Миорелаксанты (препараты): классификация, названия и отзывы. Миорелаксанты в анестезиологии. Деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты
ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ
1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия - дитилин).
2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).
3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение сознания и рефлексов).
4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.
5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с транквилизаторами или баклофеном).
Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной (развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического действия составляет 1:1,7, для дитилина - 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции обломков костей.
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания.
Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной гипертензии.
Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий) освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, саливацией и снижением АД.
Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 - 5 ч. Причины пролонгированного эффекта - дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».
Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции - 1:8000 - 1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или переливанием 500 мл донорской крови.
При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате десенситизации Н-холинорецепторов через 15 - 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее, чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.
Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией скелетных мышц.
Частота злокачественной гипертермии у детей - 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых - 1 на 100000.
Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования Са 2+ в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионов. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты. Клинические симптомы злокачественной гипертермии следующие:
· гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);
· ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;
· тахикардия (140 - 160 сокращений сердца в минуту), аритмия;
· метаболический и дыхательный ацидоз;
· цианоз;
· гиперкалиемия;
· сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
Для неотложной помощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препятствующий освобождению ионов кальция в скелетных мышцах. Необходимо также проводить гипервентиляцию 100%-м кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (в вену 20 - 40 ЕД инсулина в 40 - 60мл 40% раствора глюкозы), увеличивать диурез (маннит, фуросемид).
Для охлаждения больного используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят в вену несколько литров охлажденного физиологического раствора (4°С). Охлаждение прекращают при температуре тела 38 °С.
Миорелаксанты - препараты, предназначенные для расслабления поперечно-полосатой мускулатуры. Важным свойством мышечных релаксантов является их способность предотвращать рефлекторную активность всей произвольной мускулатуры. Это свойство имеет большое значение в хирургии и анестезиологии, так как мышечный тонус нередко мешает создавать оптимальные условия для хирургического вмешательства и проведения интубации.
Классификация мышечных релаксантов
Все мышечные релаксанты можно подразделить на деполяризующие и недеполяризующие. Кроме того, с клинической точки зрения целесообразно подразделять миорелаксанты на препараты ультракороткого действия (действуют 5-7 мин), короткого действия (продолжительность действия менее 20 мин), средней продолжительности (менее 40 мин) и миорелаксанты длительного действия (более 40 мин).
К деполяризующим мышечным релаксантам относятся препараты суксаметония - листенон, дитилин, сукцинилхолин. Они же являются миорелаксантами ультракороткого действия и отличаются друг от друга лишь входящей в состав солью.
К недеполяризующим миорелаксантам короткого действия относят мивакуриум. Недеполяризующими миорелаксантами средней продолжительности являются атракуриум, векурониум, рокурониум, цисатракуриум. Представителями недеполяризующих миорелаксантов длительного действия являются пипекуроний, панкурониум, тубокурарин.
Механизм действия деполяризующих миорелаксантов
Структура деполяризующих миорелаксантов сходна с молекулой ацетилхолина. При взаимодействии с Н-холинорецепторами препараты суксаметония вызывают потенциал действия мышечной клетки. Таким образом, подобно ацетилхолину деполяризующие миорелаксанты вызывают деполяризацию и стимуляцию мышечного волокна. Однако ацетилхолинэстераза на препараты суксаметония не действует, вследствие чего их концентрация в синаптической щели возрастает. Это приводит к длительной деполяризации концевой пластины и к миорелаксации.
Разрушение деполяризующих миорелаксантов происходит холинэстеразой плазмы.
Препараты суксаметония
При введении препаратов суксаметония полная нервно-мышечная блокада возникает в течение 30-40 секунд, что позволяет применять их для проведения интубации трахеи. Длительность нейро-мышечного блока - от 4 до 6 минут. Это время может увеличиться при количественной или качественной недостаточности плазменной холинэстеразы. Частота встречаемости недостаточности - 1:3000.
Иногда деполяризующие релаксанты могут вызвать вторую фазу блока - недеполяризующий блок. Тогда действие препаратов суксаметония приобретает непрогнозируемый эффект и длительность.
Побочные эффекты препаратов суксаметония
При использовании препаратов суксаметония следует иметь ввиду их высокий гистаминный эффект.
Побочное действие деполяризующих миорелаксантов на сердечно-сосудистую систему выражается в нарушениях ритма, колебаниях артериального давления и ЧСС. Причём препараты суксаметония чаще вызывают брадикардию.
Другим побочным эффектом, присущим всем деполяризующим миорелаксантам, являются фасцикуляции, по присутствии которых судят о начале действия препарата. Если появление фасцикуляций нежелательно, то перед введением суксаметония нужно провести прекурарезацию. Так называется метод введения недеполяризующего миорелаксанта (к примеру, 1 мг аркурона) за 5 минут до введения суксаметония для профилактики побочных действия последнего.
Грозным побочным эффектом при применении препаратов суксаметония является гиперкалиемия. Если исходный уровень калия в норме, то этот побочный эффект не имеет клинического значения. При состояниях, сопровождающихся повышением уровня калия в крови (ожогах, обширных травмах, миопатии, столбняке, острой кишечной непроходимости) применение деполяризующих миорелаксантов может представлять угрозу для жизни.
Нередким побочным эффектом препаратов суксаметония являются мышечные боли в послеоперационном периоде.
Повышение давления в полости желудка, вызываемое мышечными релаксантами из группы деполяризующих препаратов, не увеличивает риск возникновения желудочного рефлюкса и лёгочной аспирации.
Сукцинилхолин повышает внутриглазное давление, что может ограничить его применение в офтальмологических операциях в отсутствии проведённой прекураризации.
Ультракороткие миорелаксанты увеличивают мозговой кровоток и внутричерепное давление, что также можно предотвратить прекураризацией.
Деполяризующие миорелаксанты могут вызывать злокачественную гипертермию.
Опасно введение суксаметония при миотонии - это может спровоцировать генерализованные сокращения (миоклонус).
Типичным представителем мышечных релаксантов, наиболее широко используемых в странах СНГ, является дитилин.
Дитилин выпускается в ампулах по 2 мл в виде 2% раствора. При внутривенном введении эффект развивается через 60 секунд и продолжается 5-10 минут, при внутримышечном - расслабление мускулатуры развивается через 2-4 минуты и длится 5-10 минут.
Дитилин с успехом применяется для интубации трахеи, при проведении бронхо- и эзофагоскопии, для кратковременных операций.
Механизм действия недополяризующих миорелаксантов
Молекулы недеполяризующих миорелаксантов конкурируют с молекулой ацецилхолина за право связаться с рецептором. При связывания миорелаксанта с рецептором последний теряет чувствительность к ацетилхолину, постсинаптическая мембрана находится в состоянии поляризации и деполяризации не происходит. Таким образом, недеполяризующие мышечные релаксанты по отношению к холиновым рецепторам можно назвать конкурентными антагонистами.
Недеполяризующие миорелаксанты не разрушаются ни ацетилхолинэстеразой, ни холинэстеразой крови.
Мивакуриум - мышечный релаксант, действующий до 20 минут. Его применение ограничено ввиду относительно частого побочного эффекта - высвобождения гистамина. Кроме того, зависимость его метаболизма от псевдохолинэстеразы не позволяет провести полную декураризацию антихолинэстеразными препаратами.
Появившись на рынке, мивакуриум не оправдал ожиданий производителей, хотя к его применению при определённых условиях всё же приходиться прибегать.
Атракуриум (тракриум) - мышечный релаксант средней продолжительности действия. Выпускается в ампулах по 2,5 и 5 мл. В 1 мл - 10 мг активного вещества.
Тракриум применяется как компонент общей анестезии при интубации трахеи. Особенно полезно его действие при хирургических вмешательствах и для облегчения проведения ИВЛ.
У взрослых тракриум применяют из расчёта 0,3-0,6 мг/кг. При необходимости дополнительного введения миорелаксанта доза должна быть рассчитана в количестве 0,1-0,2 мг/кг.
Детям в возрасте от двух лет атракурий назначается в тех же дозировках, что и взрослым. У детей младше двух лет миорелаксант применяют в расчёте 0,3-0,4 мг/ кг на фоне галотанового наркоза.
Восстановление проводимости после нервно-мышечной блокады, вызванной атракурием, происходит примерно через 35 минут.
Побочными эффектами применения тракриума могут быть:
- преходящее снижение артериального давления;
- гиперемия кожи;
- бронхоспазм;
- очень редко - анафилактические реакции.
Верокурониум - недеполяризующий миорелаксант стероидной структуры. Верокурониум мало влияет на высвобождение гистамина и отличается кардиостабильностью.
Цисатракуриум (нимбекс) , являющийся стереоизомером атракурия, превосходит его по силе в три раза, хотя время наступления эффекта и его длительность примерно такая же, как и у атракурия.
Цисатракурий выпускается в виде ампул по 2,5 и 5 мл по 2 и 5 мг.
Как и для всех миорелаксантов, показаниями к применению цисатракурия служат интубация трахеи, поддержание расслабления мускулатуры, проведение ИВЛ.
Применяется нимбекс для интубации трахеи в дозе 0,15 мг/кг, поддерживающая доза- 0,1 мг/кг.
Рокурониум (эсмерон) - недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, положительной чертой которого является быстрота наступления эффекта. Кроме того, минимальное высвобождение гистамина и незначительный кардиоваскулярный эффект сделали рокуроний очень популярным препаратом в анестезиологии.
Эсмерон выпускается во флаконах по 5 мл, 10 мл и 25 мл. В 1 мл содержится 10 мг рокурония бромида.
Доза рокурония для интубации трахеи - 0,3-0,6 мг/кг, поддерживающая доза- 0,15 мг/кг.
Пипекуроний (ардуан, аркурон) относится к недеполяризующим миорелаксантам длительного действия.
Ардуан выпускается в ампулах по 2 мл (1 мл содержит 4 мг пипекурония бромида).
У взрослых пипекуроний применяется из расчёта 0,07-0,08 мг/кг, у детей - 0,08-0,09 мг/кг. Эффект препарата длится в течение 50-70 минут.
Из побочных явлений пипекурония следует отметить брадикардию, гипотонию, редко - анафилактические реакции.
Панкуриной (павулон) - выпускается в ампулах для внутривенного введения по 2 мл (1 мл содержит 2 мг панкурония бромида).
У взрослых и детей от четырёх недель панкуроний применяется в дозе 0,08-0,1 мг/кг. Препарат вызывает хорошую миорелаксацию для проведения интубации трахеи через 90-120 секунд.
Побочные действия со стороны сердечно-сосудистой системы, вызываемые панкуронием - незначительное повышение ЧСС и АД.
Тубокурарин выпускается в виде 1% раствора в ампулах по 1,5 мл.
В настоящее время тубокурарин практически не применяется из-за вызываемой им артериальной гипотонии и тахикардии, что является следствием повышенного высвобождения гистамина.
Расслабление скелетных мышц может быть вызвано регионарной анестезией, высокими дозамиингаляционных анестетиков, а также препаратами, блокирующими нервно-мышечную передачу (их общепринятое название - миорелаксанты). В 1942 г. Гарольд Гриффит опубликовал результаты применения очищенного экстракта кураре (яда, которым южноамериканские индейцы смазывали наконечники стрел) при анестезии. Миорелаксанты быстро стали неотъемлемой частью лекарственного арсенала анестезиолога. Как отметил Гриффит, миорелаксанты вызывают расслабление скелетных мышц, а не анестезию.
N.B. Миорелаксанты не приводят к утрате сознания, амнезии и аналгезии.
Нервно-мышечная передача
Место, где мотонейрон вступает в контакт с мышечной клеткой, называется нервно-мышечным синапсом (см. рисунок). Клеточные мембраны мотонейрона и мышечной клетки разделены узким промежутком (20 нм) - синаптической щелью. Когда потенциал действия деполяризует терминаль мотонейрона, ионы кальция поступают извне в цитоплазму нерва, что вызывает слияниесинаптических пузырьков с пресинаптической терминальной мембраной и высвобождение содержащегося в них ацетилхолина в синаптическую щель.
Рисунок.
Молекулы ацетилхолина диффундируют через синаптическую щель и взаимодействуют сникотиночувствительными холинорецепторами (н-холинорецепторами) специализированной части мембраны мышечной клетки - концевой пластинкой скелетной мышцы.
Каждый холинорецептор состоит из пяти белковых субъединиц, две из которых (α-субъединицы) одинаковы и способны связывать молекулы ацетилхолина (одна α-субъединица - одно место связывания). Если оба места связывания заняты двумя молекулами ацетилхолина, то конформация субъединиц изменяется, что приводит к кратковременному (на 1 мс) открыванию ионного канала, проходящего через толщу рецептора (см. рисунок).
Рисунок . Связывание ацетилхолина с рецептором концевой пластинки скелетной мышцы приводит к открыванию канала и вызывает ионный ток
Через открытый канал начинают поступать катионы (натрий и кальций - извне внутрь клетки, калий - из клетки наружу), что вызывает появление потенциала концевой пластинки. Содержимое одного синаптического пузырька - квант ацетилхолина - вызывает миниатюрный потенциал концевой пластинки (1 квант - 10 000 молекул ацетилхолина). Если ацетилхолином занято достаточное количество рецепторов, то суммарный потенциал концевой пластинки становится достаточно мощным для того, чтобы деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Натриевые каналы в этой части мембраны мышечной клетки открываются под воздействием разности потенциалов (в отличие от каналов в рецепторах концевой пластинки, которые открываются при взаимодействии с ацетилхолином). Возникающий потенциал действия распространяется вдоль мембраны мышечной клетки и системы Т-трубочек, что вызывает открывание натриевых каналов и выброс ионов кальция из цистерн саркоплазматической сети. Высвобожденный кальций опосредует взаимодействие сократительных белков актина и миозина, что приводит к сокращению мышечного волокна. Количество высвобожденного ацетилхолина обычно значительно превосходит минимум, необходимый для развития потенциала действия. Некоторые заболевания нарушают процесс нервно-мышечной передачи: при миастеническом синдроме Итона-Ламберта высвобождается недостаточное количество ацетилхолина, при миастении (myasthenia gravis ) снижено число холинорецепторов.
Субстратспецифический фермент ацетилхолинэстераза быстро гидролизует ацетилхолин на уксусную кислоту и холин. Молекулы этого фермента (называемого также специфической, илиистинной, холинэстеразой) фиксированы в концевой пластинке в непосредственной близости от холинорецепторов. В конечном счете ионные каналы закрываются, что приводит к реполяризации концевой пластинки. Когда распространение потенциала действия прекращается, ионные каналы в мембране мышечного волокна тоже закрываются. Кальций поступает обратно в саркоплазматическую сеть, и мышечное волокно расслабляется.
Деполяризующий и недеполяризующий блок
Миорелаксанты подразделяют на два класса: деполяризующие и недеполяризующие (см. таблицу). Это подразделение отражает различия в механизме действия, в реакции на стимуляцию периферического нерва и в последующем восстановлении нервно-мышечной проводимости.
| Деполяризующие миорелаксанты |
Недеполяризующие миорелаксанты |
| Короткого действия | Длительного действия |
| Сукцинилхолин | Тубокурарин |
| Декаметоний | Метокурин |
| Доксакурий | |
| Панкуроний | |
| Пипекуроний | |
| Галламин | |
| Средней продолжительности | |
| Атракурий | |
| Векуроний | |
| Рокуроний | |
| Короткого действия | |
| Мивакурий |
ТАБЛИЦА . Деполяризующие и недеполяризующие миорелаксанты
Механизм действия
Деполяризующие миорелаксанты, по структуре напоминающие ацетилхолин, взаимодействуют с н-холинорецепторами и вызывают потенциал действия мышечной клетки. Однако в отличие от ацетилхолина деполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ацетилхолинэстеразой, и их концентрация в синаптической щели достаточно долго не снижается, что вызывает длительную деполяризацию конечной пластинки.
Длительная деполяризация конечной пластинки приводит к миорелаксации. Миорелаксация возникает следующим образом: как уже говорилось ранее, мощный потенциал концевой пластинки способен деполяризовать постсинаптическую мембрану вокруг синапса. Последующее открывание натриевых каналов, однако, носит кратковременный характер. После начального возбуждения и открывания каналы закрываются. Более того, натриевые каналы не могут снова открываться до тех пор, пока не произойдет реполяризация конечной пластинки. В свою очередь реполяризация конечной пластинки невозможна до тех пор, пока деполяризующий миорелаксант связан с холинорецепторами. Так как каналы в мембране вокруг синапса закрыты, потенциал действия иссякает и мембрана мышечной клетки реполяризуется, что и вызывает миорелаксацию. Такую блокаду нервно-мышечной проводимости принято называть I фазой деполяризующего блока.
Недеполяризующие миорелаксанты тоже связываются с холинорецепторами, но это не приводит к конформационным изменениям, вызывающим открывание канала. Так как при этом ацетилхолин не взаимодействует с рецепторами, то потенциал концевой пластинки не возникает.
N.B. Деполяризующие миорелаксанты действуют как агонисты холинорецепторов, а недеполяризующие - как конкурентные антагонисты.
Это основное различие в механизме действия объясняет разницу во влиянии препаратов на организм при некоторых заболеваниях. Например, хроническое снижение высвобождения ацетилхолина (при травматической денервации мышцы) стимулирует компенсаторное увеличение холинорецепторов на концевых пластинках скелетных мышц. Это потенцирует действие деполяризующих миорелаксантов (up-регуляция - деполяризуется больше рецепторов), но ослабляет эффект недеполяризующих миорелаксантов (необходимо блокировать больше рецепторов). Снижение числа холинорецепторов (например, down-регуляция при миастении), напротив, ослабляет действие деполяризующих миорелаксантов и потенцирует действие недеполяризующих.
Реакция на стимуляцию периферического нерва
Мониторинг нервно-мышечной передачи путем стимуляции периферического нерва и регистрации вызванного мышечного ответа обсуждался здесь. Для стимуляции используют электрические супрамаксимальные импульсы квадратной формы. Широко распространены четыре режима стимуляции.
Тетаническая стимуляция: непрерывная серия импульсов частотой 50-100 Гц, подаваемых в течение 5 с.
Одиночный стимул: одиночный импульс длительностью 0,2 mc.
Серия из четырех импульсов (английское название - train of four , сокращенно TOF ; в дальнейшем будет использоваться общепринятый термин « TOF -режим»): серия из четырех импульсов длительностью 0,2 mc каждый, подаваемых на протяжении 2 с (частота 2 Гц).
Стимуляция в режиме двойной вспышки (СРДВ): серия из трех коротких (0,2 mc) импульсов с интервалом 20 mc (частота 50 Гц), затем пауза длиной 750 mc, после чего повторяется два (СРДВ3,2) или три (СРДВ3,3) импульса, аналогичных начальным.
Затухание, т. е. постепенное снижение вызванного мышечного ответа при длительной или повторяющейся стимуляции нерва, характерно для действия недеполяризующих миорелаксантов. Затухание объясняется тем, что недеполяризующие миорелаксанты уменьшают количество доступного ацетилхолина, способного высвободиться при стимуляции нерва (блокада мобилизации ацетилхолина). Полноценное восстановление нервно-мышечной проводимости четко коррелирует с отсутствием затухания. Так как затухание лучше выявляется при тетанической стимуляции и при стимуляции в режиме двойной вспышки, чем при TOF-режиме и повторных одиночных стимулах, то именно первые два режима предпочтительно использовать для оценки полноценности восстановления нервно-мышечной проводимости в конце анестезии.
Способность тетанической стимуляции усиливать ответ на одиночный импульс получила названиепосттетанического облегчения . Посттетаническое облегчение может быть обусловлено компенсаторным увеличением мобилизации ацетилхолина после тетанической стимуляции.
В отличие от недеполяризующего блока для
- I фазы деполяризующего блока нехарактерно затухание при тетанической стимуляции и в TOF-режиме, не возникает и посттетанического облегчения. Однако, если доза деполяризующего миорелаксанта чрезмерно высока, качество блока изменяется - он начинает напоминать недеполяризующий.
- II фазы деполяризующего блока и может быть объяснен ионными и конформационными изменениями, возникающими при длительной деполяризации мышечной клетки.
Восстановление нервно-мышечной проводимости
N.B. Деполяризующие миорелаксанты не взаимодействуют с ацетилхолинэстеразой. Из области нервно-мышечного синапса они поступают в кровоток, после чего подвергаются гидролизу в плазме и печени под действием другого фермента - псевдохолинэстеразы (синонимы - неспецифическая холинэс-тераза, холинэстераза плазмы).
Этот процесс протекает очень быстро, что имеет благоприятный характер: специфические антидоты деполяризующего блока отсутствуют.
За исключением мивакуриума недеполяризующие миорелаксанты не гидролизуются ни ацетилхолинэстеразой, ни псевдохолинэстеразой. При недеполяризующем блоке восстановление нервно-мышечной проводимости обусловлено перераспределением, частичной метаболической деградацией и экскрецией недеполяризующих миорелаксантов или же может быть вызвано воздействием специфических антидотов - ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Так как в нервно-мышечных синапсах ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество доступного ацетилхолина, конкурирующего с деполяризующими релаксантами, то они не способны устранять деполяризующий блок. В действительности, повышая концентрацию доступного ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе и снижая активность псевдохолинэстеразы плазмы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают продолжительность деполяризующего блока.
Антидеполяризующие миорелаксанты (преимущественно атракурия и цисатракурия безилаты) вызывают выделение из тучных клеток гистамина, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, повышенной саливацией и снижением АД. Изоциурония бромид ♠ сильнее других миорелаксантов блокирует м-холинорецепторы с развитием тахикардии.
Особенно тяжелые осложнения возможны при введении деполяризующего миорелаксанта суксаметония йодида (бромида, хлорида).
Суксаметоний, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД, вызывает тахикардию или брадикардию. Он вызывает также спазм глазодвигательных мышц и сдавление глаза (противопоказан при операциях в офтальмологии и при травмах глаза).
Миопаралитический эффект суксаметония йодида (бромида, хлорида) у некоторых больных удлиняется до 3-5 ч. Причины пролонгированного действия - дефект бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) или двойной блок.
Недостаточная функция бутирилхолинэстеразы, гидролизующей суксаметоний, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции - 1:8000-9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание кровезаменителей при кровопотере. Гидролиз суксаметония ускоряют введением препарата бутирилхолинэстеразы или переливанием донорской крови с нормальной активностью фермента.
При двойном блоке повторное расслабление мышц возникает в результате десенситизации н-холинорецепторов. Во второй фазе блока применяют ингибиторы холинэстеразы, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее, чем по отношению к антидеполяризующим миорелаксантам.
Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при введении суксаметония йодида (бромида, хлорида) на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной аномалией скелетных мышц.
Частота злокачественной гипертермии у детей составляет 1 случай на 15 000 наркозов, у взрослых - 1 на 100 000.
Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме и массивным выделением этих ионов. Заболевание связано с мутацией (более 20 вариантов) гена, кодирующего внутриклеточный домен кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума и потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в сарколемме. Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты.
Клинические симптомы злокачественной гипертермии:
Гипертермия (увеличение температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);
Ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;
Тахикардия (140-160 в минуту), аритмия;
Тахипноэ;
Метаболический и дыхательный ацидоз;
Гиперкалиемия;
Сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутри-сосудистое свертывание крови.
При злокачественной гипертермии необходимо проводить гипервентиляцию кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (препараты инсулина в дозе 20-40 ЕД в 40-60 мл 40% раствора глюкозы ♠), увеличивать диурез (маннитол, фуросемид). Для охлаждения используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят внутривенно несколько литров охлажденного до 4 °С 0,9% раствора натрия хлорида. Охлаждение прекращают при достижении температуры тела 38 °С.
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания. Суксаметония йодид (бромид, хлорид) противопоказан при нетравматическом рабдомиолизе, травмах глаз, операциях в офтальмологии, повреждении спинного мозга с параили тетраплегией, детям до 9 лет.
Ботулинический нейротоксин
Ботулинический нейротоксин (ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в поперечно-полосатые мышцы вызывает локальный вялый паралич. Можно подобрать такую дозу ботулинического нейротоксина, в которой он приводит к расслаблению мышц, уменьшению или полному регрессу их патологической активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.
Анаэробная бактерия Clostridium botulinum вырабатывает 7 иммунологически различающихся типов нейротоксинов (A, B, C, D, E, F, G). У человека ботулизм чаще вызывают нейротоксины типов A, В и F. Нейротоксин серотипа А превосходит по активности токсин серотипа В в 20 раз, токсин серотипа F - в 10 раз.
Ботулинический нейротоксин представляет собой полипептид с молекулярной массой 150 кДа, состоящий из тяжелой (100 кДа) и легкой (50 кДа) цепей, связанных дисульфидными мостиками. В нейронах дисульфидные связи разрываются с разделением цепей.
Механизм миорелаксирующего действия ботулинического нейротоксина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах. Карбоксильный конец тяжелой цепи ботулинического нейротоксина связывается с рецептором на пресинаптической мембране, после чего токсин переносится в аксоплазму. В аксоплазме ботулинический нейротоксин находится в составе эндосомы. N-конец тяжелой цепи смещает рН эндосомы в кислую сторону, что позволяет легкой цепи выйти в аксоплазму.
Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой эндопептидазы, вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной. В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.
Легкие цепи ботулинического нейротоксина типов А и Е инактивируют белок SNAP-25. Легкие цепи ботулинического нейротоксина типов B, D, F катализируют протеолиз синаптобревина-2 (VAMP). Тип С воздействует на SNAP-25 и синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтаксин локализованы в пресинаптической мембране, синаптобревин связан в мембраной синаптических везикул (см. лекцию 9).
При введении ботулинического нейротоксина компенсаторно ускоряются рост терминалей аксона и формирование новых синапсов вблизи блокированного синапса (спрутинг). Зона иннервации концевой пластинки нервно-мышечного синапса расширяется уже в первые сутки после введения ботулинического нейротоксина. После того как выделение ацетилхолина возобновляется, спрутинг подвергается постепенному регрессу.
Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического нейротоксина не развивается полная атрофия поперечно-полосатых мышц. Становится менее заметной дифференцировка на медленные и быстрые волокна, уменьшается количество миофибрилл, митохондрий и канальцев саркоплазматического ретикулума.
Ботулинический нейротоксин снижает возбудимость α-мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга. В ЦНС он проникает путем ретроградного аксонального транспорта после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов. Кроме того, ботулинический нейротоксин действует на спинной мозг, влияя на афферентную импульсацию из расслабленных мышц по волокнам А р.
Ботулинический нейротоксин вызывает аналгезию не только при спазме поперечно-полосатых мышц, но и при мигрени, головной боли напряжения, боли в суставах, лицевом, миофасциальном и других болевых синдромах. Аналгезия обусловлена уменьшением сдавления сосудов и афферентных волокон А α и С в расслабленных мышцах со снижением гипервозбудимости ноцицептивных нейронов в спинальных ганглиях, задних рогах спинного мозга, ганглиях и ядре тройничного нерва. Ботулинический нейротоксин ослабляет нейрогенное воспаление. В головном и спинном мозге тормозит выделение медиаторов боли - глутаминовой кислоты, кальцитонин-генсвязанного пептида, субстанции Р, повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина.
Для медицинских целей получают ботулинический нейротоксин типа А методом культивирования Clostridium botulinum с последующими ферментацией, очисткой, кристаллизацией и лиофилизацией. В состав препаратов ботулинического нейротоксина типа А входит гемагглютинин. Он предохраняет нейротоксин от протеолиза и уменьшает проникновение в окружающие ткани. Активность ботулинического нейротоксина типа А оценивают методом биологической стандартизации и выражают в мышиных единицах действия (1 ЕД вызывает гибель 50% мышей при внутрибрюшинном введении). Различия в эффектах препаратов ботулинического нейротоксина типа А обусловлены присутствием неоднородных кластеров А 1 -А 4 .
Кристаллический порошок ботулинического нейротоксина типа А растворяют в 0,9% растворе натрия хлорида и вводят внутримышечно. При блефароспазме и лицевом гемиспазме допустимо подкожное введение. Дозу ботулинического нейротоксина типа А выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления. Точность введения в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии.
Ботулинический нейротоксин типа А применяют, прежде всего, при спастических заболеваниях поперечно-полосатых мышц, таких как:
Косоглазие;
Блефароспазм (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры);
Оромандибулярная дистония (дистоническое закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи);
Спастическая дисфония при дистонии гортани;
Лицевой гемиспазм (сокращение мускулатуры половины лица);
Спастическая кривошея (цервикальная дистония);
Спастичность и болевой синдром при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, мозговом инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;
Писчий спазм;
Эссенциальный, паркинсонический, гемифациальный тремор;
Дисфагия, обусловленная изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода.
Ботулинический нейротоксин типа А применяют также при ахалазии пищевода, нарушении мочеиспускания, спастическом запоре, геморрое, трещинах прямой кишки. Он улучшает приживление кожно-мышечных лоскутов при реконструктивных операциях на лице и голове, эффективен при болевых синдромах, не связанных со спазмом мышц (мигрени, головной боли напряжения, боли в суставах, лицевой и миофасциальной боли), первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию). В косметологии ботулинический нейротоксин типа А вводят для разглаживания гиперкинетических мимических складок (морщин) лица и шеи и профилактики появления грубых рубцов после операций и ранений лица.
Улучшение после терапии ботулиническим нейротоксином типа А наступает у 70-90% пациентов. У них уменьшается боль, предупреждается формирование контрактур, подвывихов суставов, укорочения конечностей. По данным электромиографии тонус мышц начинает снижаться через 24-72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7-10 сут после инъекции. Лечебный эффект можно усилить с помощью электростимуляции мышц. Действие ботулинического нейротоксина типа А сохраняется на протяжении 2-6 мес.
Отсутствие лечебного эффекта ботулинического нейротоксина типа А обусловлено инактивацией антителами (IgG) как к самому токсину, так и к гемагглютинину.
Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также кожными изменениями и болью. Они проходят в течение нескольких дней. Больные субъективно могут ощущать общую слабость. У части пациентов с блефароспазмом ботулинический нейротоксин типа А вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза. При применении ботулинического нейротоксина типа А по поводу спастической кривошеи в 3-5% случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия. Не исключена опасность аллергических реакций.
Препараты ботулинического нейротоксина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности. Грудное вскармливание необходимо прекратить в течение 2 сут после инъекции.
Миорелаксанты (курареподобные вещества) - это препараты, вызывающие избирательное, временное расслабление поперечно-полосатой мускулатуры. Кураре является смертоносным ядом, оказывающим паралитическое действие на скелетную мускулатуру, в том числе и обеспечивающую дыхание. Смерть наступает от асфиксии. Действие кураре издавна было известно южноамериканским индейцам, которые применяли его для изготовления отравленных стрел. Первые исследования, посвященные механизму действия кураре, принадлежат К. Бернару (1851) и Е. П. Пеликану (1857). В клинической практике применение этого вещества стало возможным после выделения в 1935 году Кингом из кураре чистого алколоида-тубакурарина-хлорида.
Механизм действия миорелаксантов основан на блокаде передачи импульса с нерва на мышцу. В зависимости от механизма действия все миорелексанты делятся на деполяризующие и антидеполяризующие.
Для понимания действия миорелаксантов необходимо кратко вспомнить механизм возникновения мышечного сокращения. Согласно современным взглядам, передача импульса с нерва на мышцу происходит химическим путем. Нервное окончание выделяет ацетилхолин, который вызывает своим действием мышечное сокращение. В покое мионевральные соединения находятся в состоянии поляризации. Ионы калия локализуются на внутренней части концевой нервно-мышечной пластики, а ионы натрия на наружной. Под воздействием ацетилхолина возникает деполяризация в результате перемещения ионов натрия и калия. В результате этого мышца сокращается. Реполяризация наступает после разрушения ацетилхолина. Наступает расслабление.
являются конкурентами ацетилхолина. Они блокируют рецепторы концевой нервно-мышечной пластинки, и ацетилхолин не может осуществить свое действие, поэтому деполяризация невозможна и мышцы остаются расслабленными.
Деполяризующие миорелаксанты действуют несколько иначе. Они действуют также как ацетилхолин, вызывая деполяризацию, но она более длительная и стойкая, поэтому не наступает реполяризация.
Кроме разделения на антидеполяризующие и деполяризующие, различают миорелаксанты короткого и длительного действия. Антидеполяризующие являются миорелаксантами длительного действия, а деполяризующие короткого.
Антидеполяризующие миорелаксанты . К этой группе относятся тубокурарин, диплацин, павулон, диаксоний. Препараты вводятся внутривенно. Действие наступает через 2-3 минуты и длится от 30 до 50 минут. Осложнением применения миорелаксантов длительного действия является рекураризация. Она проявляется тем, что через несколько часов после восстановления спонтанного дыхания внезапно наступает его остановка. Рекураризация может наблюдаться в течение 24 часов от момента введения препарата. Антогонистом антидеполяризующих миорелаксантов является прозерин, Его применяют для устранения действия миорелаксантов длительного действия, в конце операции (декурарезация).
Деполяризующие миорелаксанты . К иим относятся сукцинилхалин (дитилин, листенон, миорелаксин). Вводятся внутривенно. Эффект наступает через 20-30 секунд и длится 3-5 минут. Осложнения. Возможна длительная остановка дыхания. Это осложнение возникает в случае недостатка в организме псевдохолинэстеразы, разрушающей миорелаксант. Второе осложнение двойной блок. Проявляется также длительной остановкой дыхания. Осложнение обусловлено тем, что при повторных введениях деполяризующего миорелаксанта появляются признаки антидеполяризующего блока.
Применение миорелаксантов.
Использование миорелаксантов позволяет отказаться от глубокого наркоза, так как релаксация в этом случае достигается не действием анестетика. Поэтому миорелаксанты применяют при больших полостных операциях, когда необходима хорошая релаксация или проводится искусственная вентиляция легких. С лечебной целью их можно использовать для снятия судорог, мышечного гипертонуса.
