• Создание новой номинации (собственно неологизмы) Неологизмы XXI века
• Первый выпуск царскосельского лицея
• Минфин рф от 01.07 65н. аналитическая группа подвида доходов бюджетов
• Балабол - это: определение и происхождение слова
• Парфюмер произведение
• Два удачных рецепта печенья из овсяных хлопьев
• Как гадать на кофейной гуще
• Гадание на кофейной гуще — толкование символов
• Что значит если снится папа
• К чему снится фарш мясной женщине

Комбивир – лекарственное средство с противовирусным действием, проявляющее активность по отношению к ВИЧ.

Какие у средства Комбивир состав и форма выпуска?

Препарат производится в таблетках овальной формы, они белого цвета, на поверхности лекарства есть риска, а также выгравирована надпись в виде "GXFC3". Присутствуют два активных соединения, представленные зидовудином и ламивудином.

Вспомогательные вещества Комбивир: целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, добавлен безводный кремний коллоидный, а также карбоксиметилкрахмал натрия. Пленочная оболочка таблеток сформирована белым опадраем, который включает в себя: гипромеллозу, полисорбат 80, титана диоксид, а также макрогол 400.

Таблетки запакованы в блистеры, которые помещены в пачки картонные, внутри упаковки можно обнаружить инструкцию по применению Комбивир. Продается противовирусное средство по рецепту. Срок годности лекарства не превышает два года.

Какое у препарата Комбивир действие?

Активные компоненты препарата Комбивир, представленные ламивудином и зидовудином считаются высокоэффективными ингибиторами транскриптазы ВИЧ-1 и 2. Оба компонента метаболизируются так называемыми внутриклеточными киназами. Действующие вещества хорошо всасываются в ЖКТ.

После приема противовирусного средства внутрь максимальные концентрации достигаются в пределах от тридцати минут до двух часов. Лекарственный препарат проникает в спинномозговую жидкость. Ламивудин выводится преимущественно почками. Период его полувыведения достигает семи часов.

Какие у лекарства Комбивир показания к применению?

Средство Комбивир предназначено для лечения ВИЧ-инфекции у лиц, чья масса тела не менее четырнадцати килограммов.

Какие у Комбивир противопоказания к применению?

Противовирусный препарат Комбивир инструкция по применению запрещает при повышенной чувствительности к активным соединениям ламивудину, зидовудину или к иным веществам медикамента. Не назначают медикамент при тяжело протекающей анемии, а также при нейтропении.

Какие у Комбивир применение и дозировка?

Комбивир принимают внутрь, лечение должен проводить врач, обладающий соответствующим опытом в терапии ВИЧ-инфекции. Обычно с массой тела не менее тридцати килограммов назначают одну таблетку два раза в сутки. Если вес пациента менее 30 кг, рекомендуется употреблять половину таблетки в утренние часы и целую таблетированную форму в вечернее время.

Передозировка от Комбивир

Каких-либо симптомов передозировки Комбивир не выявлено. Тем не менее, при чрезмерном употреблении таблеток следует немедленно промыть желудок и осуществить поддерживающую терапию при наличии признаков интоксикации.

Какие от Комбивир побочные эффекты?

Препарат Комбивир может вызывать следующие побочные эффекты: лабораторно определяется нейтропения, анемия, возможно присоединение тромбоцитопении, эритроцитарной аплазии, кроме того, развивается гиперлактатемия, характерен молочнокислый ацидоз.

Среди прочих негативных эффектов на применение этого препарата можно отметить: головную боль, присоединяется тошнота и рвота, редко развиваются парестезии, есть сведения о возникновении периферической нейропатии, боль в эпигастрии, отмечается диарея, иногда панкреатит, а также повышение сывороточной амилазы и печеночных ферментов.

Прочие побочные проявления будут такими: сыпь, алопеция, возникает артралгия, присоединяются мышечные нарушения, характерен рабдомиолиз, судороги, общая усталость, сонливость, недомогание, не исключена лихорадка, понижение умственной активности, кардиомиопатия, отмечается кашель, вздутие живота, извращение вкуса, кроме того, пигментация слизистой полости рта, повышение уровня билирубина.

Кроме того, применение препарата может спровоцировать развитие зуда кожных покровов, а также возникнет сыпь, характерна пигментация ногтей, а также и кожи, отмечается повышенная потливость и крапивница.

Со стороны мочевыводящих путей в редких случаях может отмечаться учащенное мочеиспускание, характерно развитие гинекомастии, кроме того, возникает гриппоподобный и генерализованный болевой синдром, отмечается астеническое состояние, озноб, а также ряд иных побочных эффектов на применение медикамента.

При появлении каких-либо негативных эффектов пациенту следует срочно проконсультироваться со специалистом, при необходимости врач должен откорректировать дозировку противовирусного медикамента.

Особые указания

Во время применения противовирусного препарата Комбивир пациент должен находиться под наблюдением опытного доктора, обладающего опытом лечения ВИЧ-инфекции.

У некоторых больных, находящихся на антиретровирусной терапии, может возникнуть перераспределение жировой ткани, включая отложение жира дорсоцервикального типа так называемый "горб буйвола", кроме того, уменьшается подкожно-жировой слой на конечностях и на области лица, могут увеличиваться молочные железы, а также повышается в крови уровень липидов и глюкозы. Перечисленная симптоматика может наблюдаться как по отдельности, так и вместе.

Чем заменить Комбивир, аналоги какие использовать?

Лекарственное средство Вирокомб, Дизаверокс, Зилакомб, кроме того, Зидовудин+Ламивудин относятся к аналогам.

Заключение

Применение средства должно осуществляться под контролем опытного специалиста. При развитии побочных эффектов рекомендуется проконсультироваться с врачом.

лекарственного средства

Таблетки, покрытые оболочкой

Одна таблетка содержит

активные вещества: ламивудин 150 мг, зидовудин 300 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолят тип А, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

состав оболочки: опадрай белый YS-1-7706-G (гипромеллоза, титана диоксид Е171, макрогол 400, полисорбат 80)

Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета с выгравированной надписью «GXFC3» на одной стороне или таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, с риской, от белого до практически белого цвета с надписью «GX FC3» на обеих сторонах таблетки

Противовирусные препараты системного действия. Ингибиторы обратной транскриптазы, комбинации. Ламивудин и зидовудин.

Взрослые

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80-85 %, зидовудина - 60-70 %. Сравнительные данные показали биоэквивалентность препарата Комбивир раздельному приему ламивудина (150 мг) и зидовудина (300 мг).

После приема Комбивира внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина отмечались через 0,75 (0,50-2,00) ч и 0,50 (0,25-2,00) ч и составили 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл, соответственно. Период полувыведения препарата и показатели AUC не менялись в зависимости от приема пищи, хотя скорость абсорбции ламивудина и зидовудина незначительно снижалась. Таким образом, Комбивир можно принимать вместе с пищей или натощак.

Фармакокинетика таблетки, растворенной в воде или полужидкой пище, не отличается от фармакокинетики таблетки, принятой целиком, при условии ее полного растворения и немедленного приема 100 % количества раствора. Таким образом, влияния на клинический эффект препарата при приеме его растворенной формы не ожидается.

Распределение

Объем распределения зидовудина и ламивудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг, соответственно. Ламивудин показывает линейную фармакокинетику при назначении доз, выше терапевтических, и ограниченную связь с большинством плазменных альбуминов (менее 36 %). Связь с белками плазмы зидовудина составляет 34 % - 38 %. Ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5, соответственно. Точная степень всасывания ламивудина и влияние этой величины на клиническую эффективность неизвестны.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность взаимодействия с ламивудином довольно низка в связи с низким уровнем печеночного метаболизма (5-10 %) и незначительным связыванием с белками плазмы.

Метаболит зидовудина - 5"-глюкоронид - обнаруживается в плазме и моче в количестве 50-80 % от принятой дозы и выводится посредством почечной экскреции.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч, зидовудина - 1,1 ч. Системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг, с преимущественным почечным клиренсом (более 70 %) посредством катионной транспортной системы. Системный клиренс зидовудина составляет 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, идущий посредством гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции.

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Фармакокинетический профиль зидовудина у детей в возрасте 5-6 месяцев сходен с профилем взрослых. Биодоступность составляет в среднем 65 % (60-74 %). Сss max 4,45 микроМ (1,19 мкг/мл) для дозы 120 мг/м 2 и 7,7 микроМ (2.06 мкг/мл) для дозы 180 мг/м 2 . Показатель AUC 40,0 hr микроМ или 10,7 hr мкг/мл у детей при приеме 180 мг/м 2 4 раза в сутки соответствует AUC при приеме взрослыми 200 мг 6 раз в сутки (40,7 hr микроМ и 10,9 hr мкг/мл).

Исследование фармакокинетики зидовудина в плазме крови у ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет показало, что для лечения заболевания наиболее оптимальная доза составляет 120 мг/м 2 три раза в сутки с дальнейшим переключением на режим 180 мг/м 2 два раза в сутки. При таких дозировках AUC и C max в плазме крови при двухразовом назначении соответствует трехразовому приему.

Фармакокинетика ламивудина в педиатрии схожа с фармакокинетикой взрослых. Однако, абсолютная биодоступность (приблизительно 55-65 %) была снижена у детей младше 12 лет. Системный клиренс у детей младшего возраста выше, чем у более старших детей и понижается с возрастом, приближаясь к 12 годам к значениям взрослых. На основании этих различий, рекомендуемая доза ламивудина для детей от 3 месяцев до 12 лет, и весом от 6 до 40 кг составляет 8 мг/кг/день. При таком назначении AUC 0-12 составляет от 3,800 до 5,300 нг ч/мл. Недавние исследования показали, что показатель AUC может быть снижен на 30 % у пациентов в возрасте от 2 до 6 лет по сравнению с детьми других возрастных групп, но это не предполагает снижения эффективности препарата.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность приводит к снижению скорости выведения ламивудина, что требует снижения дозы препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Концентрации зидовудина в плазме также увеличиваются у пациентов с прогрессирующей почечной недо статочно стью.

Печеночная недостаточность

Ограниченные данные, полученные от пациентов с циррозом печени, преполагают возможность кумуляции зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью в связи со снижением процессов глюкуронизации. Доза препарата должна корректироваться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Беременные женщины

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина схожа у беременных и небеременных женщин. Учитывая пассивный механизм трансмиссии ламивудина через плаценту, концентрация последнего одинакова в сыворотке новорожденных младенцев при рождении и материнской сыворотке/концентрации в пуповине. Уровень зидовудина измерялся в плазме крови, и результаты были идентичны показателям ламивудина. Фармакодинамика

Комбивир - комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят ламивудин и зидовудин, которые являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин и зидовудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5М"- трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Противовирусная активность препарата обусловлена преимущественно включением монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК- полимеразам человеческих клеток.

Антивирусная активность ламивудина в культуре клеток не подавляется в случае совместного применения с нуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы (диданозин, эмтрицитабин, абакавир, зальцитабин, зидовудин) и ненуклеазидными ингибиторами обратной транскриптазы (невирапин) или ингибиторами протеазы (ампренавир). Не наблюдалось эффекта антагонизма in vitro при назначении зидовудина и других противовирусных препаратов (абакавир, диданозин, невирапин, ламивудин, интерферон-альфа).

In vitro ламивудин продемонстрировал низкую токсичность к периферическим лимфоцитам, созревающим лимфоцитам и моноцитам- макрофагам, а также к различным клеткам костного мозга, имея, тем не менее, высокий терапевтический индекс.

Прием ламивудина и зидовудина снижает вирусную нагрузку и увеличивает число CD4 клеток, что значительно снижает риск прогрессирования заболевания и смертность.

Резистентность

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину вовлекает развитие изменений аминокислоты M184V, близко расположенной к активному участку вирусной обратной транскриптазы. Мутации M184V уменьшают восприимчивость к ламивудину. Вирусные штаммы, резистентные к зидовудину, при одновременном приобретении устойчивости к ламивудину, могут стать чувствительными к зидовудину. Перекрёстная резистентность, присущая M184V RT, ограничивается в пределах класса антиретровирусных средств - нуклеозидных ингибиторов.

Зидовудин, ставудин, абакавир сохраняют свои антиретровирусные действия против ламивудин-резистентного ВИЧ-1, содержащего только M184V мутацию. M184V RT мутанты демонстрируют снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину в 4 раза; клиническое значение данного факта неизвестно.

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) происходит в результате постепенного появления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Мутации не вызывают перекрестную резистентность к другим нуклеозидам, что позволяет применять для лечения ВИЧ- инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности. В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77,116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о T69S мутации с вставкой в положение 6-ой пары азотистых оснований, соответствующих этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

Постконтактная профилактика ВИЧ

Международные руководства по профилактике передачи ВИЧ-инфекции при случайном воздействии ВИЧ-инфицированной крови, например, при уколе иглой, рекомендуют начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином в течение 1 -2 часов после воздействия. В случае более высокого риска заражения в режим лечения следует включить ингибиторы протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Контролируемые клинические исследования в поддержку данных рекомендаций ограничены. Сероконверсия может иметь место, несмотря на соответствующее лечение антиретровирусными препаратами.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции

Способ применения и дозы

Лечение и мониторинг пациентов должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения терапии ВИЧ-инфекции.

Препарат Комбивир можно принимать вне зависимости от приема пищи. Рекомендуется глотать таблетку целиком, не разжевывая. В случае, когда пациент не в состоянии проглотить целую таблетку, допускается ее измельчение и растворение в небольшом количестве жидкости или полужидкой пище. Смесь следует употребить сразу же после приготовления.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу, а так же отменить один из компонентов препарата Комбивир (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир) и зидовудина (Ретровир).

Взрослые и дети старше 6 лет весом более 30 кг По одной таблетке два раза в сутки.

Дети старше 6 лет весом от 21 кг до 30 кг

По 1/2 таблетки утром и целой таблетке вечером. Пожилые пациенты

Специальных исследований не проводилось, но у данной когорты необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в связи со снижением функции почек и изменениями гематологических параметров.

Применение при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью концентрации ламивудина и зидовудина в плазме крови повышены вследствие замедления их элиминации. Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) в ряде случаев необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушении функции печени

При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина, чтобы иметь возможность индивидуально подбирать дозы зидовудина.

Применение у пациентов с гематологическими побочными эффектами

При выраженной анемии (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0х10 9 /л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. Вероятность развития этих побочных эффектов выше у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала терапии, особенно у пациентов с запущенной формой ВИЧ-инфекции. Поскольку при применении Комбивира невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять эти препараты по отдельности.

Побочные реакции были выявлены в процессе терапии ВИЧ, при назначении препарата Комбивир и при назначении ламивудина и зидовудина по отдельности. Не всегда ясно, относятся ли указанные побочные реакции непосредственно к ламивудину/зидовудину, или же являются результатом применения широкого спектра препаратов, используемых для лечения ВИЧ, либо последствиями самого заболевания. Аддитивная токсичность при назначении комбинации ламивудина/зидовудина отсутствует.

В соответствии с частотой проявления побочные реакции определяются как очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10, 000 и <1/1000), очень редкие (<1/10, 000).

Реакции на ламивудин

• головная боль
• гиперлактатемия
• тошнота, рвота, боли в верхней части живота, диарея
• сыпь, алопеция
• артралгия, мышечные нарушения

Слабость, утомляемость, лихорадка Нечасто

• анемия, нейтропения, тромбоцитопения
• транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ) Редко
• молочнокислый ацидоз

• повышение активности сывороточной амилазы, панкреатит (связь с приемом препарата не установлена)

Рабдомиолиз Очень редко

• эритроцитарная аплазия
• периферическая нейропатия, парестезия (связь с проводимой терапией не установлена)

Реакции на зидовудин Очень часто

• тошнота

головная боль Часто

• анемия (может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения; эти состояния развиваются при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов с тяжелой степенью ВИЧ-инфекции (особенно у пациентов со сниженным резервом костного мозга до начала лечения), преимущественно при снижении числа CD4 клеток ниже уровня 100/мм 3 ; в этих случаях может потребоваться снижение дозы препарата или его отмена. Частота развития нейтропении возрастает у пациентов, у которых наблюдалось снижение количества нейтрофилов, содержания гемоглобина и витамина B 12 в сыворотке в начале лечения.
• гиперлактатемия
• головокружение
• рвота, боли в области живота, диарея
• повышение активности печеночных ферментов и билирубина
• миалгия

Недомогание Нечасто

• тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга)
• диспноэ
• метеоризм
• сыпь, зуд
• миопатия

Лихорадка, генерализованные боли, астения Редко

• эритроцитарная аплазия
• молочнокислый ацидоз

Перераспределение/накопление жировой клетчатки (имеет мультифакторную этиологию, включая комбинированную терапию противовирусными препаратами)

• беспокойство, депрессия
• бессонница, парестезии, сонливость, снижение быстроты мышления, судороги
• кардиомиопатия
• кашель
• пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса
• панкреатит
• выраженная гепатомегалия со стеатозом
• пигментация ногтей и кожных покровов
• крапивница
• повышенная потливость
• учащенное мочеиспускание
• гинекомастия

Простуда, боли в грудной клетке, гриппоподобные симптомы Очень редко

• апластическая анемия

• повышенная чувствительность к ламивудину, зидовудину или любому компоненту препарата
• тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75х10 9 /л) или анемии (уровень гемоглобина менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л)
• детский возраст до 6 лет и масса тела менее 21 кг
• период лактации

Поскольку Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Взаимодействия, указанные ниже, не являются исчерпывающими, а представляют группы продуктов, при назначении которых следует соблюдать осторожность.

Взаимодействия с участием ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками, что следует иметь в виду при сопутствующем назначении препаратов с аналогичными путями метаболизма (триметоприм). Ранитидин, циметидин не влияют на фармакокинетику ламивудина. С триметопримом

Назначение триметоприма-сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (ко- тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40 %. Если функция почек не нарушена, то никакой корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Эффект применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза изучен не был.

С зальцитабином

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина. Препарат Комбивир не рекомендуется применять вместе с зальцитабином.

С эмтрицитабином

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при совместном применении данных препаратов. Также, механизм развития вирусной резистентности для обоих препаратов происходит посредством мутации одинаковых участков гена вирусной транскриптазы (M184V), соответственно, терапевтическая эффективность данных продуктов при их комбинированном использовании может быть ограничена. Ламивудин не рекомендуется применять вместе с эмтрицитабином или препаратами, содержащими фиксированные дозы эмтрицитабина.

Взаимодействия с участием зидовудина

Так как зидовудин выводится преимущественно посредством печеночного метаболизма в виде неактивного метаболита, препараты с аналогичным механизмом действия (глюкоронизация) могут потенциально подавлять метаболизм Комбивира.

Атоваквон: зидовудин не нарушает фармакокинетику атоваквона. Однако, данные фармакокинетики показывают, что атоваквон снижает скорость метаболизма зидовудина в его метаболит 5"-глюкуронид (AUC при достижении целевых концентраций зидовудина повышалась на 33%, пиковая плазменная концентрация глюкуронида снижалась на 19%). При применении зидовудина в дозе 500 или 600 мг/сут маловероятно, что трехнедельное одновременное лечение атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии может привести к повышению частоты нежелательных реакций, связанных с повышенными плазменными концентрациями зидовудина. Следует соблюдать повышенную осторожность на фоне длительной терапии атоваквоном.

Кларитромицин: таблетки кларитромицина снижают всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем отдельного приема зидовудина и кларитромицина с интервалом минимум в два часа.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение С max (28 %) для зидовудина при назначении вместе с ламивудином, однако, общая экспозиция (AUC) при этом не нарушается. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: снижает концентрацию фенитоина в крови (наблюдался единичный случай повышения концентрации фенитоина), что требует наблюдения за уровнем фенитоина в крови при одновременном его назначении с Комбивиром.

Пробеницид: ограниченные данные предполагают снижение глюкуронизации и повышение среднего периода полувыведения и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробеницида.

Рифампицин: ограниченные данные по комбинации с рифампицином предполагают снижение AUC для зидовудина на 48%±34%, однако, клиническое значение этого изменения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина, в связи с чем совместное применение препаратов не рекомендуется.

Другие: такие лекарственные средства, как аспирин, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Комбивир, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация препарата Комбивир, особенно при терапии острых состояний, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко- тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития побочных реакций на препарат Комбивир. Необходимо наблюдение за функцией почек и показателями крови и снижение дозы препаратов, если потребуется.

Лечение оппортунистических инфекций препаратами ко-тримоксазола, пентамидина в виде аэрозоля, пириметамина и ацикловира не сопровождается значительным риском повышения частоты побочных реакций препарата Комбивир.

Данные указания относятся к двум активным компонентам препарата - ламивудину и зидовудину.

Рекомендуется назначение данных компонентов по отдельности в случае необходимости корректирования/отмены одного из компонентов; в данном случае перед применением таких препаратов следует ознакомится с инструкциями по их применению.

Пациенты должны быть предостережены от самостоятельного назначения лекарственных препаратов во время терапии Комбивиром. Пациенты должны быть предупреждены, что современная терапия ВИЧ, включая терапию препаратом Комбивир, не предотвращает передачу ВИЧ при половых контактах или заражении крови, в связи с чем необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, применяющих Комбивир или другие антиретровирусные препараты, могут развиваться инфекции, вызываемые условно- патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Побочные реакции со стороны крови

Анемия, нейтропения и лейкопения (обычно следующая за нейтропенией) может встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ инфекции, получающих Комбивир, особенно в высоких дозах (1200 мг - 1500 мг/сутки), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, в связи с чем настоятельно рекомендуется контролировать показатели крови во время терапии препаратом Комбивир. Обычно симптомы побочных эффектов не наблюдаются ранее 6 недель от начала приема препарата. Во время приема Комбивира у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем как минимум ежемесячно. На ранней стадии СПИДа (когда костномозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, в зависимости от общего состояния пациента, один раз в 1-3 месяца.

В случае тяжелой анемии или миелосупрессии на фоне приема Комбивира может потребоваться снижение дозы зидовудина. Если содержание гемоглобина уменьшается до 9 г/л (5,59 ммоль/л), количество нейрофилов снижается до 1,0x10 9 /л.

Так как изменение дозы зидовудина в составе препарата Комбивир невозможно, следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или самой ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом Комбивир необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боли в области живота, тошнота, рвота, повышение уровня биохимических маркеров), до полного исключения диагноза.

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени, в том числе со смертельным исходом, были зарегистрированы при применении антиретровирусных аналогов нуклеозидов как в режиме монотерапии, так и в комбинации, включая препарат Комбивир. Риск развития данных осложнений возрастает у женщин. Клиническими симптомами развития молочнокислого ацидоза могут быть общая слабость, анорексия, внезапная и необъяснимая потеря веса, гастроинтестинальные симптомы, одышка, тахипноэ. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препаарта Комбивир пациентам с известными факторами рисками для развития печеночной недостаточности. Прием препарата Комбивир следует прекратить у пациентов с клиническими или лабораторных признаками молочнокислого ацидоза с наличием или отсутствием гепатита (что может включать гепатомегалию и стеатоз, даже в случае отсутствия повышения уровня маркеров-трансаминаз).

Перераспределение жировых отложений

Перераспределение / накопление жировых отложений, включая центральное ожирение, ожирение по дорсоцервикальному типу (горб буйвола), периферические отложения, включая лицевую область, гинекомастия и повышение уровня липидов и глюкозы в крови наблюдались раздельно или совместно у некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Так как все препараты из группы ингибиторов протеаз и ингибиторов обратной нуклеозидтранскриптазы ассоциируются с возникновением одного и более из вышеперечисленных побочных явлений, объединенных в общий синдром липодистрофии, данные указывают на различия в риске возникновении липодистрофии между отдельными группами пациентов соответствующих терапевтических классов.

Кроме того, синдром липодистрофии имеет многофакторную природу: стадия ВИЧ-заболевания, более старший возраст и продолжительность получения антиретровирусной терапии, что в совокупности может играть синергетическую роль.

Долгосрочные последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Клиническое обследование должно включать физикальную оценку признаков перераспределения жира. Следует решить вопрос об определении уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения уровня липидов требует соответствующего клинического подхода.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с серьезным иммунодефицитом в начале антиретровирусной терапии (АРТ) воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции может вызвать ухудшение клинических симптомов сопутствующих заболеваний. Обычно в течение первых нескольких недель или месяцев после начала АРТ наблюдались цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Необходимо своевременное выявление любых симптомов воспаления и при необходимости назначение соответствующей противовоспалительной терапии. Сообщается о случаях возникновения аутоиммунных нарушений (полимиозит, синдром Джуллиана-Барра, диффузный токсический зоб) при воспалительном синдроме восстановления иммунитета, однако, время начала заболеваний довольно вариабельно - до нескольких месяцев от начала терапии и может сопровождаться нетипичными симптомами.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В

У некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B (HBV) могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина, что, в свою очередь, у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени может приводить к более тяжелым последствиям. Если препарат Комбивир был отменен у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом B, следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень маркеров репликации HBV.

Пациенты с сопутствующей инфекцией вируса гепатита С

Обострение анемии в связи с приемом рибавирина наблюдалось на фоне сочетанного лечения с Комбивиром в составе АРТ при лечении ВИЧ; точный механизм взаимодействия не выяснен. Одновременное назначение рибавирина и Комбивира не рекомендуется, при этом следует решить вопрос о замене зидовудина в составе режима АРТ при его наличии. Это особенно важно у пациентов с наличием в анамнезе анемии на фоне лечения зидовудином.

Беременность и период лактации Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Комбивир на детородную функцию женщин. У мужчин прием зидовудина не влияет на состав спермы, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Безопасность использования ламивудина у беременных женщин не установлена. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Ламивудин и зидовудин проходят через плаценту. Не рекомендуется применять Комбивир в первом триместре беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает вероятного риска для плода. Было выявлено незначительное преходящее повышение уровня молочной кислоты у новорожденных, матери которых находились на антиретровирусной терапии, что, возможно, связано с митохондриальной дисфункцией. Клиническое значение данного факта неизвестно. Были выявлены редкие случаи задержки развития, судорог и других неврологических отклонений, однако, связь между этими случаями и приемом антиретровирусных препаратов во время внутриутробного развития не установлена. Данные факты не влияют на действующие рекомендации к применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин во избежание вертикальной передачи инфекции.

Лактация

Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи вируса. Если искусственное вскармливание невозможно, необходимо обратиться к официальным местным рекомендациям по грудному вскармливанию на фоне антиретровирусной терапии.

При назначении ламивудина в дозе 150 - 300 мг два раза в сутки, его концентрация в плазме была аналогична концентрации в грудном молоке (0.5-8.2 мкг/мл).

При приеме зидовудина в дозе 200 мг его концентрация в грудном молоке идентична таковой в сыворотке плазмы.

При повторном применении 150 мг ламивудина и 300 мг зидовудина дважды в день соотношение концентрации этих препаратов в плазме матери и грудном молоке составили 04-3.2 для зидовудина и 0.6-3.3 для ламивудина.

Средние показатели уровня ламивудина в сыворотке новорожденных составляли 18-28 нг/мл (порог чувствительности - 7 нг/мл). Средние показатели уровня зидовудина в сыворотке новорожденных составляли 24 нг/мл.

Так как внутриклеточное содержание зидовудина трифосфата и ламивудина трифосфата (активных метаболитов зидовудина и ламивудина) не определялось, клиническое значение концентраций данных веществ в сыворотке неизвестно.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводилось специального изучения влияния препарата Комбивир на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства препарата свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Тем не менее, следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов.

Симптомы: сведения о случаях передозировки Комбивира ограничены. Специфические симптомы и признаки острой передозировки ламивудина и зидовудина отсутствуют. Ни один из подобных случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось. Лечение: рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ. Гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Для более детальной информации необходимо обратиться к инструкции по применению каждого из компонентов по отдельности.

Таблетки, покрытые оболочкой.

10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлорида. По 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Не принимать препарат после истечения срока годности.

ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А., ul. Grunwaldzka 189, 60-322 Poznan, Польша

ViiV Healthcare UK Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Великобритания

Комбивир является торговой маркой группы компаний ViiV Healthcare

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

Представительство ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд в Казахстане 050059, г.Алматы, ул.Фурманова, 273

Номер телефона: +7 701 9908566, +7 727 258 28 92, +7 727 259 09 96

Номер факса: + 7 727 258 28 90

Оформляли ли Вы больничный лист из-за боли в спине?

Как часто Вы сталкиваетесь с проблемой боли в спине?

Можете ли вы переносить боль без приёма болеутоляющих средств?

Узнать больше как можно быстрее справиться с болью в спине

в блистерах по 10 шт.; в коробке 6 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета. На одной стороне выгравирована надпись «GXFC3».

Характеристика

Комбинированное антиретровирусное средство.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противовирусное .

Оба компонента (ламивудин и зидовудин) высоко избирательно ингибируют ВИЧ−1 и ВИЧ−2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфата (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика

Быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (у взрослых биодоступность ламивудина — 80-85%, зидовудина — 60-70%). После приема внутрь C max достигается через 0,75 и 0,5 ч и составляет 1,5 и 1,8 мг/мл соответственно. Проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно. Ламивудин (T 1/2 — 5-7 ч) выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой.

Клиническая фармакология

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ−1 в организме и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Показания препарата Комбивир

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ < 500/мм 3 ).

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата, тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов < 0,75·10 9 /л) или анемии (уровень гемоглобина < 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности; во II и III триместрах возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

У новорожденных и младенцев, подвергавшихся во время беременности матери или родов воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Побочные действия

Препарат может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из его ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 или <1/10; иногда — ≥1/1000 или <1/100; редко — ≥1/10000 или <1/1000; очень редко — <1/10000.

Ламивудин

иногда — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — эссенциальная апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: часто— головная боль; очень редко— парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии (связь с терапией ламивудином не ясна).

Со стороны органов ЖКТ: иногда— тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко— панкреатит (связь с терапией ламивудином не установлена); повышение уровня сывороточной амилазы.

Гепатобилиарные нарушения: иногда— транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Со стороны кожных покровов: часто— сыпь, алопеция.

часто— артралгия, мышечные поражения; редко— рабдомиолиз.

Прочие: часто— усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто— анемия (может требовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм 3 . Некоторым пациентам необходимо снижение дозы зидовудина или отмена его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В 12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином; иногда— тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — эссенциальная апластическая анемия; очень редко— апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: редко— молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль; часто— головокружение; редко— бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги; тревога и депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко— кардиомиопатия;

Со стороны дыхательной системы грудной клетки и средостения: иногда— одышка; редко— кашель.

Со стороны органов ЖКТ: очень часто— тошнота; часто— рвота, боль в животе и диарея; иногда— метеоризм; редко— пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений и диспепсия, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: часто— повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; редко— такие поражения печени как тяжелая гепатомегалия.

Со стороны кожных покровов: часто— пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость; редко— сыпь и зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто— миалгия; иногда— миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко— учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко— гинекомастия.

Прочие: часто— общее недомогание; иногда— лихорадка, генерализованная боль и бронхиальная астма; редко— озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Взаимодействие

Комбивир может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с участием ламивудина

Одновременный прием ламивудина (в терапевтических дозах) и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% (пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола.

Взаимодействия с участием зидовудина

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме (такое повышение не представляет опасности для пациентов). Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

При сочетанном применении зидовудина и фенитоина у некоторых пациентов снижается концентрация фенитоина в крови, а в одном случае — отмечено повышение концентрации фенитоина. Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.

Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.

Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для острой терапии, потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro , поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.

Несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Пробенецид, по некоторым данным, увеличивает средний T 1/2 зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Способ применения и дозы

Внутрь , независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет — по 1 табл. 2 раза в сутки.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу Комбивира или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир ТриТиСи) или зидовудина (Ретровир АЗиТи).

Пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин), тяжелой печеночной недостаточностью, выраженной анемией (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропенией (число нейтрофилов менее 1,0·10 9 /л) рекомендуется назначать отдельные препараты ламивудина и зидовудина (требуется индивидуальный подбор доз препаратов).

Специфических данных по применению Комбивира у лиц пожилого возраста нет.

Передозировка

Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии, непрерывного гемодиализа (однако соответствующего клинического опыта пока нет). По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Меры предосторожности

Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.

При развитии побочных эффектов (появление признаков панкреатита, изменение клеточного состава крови, быстрое нарастание уровня аминотрансфераз, прогрессирование гепатомегалии, метаболический ацидоз неизвестной этиологии и др.) терапию рекомендуется прекратить и назначить отдельно ламивудин или зидовудин. Больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени также следует принимать отдельные компоненты препарата. Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании с ко-тримоксазолом при почечной недостаточности, при гепатомегалии, гепатите, запущенном циррозе печени (обусловленным хроническим гепатитом B) или факторах риска, предрасполагающих к ее поражению.

Гематологические осложнения. У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, получающих Комбивир, необходимо проводить тщательный регулярный контроль гематологических показателей (высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 нед от начала терапии. Частота проведения анализов крови — не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 мес терапии, а затем — не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 мес. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты классов «ингибиторы протеазы» и «нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы», данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.

Особые указания

Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови.

Производитель

Глаксо Оперэйшенс Лимитед, Великобритания.

Условия хранения препарата Комбивир

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Фармакологическое действие

Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5"-трифосфата (ТФ). Ламивудина-ТФ и зидовудина-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит обрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность по отношению к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным колониям и к ряду клеток-предшественников красного костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в 184 кодоне (M184V), расположенном рядом с активным центром обратной транскриптазы ВИЧ. Данные варианты вируса возникают как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные режимы терапии, включающие ламивудин.

Штаммы вируса с мутацией M184V демонстрируют значительное снижение чувствительности к ламивудину и обладают меньшей репликативной активностью in vitro. Исследования, проведенные in vitro, показали, что зидовудин-резистентные изоляты вирусов могут приобрести чувствительность к зидовудину в случае одновременного развития резистентности к ламивудину. Клиническое значение этого явления неясно.

Мутации в сайте M184V приводят к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВИЧ-1, имеющих только мутацию М184V. У штаммов ВИЧ с мутациями M184V определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этого явления не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо изучена и происходит в результате постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации устойчивости к аналогам тимидина сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим аналогам нуклеозидов, что позволяет впоследствии применять другие одобренные ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 позициях обратной транскриптазы ВИЧ, и во втором случае речь идет о Т69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению ВИЧ-1 вирусной нагрузки и увеличению содержания CD4 клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина и зидовудина или комбинации ламивудина и зидовудин-содержащих режимов терапии приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности.

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (АРТ).

Тесты на чувствительность ВИЧ к препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. В настоящее время связь между чувствительностью к ламивудину и/или зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии не изучена.

Ламивудин и зидовудин широко используются как компоненты комбинированной антиретровирусной терапии совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ [ИП], ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).

Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с мутацией M184V.

Профилактика заражения

Международные руководства (Центр по контролю заболеваемости, июнь 1998 г) рекомендуют применение комбинации ламивудина и зидовудина в течение 1–2 ч после контакта с ВИЧ-инфицированной кровью (например, после укола иглой). В случае высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Данных об эффективности профилактического лечения после случайного заражения ВИЧ накоплено недостаточно; контролируемых исследований не проводилось. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются в ЖКТ. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85 %, а зидовудина - 60–70%.

Исследование биоэквивалентности было проведено с целью сравнения препарата Комбивир с препаратами Эпивир (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг) и Ретровир (таблетки, 300 мг), принятыми внутрь одновременно, при этом исследовалось влияние пищи на скорость и степень всасывания. Прием препарата Комбивир биоэквивалентен приему натощак препаратов Эпивир и Ретровир.

После приема препарата Комбивир внутрь максимальные концентрации ламивудина и зидовудина (С max) отмечались через 0.75 (0.50–2.00) ч и 0.50 (0.25–2.00) ч и составили 1.5 (1.3–1.8) мкг мл и 1.8 (1.5–2.2) мкг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении AUC) и T 1/2 после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания несколько замедлялась.

Прием размельченных таблеток вместе с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Этот вывод сделан на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% размельченной таблетки.

Распределение

При в/в введении средний V d для ламивудина и зидовудина составляет 1.3 и 1.6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro ). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38 %. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством их замещения в местах связывания на белках маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношение между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляет в среднем 0.12 и 0.5 соответственно.

Метаболизм

Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5’-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме и моче, при этом приблизительно 50–80% от принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции.

Выведение

T 1/2 ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0.32 л/ч х кг, при этом почечный клиренс составляет более 70% с участием катионной транспортной системы.

При в/в введении зидовудина средний T 1/2 составляет 1.1 ч, а средний системный клиренс - 1.6 л/ч х кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0.34 л/ч х кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

У детей в возрасте старше 5–6 мес фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 60–74%, в среднем 65%. C max составляет 4.45 мкМ (1.19 мкг/мл) после приема 120 мг/м 2 зидовудина в форме раствора и 7.7 мкМ (2.06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м 2 . Доза 180 мг/м 2 4 раза/сут приводит к такой же системной экспозиции у детей (AUC 24 10.7 ч х мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз/сут у взрослых (AUC 24 10.9 х мкг/мл).

В исследовании у шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивалась фармакокинетика зидовудина после приема 120 мг/м 2 3 раза/сут и после перехода на дозу 180 мг/м 2 2 раза/сут. Системная экспозиция (AUC и С max) в плазме была сходной при двукратном и трехкратном режиме дозирования (суточная доза та же).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 мес до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сут. После приема этой дозы AUC 0-12 достигает 3800–5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с КК менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Показания

— для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг.

Режим дозирования

Препарат Комбивир принимается внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом Комбивир должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо проглатывать целиком. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Взрослым и подросткам с массой тела не менее 30 кг рекомендуемая доза препарата Комбивир составляет 1 таб. 2 раза/сут.

Детям с массой тела от 21 до 30 кг рекомендуемая доза препарата Комбивир 0.5 таб. утром плюс 1 таб. вечером.

Детям с массой тела от 14 до 21 кг рекомендуемая доза препарата Комбивир по 0.5 таб. 2 раза/сут.

Детям с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу препарата Комбивир, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир в лекарственных формах раствор для приема внутрь или таблетки, покрытые пленочной оболочкой) и зидовудина (Ретровир в лекарственных формах капсулы или раствор для приема внутрь).

лиц пожилого возраста

Поскольку

При снижении содержания гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1.0 х 10 9 /л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Комбивир невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Побочное действие

Лечение ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов может вызывать побочные эффекты. В отношении многих побочных эффектов неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата Комбивир входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Ламивудин

нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко -истинная эритроцитарная аплазия.

часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз.

Перераспределение/накопление жировой ткани: частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии, однако ее связь с терапией ламивудином не известна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко - панкреатит, связь которого с лечением ламивудином не установлена, повышение уровня сывороточной амилазы.

нечасто - транзиторное повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ).

часто - сыпь, алопеция.

часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Общие и местные реакции: часто - усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Эти побочные эффекты чаще возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки), у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и, в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100/мм 3 . У некоторых пациентов необходимо снижать дозу зидовудина вплоть до отмены. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровень гемоглобина и уровень витамина В 12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином. Нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - молочнокислый ацидоз, анорексия.

Перераспределение/накопление жировой ткани : частота этого побочного эффекта зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны психики: редко - тревога и депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, боль в животе и диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; редко - поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь и зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто - общее недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко - озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Противопоказания к применению

— повышенная чувствительностью к ламивудину, зидовудину или какому-либо другому компоненту этого препарата;

— тяжелая нейтропения (число нейтрофилов менее 0.75 × 10 9 /л);

— тяжелая анемия (уровень гемоглобина менее 7.5 г/дл или 4.65 ммоль/л).

Применение при беременности и кормлении грудью

Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Относительно ламивудина таких данных нет. Следовательно, препарат Комбивир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

У новорожденных и младенцев, которые во время беременности матери или родов подвергались воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено незначительное транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и другой неврологической патологии.

Причинно-следственная связь возникновения этих патологических состояний с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности не установлена.

В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска вертикальной передачи ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Данные о влиянии ламивудина и зидовудина на фертильность у женщин отсутствуют.

Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Применение у детей

Препарат применяется у детей с массой тела более 14 кг.

Передозировка

Симптомы: сведения о случаях передозировки препарата Комбивир ограничены. Каких-либо специфических симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина или зидовудина кроме тех, которые относятся к побочному действию препарата. Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина из организма, но эти методы ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку препарат Комбивир содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизмененном виде.

Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида. Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина.

Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Комбивир.

Взаимодействия с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Комбивир с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.

Триметоприм: одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (160 мг + 800 мг, ко -тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Комбивир у пациентов с почечной недостаточностью. Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался.

Зальцитабин: ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование зальцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Комбивир в комбинации с зальцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина

Атоваквон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атоваквона. Однако фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что атоваквон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33%, C max в плазме глюкуронида снижается на 19%). При назначении зидовудина в дозах от 500–600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атоваквоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: всасывание зидовудина снижается при одновременном приеме таблеток кларитромицина. Интервал между приемами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч.

Ламивудин: одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его C max в плазме. Однако при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: у некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Комбивир и фенитоин.

Пробенецид: по некоторым данным, пробенецид увеличивает средний T 1/2 зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин: ограниченные данные показывают, что при сочетанном приеме зидовудина и рифампицина уменьшается AUC зидовудина на 48±34%. Однако клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилирования ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и препарата Комбивир.

Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсоп и изопринозин могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного ингибирования процесса глюкуронизации или непосредственного подавления микросомального метаболизма зидовудина. Перед назначением этих препаратов в сочетании с препаратом Комбивир, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для терапии острых состояний, зидовудина и потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина ) также может повышать риск побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Комбивир и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Так как у некоторых пациентов, несмотря на прием препарата Комбивир, могут развиться оппортунистические инфекции, может потребоваться назначение дополнительной антимикробной терапии с целью их профилактики. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение при нарушениях функции почек

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Применение у пожилых пациентов

Специфических данных по применению препарата Комбивир у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Особые указания

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Несмотря на прием препарата Комбивир или любого другого антиретровирусного препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как препарат Комбивир, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата Комбивир с другими препаратами при их сопутствующем приеме.

Гематологические нарушения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно вторичной за счет нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200–1500 мг/сут) у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих препарат Комбивир, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4–6 недель от начала терапии. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции показатели крови рекомендуется контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем - не реже одного раза в месяц. У пациентов на ранней стадии ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. В данной ситуации общий анализ крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1–3 мес. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом Комбивир, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при уровне гемоглобина менее 9 г/дл (5.59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1.0 × 10 9 /л. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата Комбивир невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом Комбивир необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение уровня биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата Комбивир до исключения диагноза панкреатит.

Молочнокислый ацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом

У пациентов, принимавших антиретровирусные препараты - аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в т.ч. числе ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом случаи молочнокислого ацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировались у женщин.

Клинические симптомы молочнокислого ацидоза включают общую слабость, потерю аппетита и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания).

Препарат Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостановить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами молочнокислого ацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз, даже в отсутствие повышения уровней трансаминаз).

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение / накопление жировой ткани, включая центральный тип ожирения, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), уменьшение подкожно-жирового слоя на лице и конечностях, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.

Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты классов ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение.

Сопутствующий вирусный гепатит В

Препарат Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Действующее вещество

Зидовудин* + Ламивудин*(Zidovudinum + Lamivudinum)

АТХ:

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

в блистерах по 10 шт.; в коробке 6 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета. На одной стороне выгравирована надпись «GXFC3».

Характеристика

Комбинированное антиретровирусное средство.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное .

Оба компонента (ламивудин и зидовудин) высоко избирательно ингибируют ВИЧ−1 и ВИЧ−2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфата (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика

Быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (у взрослых биодоступность ламивудина — 80-85%, зидовудина — 60-70%). После приема внутрь C max достигается через 0,75 и 0,5 ч и составляет 1,5 и 1,8 мг/мл соответственно. Проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно. Ламивудин (T 1/2 — 5-7 ч) выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой.

Клиническая фармакология

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ−1 в организме и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Показания препарата

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ < 500/мм 3).

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата, тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов < 0,75·10 9 /л) или анемии (уровень гемоглобина < 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности; во II и III триместрах возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

У новорожденных и младенцев, подвергавшихся во время беременности матери или родов воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Побочные действия

Препарат может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из его ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 или <1/10; иногда — ≥1/1000 или <1/100; редко — ≥1/10000 или <1/1000; очень редко — <1/10000.

Ламивудин

иногда — нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко — эссенциальная апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

часто— головная боль; очень редко— парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии (связь с терапией ламивудином не ясна).

Со стороны органов ЖКТ: иногда— тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко— панкреатит (связь с терапией ламивудином не установлена); повышение уровня сывороточной амилазы.

Гепатобилиарные нарушения: иногда— транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

часто— сыпь, алопеция.

часто— артралгия, мышечные поражения; редко— рабдомиолиз.

Прочие: часто— усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто— анемия (может требовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм 3 . Некоторым пациентам необходимо снижение дозы зидовудина или отмена его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В 12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином; иногда— тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — эссенциальная апластическая анемия; очень редко— апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: редко— молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: очень часто— головная боль; часто— головокружение; редко— бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги; тревога и депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко— кардиомиопатия;

Со стороны дыхательной системы грудной клетки и средостения: иногда— одышка; редко— кашель.

Со стороны органов ЖКТ: очень часто— тошнота; часто— рвота, боль в животе и диарея; иногда— метеоризм; редко— пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений и диспепсия, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: часто— повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; редко— такие поражения печени как тяжелая гепатомегалия.

Со стороны кожных покровов: часто— пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость; редко— сыпь и зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто— миалгия; иногда— миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко— учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко— гинекомастия.

Прочие: часто— общее недомогание; иногда— лихорадка, генерализованная боль и бронхиальная астма; редко— озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Взаимодействие

Комбивир может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с участием ламивудина

Одновременный прием ламивудина (в терапевтических дозах) и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% (пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола.

Взаимодействия с участием зидовудина

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме (такое повышение не представляет опасности для пациентов). Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

При сочетанном применении зидовудина и фенитоина у некоторых пациентов снижается концентрация фенитоина в крови, а в одном случае — отмечено повышение концентрации фенитоина. Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.

Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.

Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для острой терапии, потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro , поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.

Несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Пробенецид, по некоторым данным, увеличивает средний T 1/2 зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Способ применения и дозы

Внутрь , независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет — по 1 табл. 2 раза в сутки.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу Комбивира или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир ТриТиСи) или зидовудина (Ретровир АЗиТи).

Пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин), тяжелой печеночной недостаточностью, выраженной анемией (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропенией (число нейтрофилов менее 1,0·10 9 /л) рекомендуется назначать отдельные препараты ламивудина и зидовудина (требуется индивидуальный подбор доз препаратов).

Специфических данных по применению Комбивира у лиц пожилого возраста нет.

Передозировка

Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии, непрерывного гемодиализа (однако соответствующего клинического опыта пока нет). По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Меры предосторожности

Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.

При развитии побочных эффектов (появление признаков панкреатита, изменение клеточного состава крови, быстрое нарастание уровня аминотрансфераз, прогрессирование гепатомегалии, метаболический ацидоз неизвестной этиологии и др.) терапию рекомендуется прекратить и назначить отдельно ламивудин или зидовудин. Больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени также следует принимать отдельные компоненты препарата. Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании с ко-тримоксазолом при почечной недостаточности, при гепатомегалии, гепатите, запущенном циррозе печени (обусловленным хроническим гепатитом B) или факторах риска, предрасполагающих к ее поражению.

Гематологические осложнения. У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, получающих Комбивир, необходимо проводить тщательный регулярный контроль гематологических показателей (высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 нед от начала терапии. Частота проведения анализов крови — не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 мес терапии, а затем — не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 мес. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6-7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты классов «ингибиторы протеазы» и «нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы», данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.

Особые указания

Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови.

Производитель

Глаксо Оперэйшенс Лимитед, Великобритания.

Условия хранения препарата

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

• Обрядовый фольклор Краткое объяснение что такое обрядовый фольклор
• Конспект НОД «Жизнь дана на добрые дела
• По гречески архон означает правитель
• Что такое постоянные морфологические и непостоянные признаки глагола
• Помидорчик, помидор, очень важный ты сеньор: толкование снов с красными помидорами
• Это новая политика церкви?
• Курица, запеченная целиком в духовке Как запечь курицу в духовке целиком
• Сергей есенин как умеет любить хулиган стих Сергей есенин первый раз я запел
• летие русского православия на венгерской земле
• Условия получения ипотеки для учителей Ипотека учителям в сбербанке возврат половины

• Создание новой номинации (собственно неологизмы) Неологизмы XXI века
• Первый выпуск царскосельского лицея
• Минфин рф от 01.07 65н. аналитическая группа подвида доходов бюджетов
• Балабол - это: определение и происхождение слова
• Парфюмер произведение
• Два удачных рецепта печенья из овсяных хлопьев
• Как гадать на кофейной гуще
• Гадание на кофейной гуще — толкование символов
• Что значит если снится папа
• К чему снится фарш мясной женщине