлено нейрональной пластичностью и изменениями экспрессии генов .
Повреждающие эффекты, возникающие в результате эндотелиальной дисфункции, формируют порочные круги. Так, известно, что локальные нарушения кровообращения сопровождаются изменением экспрессии генов и, как следствие, изменением концентрации и активности конечных пептидов: например, у пациентов, страдающих острым коронарным синдромом, обнаруживается повышение активности (на 36%) и содержания антигенов ФВ (в 2,4 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами . В изолированных клеточных культурах человеческого эндотелия в буфере с высоким содержанием ионов Ca2+ уже через 15 минут наблюдается экзоцитоз гиперадгезивных УГМ-ФВ из телец Вейбелла-Пелейда, причем экспрессия РНК мономеров ФВ в 100 раз превышает таковую у ADAMTS13 . При выходе значений касательного напряжения за пределы физиологической нормы наблюдается повышение экспрессии и усиление высвобождения ФВ, что сопровождается увеличением адгезии тромбоцитов и нейтрофилов . Все упомянутые изменения сопряжены с изменением гидродинамических и реологических свойств крови: повышением вязкости, замедлением регионарного кровотока, вероятностью возникновения локальных турбулентностей.
Сведения о роли ФВ в патологических процессах при эндотелиальной дисфункции стали предпосылками формирования интереса у исследователей для использования данного белка в качестве маркера сосудистых нарушений. По данным современной литературы, повышение концентрации ФВ ассоциировано с риском возникновения сосудистых заболеваний (RR ~ 1,5), риском развития неблагоприятного исхода (тромбоз, инфаркт, летальный исход) при наличии сосудистой патологии, а высокая концентрация ФВ сохраняется на протяжении нескольких месяцев после инфаркта миокарда или острых нарушений мозгового кровообращения .
Заключение
Таким образом, дисфункция эндотелия является одним из ведущих патогенетических звеньев в формировании стресс-ассоциированных сосудистых заболеваний. При стресс-ассоцииро-ванной эндотелиальной дисфункции выявляются гемореологические изменения, повышение внутриклеточного содержания Ca2+, активация синтеза простагландинов. Данные физи-
ко-химические и молекулярно-генетические нарушения сопровождаются увеличением экспрессии и экзоцитоза ФВ, который может принимать участие в формировании порочных кругов за счет изменения реологических свойств крови и влияния на генетическую регуляцию эн-дотелий-опосредованной вазодилятации.
Комплексная оценка состояния функций эндотелия сосудов при стрессе до формирования морфологических изменений может являться важным компонентом для профилактики развития сосудистой патологии. Определение концентрация фактора Виллебранда в сыворотке крови потенциально может быть использовано как диагностический маркер дисфункции эндотелия сосудов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Drapeau, A. Epidemiology of Psychological Distress / A. Drapeau, A. Marchand, D. Beaulieu-Prevost // Mental Illnesses - Understanding, Prediction and Control / L. L"Abate ; edited by L. L"Abate - Rijeca, Croatia: InTech, 2011. - Ch. 6. - P. 105-123.
2. Von Kanel, R. Psychosocial stress and cardiovascular risk - current opinion / R. von Kanel // Swiss Med Wkly. - Switzerland. - 2012. - № 142. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.4414/smw.2012.13502 - Дата доступа: 25.02.2012.
3. Chronic Stress and the Development of Early Atherosclerosis: Moderating Effect of Endothelial Dysfunction and Impaired Arterial Elasticity / N. Chumaeva // Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2009. - № 6. - P. 2934-2949.
4. Lip, Y. H. Von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? / H. Y. Lip, A. Blann // Cardiovascular Research. - 1997. - № 34. - Р. 255-265.
5. The evaluation of the endothelium: recent concepts / A. Blann // LI Reunion Nacional de la AEHH y XXV Congreso Nacional de la SETH. Simposios; haematologica/edicion espanola. - 2009. - № 94 (Extra1). - P. 147-166.
6. VWF von Willebrand factor // The National Center for Biotechnology Information. Genome. . - 2012. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7450. - Дата доступа: 25.02.2012.
7. VWF von Willebrand factor // The National Center for Biotechnology Information. Protein. . - 2012. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000543.2. - Дата доступа: 25.02.2012.
8. Mechanism of von Willebrand factor scissile bond cleavage by a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13) / Y. Xiang // Blood. - 2011. - № 118. - P. 3212-3221.
9. Дмитриев, В. В. Практическая коагулология / В. В. Дмитриев. - Минск: Бел. наука, 2009. - С. 48-50.
10. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: пер. с англ. / Дж. Теппермен, Х. Теппермен. - М.: Мир, 1989. - 656 с.
11. Psychosocial Stress and Cardiovascular Disease: Pathophysiological Links / C. Noel Bairey Merz // Behav Med. - 2002. - № 27(4). - P. 141-147.
12. Effects of nonspecific p-adrenergic stimulation and blockade on blood coagulation in hypertension / R. von Kanel // J Appl Physiol. - 2003. - № 94 - P. 1455-1459.
13. Anticipatory Cognitive Stress Appraisal and the Acute Procoagulant Stress Response in Men / P. H. Wirtz // Psychosomatic Medicine. - 2006. - № 68. - P. 851-858.
14. Endothelial Function and Hemodynamic Responses During Mental Stress / A. Sherwood // Psychosomatic Medicine. - 1999. - № 61. - P. 365-370.
15. Cancel, L. M. The role of apoptosis in LDL transport through cultured endothelial cell monolayers / L.M. Cancel, J.M. Tarbell // Atherosclerosis. - 2010. - № 208. - P. 335-341.
16. Tarbell, J. M. Shear stress and the endothelial transport barrier /
J. M. Tarbell // Cardiovascular Research. - 2010. - № 87. - P. 320-330.
17. Chiu, J. Effects of Disturbed Flow on Vascular Endothelium: Pathophysiological Basis and Clinical Perspectives / J. Chiu, S. Chien // Physiol Rev. - 2011. - № 91. - P. 327-387.
Проблемы здоровья и экологии
18. Пшенникова, М. Г. Феномен стресса. Эмоциональный стресс и роль в патологии / М. Г. Пшенникова // Актуальные проблемы патофизиологии: избранные лекции / Под. ред. Б. Б. Мороза. - М.: Медицина, 2001. - С. 220-339.
19. Endothelial dysfunction in Cardiologists after 24 hours on call / R. Garcia-Fernandez // Rev Esp Cardiol. - 2002. - № 55(11). - P. 1202-1204.
20. Low, C. A. Chronic Life Stress, Cardiovascular Reactivity, and Subclinical Cardiovascular Disease in Adolescents / C. A. Low, K. Salomon,
K. A. Mathews // Psychosomatic Medicine. -2009. - № 71.-P. 927-931.
21. Меерсон, Ф. З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф. З. Ме-ерсон. - М.: Наука, 1981. - 279 с.
22. Von Willebrand Factor and Oxidative Stress Parameters in Acute Coronary Syndromes / Z. Koprivica // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-11.
23. Endothelial cell ADAMTS-13 and VWF: production, release, and VWF string cleavage / N. A. Turner // Blood. - 2009. - № 114. - P. 5102-5111.
24. Neutrophil granulocyte-dependent proteolysis enhances platelet adhesion to the arterial wall under high-shear flow / N. Wohner // J Thromb Haemost. - 2010. - № 8(7). - P. 1624-1631.
25. Von Willebrand factor promotes leukocyte extravasation / B. Petri // Blood. - 2010. - № 116. - P. 4712-4719.
26. Thompson, S. G. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris / S. G. Thompson // N Engl J Med. - 1995. - № 332. - P. 635-641.
27. Blann, A. Von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease / A. Blann // Br J. Biomed Sci. - 1993. - № 50(2). - P. 125-134.
28. High von Willebrand Factor Levels Increase the Risk of Stroke: The Rotterdam Study / R. G. Wieberdink // Stroke. - 2010. - P. 2151-2156.
29. Nieswandt, B. The smaller, the better: vWF in stroke / B. Nieswandt, G. Stoll // Blood. - 2010. - № 115. - Р.1477-1478.
Поступила 07.03.2012
УДК 616.711-073.48
СОНОГРАФИЯ ЭЛЕМЕНТОВ ЗАДНЕГО ОПОРНОГО КОМПЛЕКСА НА УРОВНЕ ПОЯСНИЧНОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА: ТОПОГРАФОАНАТОМИЧЕСКИЕ И МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
А. М. Юрковский, О. И. Аникеев
Гомельский государственный медицинский университет Гомельский областной клинический онкологический диспансер
Цель исследования: определить наиболее удобные для использования при сонографии поясничного отдела позвоночника анатомо-топографические ориентиры, а также выделить варианты анатомического строения поясничного отдела позвоночника, потенциально способные повлиять на эффективность сонографической экспертизы структур заднего стабилизирующего комплекса.
Материал исследования: проанализированы публикации, содержащие информацию о вариантной анатомии поясничного отдела позвоночника, размещенные в англоязычных ресурсах PubMed, а также в ряде русскоязычных изданий
Результаты. Определены наиболее удобные для сонографической экспертизы поясничного отдела позвоночника анатомо-топографические ориентиры. Выделены варианты анатомического строения, потенциально способные повлиять на эффективность сонографической экспертизы структур заднего стабилизирующего (опорного) комплекса.
Заключение. Требуется доработка методики сонографического исследования структур заднего стабилизирующего комплекса с учетом топографо-анатомической вариабельности поясничного отдела позвоночника.
Ключевые слова: сонография, поясничный отдел позвоночника.
SONOGRAPHIC OF THE POSTERIOR LIGAMENTOUS COMPLEX AT LUMBAR: TOPOGRAFO-ANATOMIC AND METHODICAL ASPECTS
A. M. Yurkovskiy, O. I. Anikeev
Gomel State Medical University Gomel Regional Oncological Clinic
Purpose: to define the most convenient for use at ultrasaund of lumbar spin anatomo-topographical reference points, and also to allocate variants of the anatomic structure, potentially capable to affect for efficiency ultrasaund examinations of structures of posterior ligamentous complex.
Materials and methods: the publications containing the information on alternative anatomy of lumbar spin, found out in English-speaking resources PubMed, and also Russian-speaking editions are analysed
Results. The most convenient are defined for ultrasaund examinations of lumbar spinanatomo-topographical reference points, potentially capable to affect variants of the anatomic structure are allocated for efficiency ul-trasaund examinations of a posterior ligamentous complex.
Conclusion. Completion methodically ultrasaund researches of frames of back stabilising complex taking into account the expressed topografo-anatomic variability of lumbar department of a column is required.
Key words: ultrasaund imaging, lumbar spin.
Диагностика патологических изменений позвоночника предполагает наличие четких пред-
ставлений относительно анатомо-топографических особенностей структур, составляющих позвоночно-двигательный сегмент (ПДС) и представляю-
