Главная > Серотонин > Что за болезнь несовершенный остеогенез. Несовершенный остеогенез у детей. Причины болезни Лобштейна-Фролика


Что за болезнь несовершенный остеогенез. Несовершенный остеогенез у детей. Причины болезни Лобштейна-Фролика




Несмотря на то, что НО является самым частым генетическим заболеванием костей (примерно, 1 случай на 10-20 тыс. новорождённых), ещё 10-15 лет назад студенты медицинских вузов учились по учебникам, где несовершенному остеогенезу отводилась пара абзацев. Кроме сведений о генетической природе заболевания, в них было написано, что эффективного лечения не существует, а прогноз неблагоприятен. Однако благодаря проводимой в последние десятилетия работе учёных и врачей по всему миру, сейчас мы знаем намного больше, как о причинах, так и о том, как нам облегчить или даже нормализовать жизнь детей с хрупкими костями.

В основе заболевания лежат генетические нарушения, приводящие к недостаточной выработке или нарушению структуры коллагена I типа - основного белка костной ткани. Вследствие недостаточности этого белка плотность костей оказывается резко сниженной, что приводит к частым переломам, нарушению роста и осанки, развитием характерных инвалидизирующих деформаций и сопутствующим проблемам, включающим дыхательные, неврологические, сердечные, почечные нарушения, потерю слуха и прочее. При некоторых типах и подтипах отмечается также несовершенный дентиногенез - нарушение формирования зубов. Кроме того, часто наблюдается обесцвечивание белков глаз, так называемые «голубые склеры».

Дети с НО в целом отличаются цепким умом, эмоциональной лабильностью, креативностью и целеустремлённостью, однако психологическое состояние, развитость и мотивированность каждого отдельного ребёнка сильно зависит от обстановки в семье. Примерно в половине семей, где растут дети с НО, наблюдаются психологические проблемы разной степени выраженности, что серьёзно влияет на успешность лечения.

В настоящий момент описано больше десяти типов НО, первые пять из которых распространены значительно чаще и передаются по аутосомно-доминантному типу. Для некоторых типов существует генетическая диагностика, однако чаще диагноз ставится на основании клинических признаков. Для всех типов с установленной генетической поломкой возможна пренатальная диагностика, однако медицинским показанием для прерывания беременности может служить только диагностирование НО II типа - самого тяжёлого из всех.

Наиболее благополучным течением отличается НО I типа. Он обусловлен количественным недостатком формирующего кости белка, тогда как при всех остальных типах возникают качественные нарушения. Даже при отсутствии лечения люди с I типом НО часто вырастают относительно здоровыми, заводят семьи и рожают детей, каждый из которых имеет 50%-ный шанс родиться с таким же заболеванием. Иногда они узнают о своём заболевании, только приводя на диагностику ребёнка. Известны не только семьи, но даже поселения, в которых НО I типа встречается значительно чаще, чем в популяции в целом. При адекватном лечении дети с НО I типа практически ничем не отличаются от здоровых, и даже могут превосходить их в спорте.

Второй тип, напротив, самый тяжёлый и называется «летальным перинатальным НО». Он обусловлен как нехваткой коллагена I типа, так и нарушением его структуры. Более 60% детей с НО II типа умирают в первые 24 часа жизни и более 80% - на первом месяце жизни. До своего первого дня рождения такие дети доживают чрезвычайно редко. Сразу после рождения у них развиваются тяжёлые дыхательные расстройства, которые, наряду с респираторными инфекциями и внутричерепными кровоизлияниями, являются основной причиной смерти. В клинической практике всех таких детей, выживших на первом году жизни, причисляют к III типу НО, поскольку эти типы весьма схожи, за исключением исхода. Таким образом, 2-3-хлетних детей с НО II типа попросту не бывает.

Остальные типы формируют группу прогрессивно деформирующих среднетяжёлых НО. В их основе лежит нарушение структуры коллагена I типа, обусловленное повреждением различных генов. Эти типы характеризуются разной степенью тяжести - от относительно умеренных IV, V и VI типов до более тяжёлых III, VII и VIII типов - и разной частотой встречаемости - аутосомно-доминантные формы встречаются гораздо чаще рецессивных. Некоторые типы различаются только гистологически, а у иных есть характерные клинические особенности. Например, для НО V типа характерно окостенение луче-локтевой межкостной мембраны, а также выраженные костные разрастания («псевдосаркомы») в местах переломов.

Обследование при подозрении на несовершенный остеогенез ограничено. Чаще всего диагноз ставится на основе клинико-анамнестических данных и характерной рентгенологической картины остеопороза. Достоверное исследование плотности костной ткани - денситометрия - проводится только после трёх лет и в большей степени служит для контроля успешности лечения, чем для верификации диагноза. Постнатальная генетическая диагностика производится в неясных случаях и по желанию родителей.

Поскольку НО - генетическое заболевание, в настоящее время возможно только симптоматическое (направленное на устранение симптомов) и отчасти патогенетическое (влияющее на развитие заболевания) лечение. Целью лечения при НО I типа является полноценная нормальная жизнь, при среднетяжёлых НО - полное самообеспечение (автономность), а при НО II типа речь идёт о выживании новорождённого.

«Золотым стандартом» лечения остеопороза, основной проблемы при НО, является применение бисфосфонатов (памидроната, золедроновой кислоты, алендроната и пр.). Бисфосфонаты - вещества, проникающие в костную ткань и тормозящие её разрушение. Гомеостаз костной ткани поддерживается постоянной работой клеток остеобластов (формирующих ткань) и остеокластов (рассасывающих её). Бисфосфонаты смещают баланс, способствуя апоптозу (запрограммированной смерти) остеокластов и тормозя разрушение кости. В то же время положительное влияние бисфосфонатов на формирование кости, хотя и слабое, тоже имеет место. Обычно лечение начинают с более изученной внутривенной формы (памидронат), которая требует введения каждые 2-4 месяца. Памидронат обладает рядом неприятных побочных эффектов, включая лихорадку и понижение кальция в крови, но в целом переносится хорошо.

Ограниченное, но иногда весьма успешное применение имеет гормон роста, усиливающий обмен веществ в костях и способствующий росту трубчатых костей. В отличие от протокольного памидроната, гормон роста не входит в стандарт, и целесообразность его применения оценивается врачом индивидуально.

К прочим лекарственным средствам, применяемым при лечении НО, относятся препараты кальция и витамина D, которые имеют вспомогательное значение.

Не менее важную роль, чем лекарства, играет программа физической реабилитации. После нескольких переломов дети и родители начинают бояться движения, предпочитая, как им кажется, наиболее безопасный способ существования - обездвиженный. В результате происходит не только атрофия мышц, но и так называемый гипокинетический остеопороз, который значительно больше предрасполагает к переломам, чем адекватная физическая нагрузка. Больше того, поскольку целью лечения является полноценная жизнь или хотя бы полная автономия, очевидно, что лежачий образ жизни уводит ребёнка от этой цели и делает бессмысленной всю остальную терапию. Задача врачей - переломить представления детей и родителей о безопасном и обучить их упражнениям, с помощью которых они постепенно будут идти к главной цели.

На каком-то этапе лечения дальнейшей абилитации больных может мешать выраженность костных деформаций. В таких случаях применяется хирургическое лечение - корригирующая остеотомия с интрамедуллярным остеосинтезом. Эти слова означают, что деформированная кость разрезается, отрезки сопоставляются таким образом, что восстанавливается ось конечности, а затем укрепляются штифтом, который вводится в костномозговой канал. Целью операции является восстановление функции, а не просто косметическое исправление конечности, поэтому она проводится, только когда пациент готов эту конечность нагружать. В качестве штифтов используются или гибкие тены, удерживающиеся в канале за счёт внутреннего напряжения, или телескопические штифты, удлиняющиеся с ростом ребёнка.

Таким образом, наибольший успех приносит междисциплинарный подход к ведению таких пациентов. Пока педиатр обеспечивает общее здоровье и борется с остеопорозом и нарушениями роста с помощью медикаментов, хирург-ортопед контролирует правильность ведения переломов и решает вопрос о вспомогательных средствах, таких как ортопедическая обувь, стельки, ортезы, корсеты и пр., а врач-реабилитолог подбирает программу физических упражнений, способствующих постепенному формированию функций, вершиной которых для многих детей является правильная ходьба. Кроме того, эффективная работа междисциплинарной группы невозможна без участия психологов, которые разрешают семейные проблемы, повышают мотивацию, помогают бороться со страхами (главный из которых - страх перед переломом), а также социально адаптируют детей. Решения об оперативном лечении тоже принимаются коллегиально, когда все участники группы согласны, что ребёнок готов к операции.

В широком смысле важную роль в междисциплинарной группе играют родители пациентов. Именно на них ложится основная работа по абилитации в то время, пока ребёнок находится дома. Родители в разных странах объединяются в родительские организации, которые способствуют распространению информации и помогают своим членам бороться с болезнью и собирать средства для лечения в благотворительных фондах. Связь между всеми специалистами, родителями и фондами происходит через центральное звено междисциплинарной группы - координатора.

В России существует несколько центров, оказывающих помощь детям с НО. Хрупкими пациентами занимаются в Москве, Санкт-Петербурге, Уфе и некоторых других городах, однако условия лечения, к сожалению, пока сильно различаются. В полной мере междисциплинарный подход успешно действует в московском Европейском медицинском центре (ЕМЦ), где организовано полноценное лечение и обследование детей с НО в ходе 2-3-хдневных плановых госпитализаций, на которые дети приглашаются каждые 2-4 месяца. Группа специалистов, состоящая из педиатра, генетика, ортопеда, реабилитолога и психологов, контролируют процесс лечения и абилитации. Оперативное лечение с применением тенов проводится здесь же, а при необходимости установки телескопических штифтов, которые в нашей стране не лицензированы, Центр отправляет детей в Германию. Ведение детей с НО в ЕМЦ полностью оплачивается благотворительными фондами.

Несовершенный остеогенез (болезнь Лобштейна-Фролика, врожденная хрупкость костей, периостальная дистрофия) – это группа генетических патологий, для которых характерно нарушение формирования костной ткани. Тогда у ребенка повышается хрупкость костной ткани, как следствие, возникают патологические переломы. Кроме того, деформируются кости, истончаются мышцы, возникает гипермобильность суставов, нарушается слух и т. д.

Врожденная форма болезни наиболее опасна, она имеет тяжелое течение, приводит к смерти от многочисленных осложнений. Прогноз при поздней форме более благоприятный. Полностью вылечить патологию невозможно. Проводится поддерживающее лечение, которое помогает укрепить костную ткань, предупредить переломы.

Описание патологии

Болезнь Лобштейна-Фролика – это генетически обусловленная болезнь, которая возникает вследствие нарушения костеобразования. Она приводит к снижению массы костей и повышению их ломкости. Патология развивается в результате дефекта коллагена первого типа, который является важным белком в структуре кости. Тогда он вырабатывается в недостаточном количестве или строение вещества нарушено. По этой причине кости становятся слабыми и ломкими. Из-за этого патология получила название «хрустальная болезнь».

Справка. По статистике, примерно в 50% случаев несовершенное костеобразование провоцируют спонтанные мутации. Болезнь диагностируют у 1 ребенка из 10 – 20 тысяч новорожденных.

Хрустальная болезнь неизлечима, однако при правильном подходе можно значительно облегчить жизнь ребенка.

Симптомы

Симптоматика зависит от типа патологии.

Несовершенный остеогенез проявляется патологическими переломами, деформацией костей

Ранняя форма болезни наиболее опасна, так как иногда дети погибают еще в утробе матери. Большая часть новорожденных умирает в первые дни или месяцы жизни. Это связано с внутричерепными родовыми травмами, тяжелыми дыхательными расстройствами, ОРВИ.

Несовершенный остеогенез у детей проявляется такими симптомами:

  • Тонкая, бледная кожа, истончение подкожной жировой клетчатки.
  • Общая слабость, гипотония.
  • Переломы костей (бедро, голень, предплечье, плечи) при минимальном воздействии.

Обычно при ранней форме патологии ребенок погибает в течение 2 лет.

Поздняя форма проявляется такими симптомами:

  • Повышенная хрупкость костей.
  • Посинение белков глаз.
  • Нарушение слуха, вплоть до полной глухоты.
  • Позднее зарастание родничка.
  • Замедление физического развития ребенка.
  • Избыточная гибкость суставов из-за слабых связок.
  • Истончение мышц.
  • Вывихи, переломы при минимальном воздействии.
  • Искривление или укорочение костей после их сращения.
  • Деформация грудины или позвоночника.
  • Позднее прорезывание зубов (после 1.5 года), аномалии зубных рядов, кариес, быстрое стирание и разрушение зубов, окрашивание их в желтый цвет.
  • Нарушения слуха, глухота.

Хрустальная болезнь может сопровождаться выбуханием стенки митрального клапана сердца или его функциональной недостаточностью, почечнокаменной болезнью, паховыми грыжами, носовыми кровоизлияниями и т. д.

Классификация хрустальной болезни

Известны 2 формы патологии:

  • Врожденная. Переломы возникают в утробе матери и сразу после рождения.
  • Поздняя. Кости травмируются, когда ребенок уже ходит. Эта форма болезни имеет более легкое течение.

Типы хрустальной болезни:

  • Несовершенный остеогенез 1 типа – переломы возникают после появления на свет до подросткового возраста, слегка искривляется позвоночник, связки и суставы слабые, тонус мышц пониженный. Глазной белок обесцвечивается, дети рано теряют слух, глаза немного выпуклые.
  • 2 тип – нарушается развитие скелета, кости деформируются или укорачиваются, на местах переломов после сращения костной ткани остаются выступы. Дети медленно развиваются физически. Этот тип болезни считается наиболее тяжелым. Ребенок может умереть до 1 года от функциональной недостаточности легких, кровоизлияния в полость черепа. Кости сильно деформируются, больной имеет невысокий рост.
  • 3 тип – кости травмируются после рождения до пубертатного периода. Возможны тяжелые деформации костей, позвоночника, грудной клетки, нарушения дыхания, мышцы, суставы и связки слабые. Склеры обесцвечиваются, быстро прогрессируют нарушения слуха.
  • 4 тип – симптомы нарушения развития костей практически не заметны, однако у больных преждевременно развивается остеопороз (снижение плотности кости). Переломы характерны до подросткового возраста, искривление костей имеет слабую или среднюю степень тяжести. Больной имеет низкий рост, может рано потерять слух.
  • 5 тип – течение болезни, как при патологии 4 типа. Единственное отличие – кость имеет сетчатое строение.
  • 6 тип – симптоматика, как при болезни 4 типа, однако строение кости напоминает рыбью чешую.
  • 7 тип – нарушения связаны с мутацией хрящевой ткани.
  • 8 тип – происходит сильное изменение белка, который содержит лейцин и пролин (аминокислоты). Этот тип патологии имеет тяжелое течение и заканчивается смертью.

Справка. В зависимости от типа наследования, выделяют аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный несовершенный остеогенез. Первый вид характерен для 1 – 5 типа патологии, а второй – для 7 – 8 типа.

Причины болезни Лобштейна-Фролика

Причины несовершенного остеогенеза связаны с генетическими патологиями. Мутирует ген коллагена А1 и А2, из-за этого возникает недостаток белка или его строение нарушается. Тогда хрупкость костной ткани повышается, особенно страдают трубчатые кости (плечи, предплечья, бедра, голени). Они имеют пористую структуру, костные островки, большое количество пазух, которые заполнены рыхлой тканью, наружный слой истончен.

Медики выделяют 2 типа наследования хрустальной болезни:

  • Аутосомно-доминантный – болезнь передается ребенку от одного родителя, который тоже от нее страдает. Тогда чаще травмируются кости после 1 года.
  • Аутосомно-рецессивный – мутировавший ген передается от обоих родителей. Заболевание имеет тяжелое течение, патологические переломы возможны еще в утробе матери или сразу после появления на свет.

Справка. Чаще диагностируют несовершенный остеогенез с аутосомно-доминантным типом наследования.

Установление диагноза

Выявить врожденную форму патологии можно еще на 16 неделе беременности с помощью УЗИ. При необходимости проводится биопсия хориона и генодиагностика, чтобы подтвердить наличие мутировавшего гена.

В остальных случаях диагностика несовершенного остеогенеза состоит из таких методов:

  • Сбор анамнеза, жалобы пациента. Признаки патологии: частые переломы, нарушение формы костей, затруднение походки, малый рост, плохие зубы, нарушения слуха.
  • Визуальное обследование. Врач оценивает рост, массу тела, слух, состояние зубов, окрас белков глаз, проводит неврологические тесты. Ортопеда интересует форма, длина конечностей, деформации, амплитуда движений в суставах.
  • Лабораторные исследования крови, мочи помогут обнаружить уровень белков, глюкозы, мочевины, кальция, фосфора и т. д.
  • Рентген конечностей, позвоночника, черепа покажет, что снизилась плотность костей, костные мозоли после сращения патологических переломов и т. д.
  • Биопсия кости (исследование фрагмента костной ткани) применяется для подтверждения снижения ее плотности, истончения внешнего слоя.
  • Биопсию кожи проводят, чтобы изучить дефект коллагена.
  • Молекулярно-генетическое исследование поможет обнаружить мутировавший ген. Для этого изучается кровь или слюна пациента.

Справка. Дифференциальная диагностика поможет отличить хрустальную болезнь от рахита, (порок развития хряще-образовательной системы плода), несовершенного десмогенеза (гиперэластичность кожи).

Методы лечения

Как уже упоминалось, несовершенный остеогенез неизлечим. Лечение проводится, чтобы облегчить состояние пациента, укрепить костную ткань. Для этой цели применяют следующие методы:

  • Медикаментозная терапия. Больной принимает препараты на основе соматотропина (гормон роста), чтобы стимулировать синтез коллагена. Кроме того, показаны антиоксиданты, лекарственные средства, содержащие кальций, фосфор, витамин Д2.
  • Затем больному назначают препараты, ускоряющие образование и минерализацию костной ткани, которые содержат экстракт щитовидных желез скота и холекальциферол. А бисфосфонаты замедляют процесс разрушения костей, для этой цели применяют Памидроновую, Золедроновую кислоту, Резидронат.
  • Физиотерапевтические процедуры: электрофорез с хлористым кальцием (проникновение лекарственного вещества сквозь кожу с помощью электрического тока), ультрафиолетовое облучение крови, магнитотерапия, индуктотермия и т. д. Также детям назначают массаж, лечебную гимнастику для укрепления мышц, связок.


Медикаменты помогут укрепить костную ткань и облегчить состояние больного

Кроме того, больному может понадобиться лечение у психолога. Также рекомендуется использовать ортопедические приспособления, например, обувь или корсеты.

При выраженной деформации костей после переломов проводится корригирующая остеотомия. Операция помогает исправить форму и размер конечностей. Во время процедуры пораженная кость рассекается, неправильная форма исправляется, а отломки костей фиксируются специальными штифтами или болтами (остеосинтез).

Различают 2 вида остеосинтеза: накостный и интрамедуллярный. В первом случае фиксирующая конструкция расположена в теле пациента, но снаружи кости. Минус этого метода лечения в том, что повреждается надкостница. Во втором случае фиксатор размещается внутри кости.

Внимание. Операция при несовершенном остеогенезе противопоказана, если состояние больного тяжелое, он страдает от функциональной недостаточности сердца, легких или закрепить фиксатор невозможно из-за недостатка костной ткани.

Самое важное

Таким образом, наиболее опасной считается ранняя форма патологии, при которой большинство детей погибает в течение первых месяцев или лет. Это происходит из-за множественных травм и инфекций (воспаление легких, сепсис). Поздняя форма хрустальной болезни имеет более благоприятный прогноз, хотя качество жизни снижается. Поддерживающая медикаментозная терапия поможет избавиться от симптомов патологии, укрепить костную ткань, улучшить общее состояние больного. При сильной деформации костей вследствие переломов проводится корригирующая остеотомия. Лечение дополняется физиотерапией, ЛФК, массажем. Врачи настоятельно рекомендуют провести медико-генетическое консультирование будущим мамам, в семьях которых есть больные на несовершенный остеогенез.

Выделяют несколько различных синдромов несовершенного остеогенеза. Заболевания характеризуются поражением костей, глаз, зубов, ушей и сердечно-сосудистой системы. Классификация их основана на типе наследования и клинических проявлениях.

Несовершенный остеогенез 1 типа

Этот тип наиболее распространен. Наследуется по аутосомно-доминантному типу и отличается выраженной внутрисемейной вариа­бельностью. Больной может быть невысокого роста, иметь частые переломы и выраженное снижение трудоспособности, тогда как его близкий родственник с таким же нарушением может жить полноценной жизнью. Причиной данного синдрома могут быть дефекты как проколлагена альфа 1(0), так и альфа 2(1). Мутации часто проявляются голубым цветом склер, низким ростом.

Несовершенный остеогенез 2 типа

Тип 2 объединяет классические врожденные варианты, при которых прак­тически все больные умирают в детстве или внутриутробно). Многие случаи бывают результатом новой мутации (доминантно-трансмиссивный фенотип, если больной выживает и у него сохранена репродуктивная функция) в проколлаге­не альфа 1(1) или альфа 2(1). «Доминантно-отрицательная» модель объясняет тяжелый фенотип в результате гетерозиготной мутации. Иногда родные сестры и братья больных имеют те же симптомы при здоровых родителях. Б некоторых случаях обнаруживали мутации в гонадах в локусах с низким уровнем экспрессии, что является риском рождения нескольких больных детей.

Несовершенный остеогенез 3 типа

Тип 3 проявляется тяжелой деформацией скелета, кифосколиозом, низким ростом и частыми переломами различной локализации. Обычно развивается спо­радически, что означает появление новых мутаций или аутосомно-рецессивный тип наследования.

Несовершенный остеогенез 4 типа

Тип 4 фенотипически и генетически схож с типом 1, менее распространен, не проявляется голубыми склерами и сопровождается меньшим количеством пере­ломов.

Симптомы

Анамнез заболевания на предмет переломов обычно схож. «Ломкие кости» - универсальное проявление. Иногда переломы происходят внутриутробно, осо­бенно при 2 типе, что дает возможность антенатальной радиографической диа­гностики. В таких случаях при рождении конечности короткие и изогнутые, мно­жественные переломы ребер дают картину «четок» на рентгенограммах. Больные с 1 или 4 типом обычно имеют в анамнезе немного переломов, несмотря на то, что голубые склеры, опалесцентная эмаль зубов или снижение слуха указывают на наличие мутантного гена. Ломкость и деформируемость - результат дефекта коллагенового матрикса костей. Следовательно, скелетные проявления несовер­шенного остеогенеза - наследственная форма остеопороза. У пожилых больных с возрастными или постменопаузальными изменениями или у молодых пациентов на фоне длительной иммобилизации после переломов или ортопедических опе­раций часто отмечают «рыбьи позвонки» (вдавления и изъязвления на гладких верхнем и нижнем краях позвонков из-за давления растяжимого межпозвоночного диска) или плоские позвонки.

Частота переломов снижается в пубертатном периоде у больных с заболеванием 1, 3 и 4 типа. Иногда после перелома происходит форми­рование ложных суставов. Также достаточно часто у больных образуется гипертрофическая костная мозоль, которую трудно отличить от . Вопрос о повышении риска остеосаркомы на фоне несовершенного остеогенеза остается спорным, однако риск все-гаки невысок, но при появлении боли в отсутствие перелома, особенно у пожилых больных, всегда необходимо исключать остеосаркому. Расслабление связочного аппарата суста­вов наиболее выражено при 1 типе несовершенного остеогенеза. Вывихи бывают результатом деформации на фоне повторных переломов, расслабления связок или разрыва сухожилий.

Диагностика

Дифференциальная диагностика несовершенного остеогенеза включает идиопатический ювенильный остеопороз, синдром Хайду-Чинея (остеопороз, множе­ственные вставочные кости черепа, акроостеолиз), пикнодизостоз (карликовый рост, ломкие кости, отсутствие ветвей нижней челюсти, незаращение родничков, акроостеолиз) и гипофосфатазию. В одной из семей склонность к остеопорозу была обусловлена мутацией коллагена I типа. Это подчеркивает тот факт, что обнаружение мутаций не всегда облегчает клиническую диагностику. Более того, проявления, не относящиеся к каким-либо синдромам, могут быть результатом дефектов одного или нескольких компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

Лечение

В настоящее время предложено несколько гормональных и фармакологиче­ских подходов к лечению несовершенного остеогенеза. Назначение препаратов кальция, кальцитонина и витамина D до развития явного дефицита неэффек­тивно. Молодым пациентам с целью снижения частоты переломов и улучшения роста костей скелета эффективно назначение бисфосфонатов внутрь или в виде инъекций. Состояние костной ткани в целом улучшить нельзя, и реко­мендаций по длительности лечения детей и необходимости лечения взрослых пока нет. Определенные надежды подает пересадка костного мозга для обе­спечения нормальными мезенхимальными стволовыми клетками. Генную терапию аутологичных мезенхимальных стволовых клеток в настоящее время активно изучают.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Несовершенный остеогенез - генетически детерминированная патология костно-мышечной системы, для которой характерен нарушенный синтез ткани костей и их деформация. Обусловлена патология дефектами синтеза коллагена I типа - главного компонента костного матрикса.

Поражённые кости обладают пористым строением, что влечёт их повышенную ломкость. Помимо патологического остеогенеза, у пациентов диагностируются аномалии зубов, атрофия мышечной ткани, гипермобильность суставов и нарастающая тугоухость.

Для верификации этой нозологической единицы используются полученные данные анамнеза, физикального и лабораторного обследования, результаты рентгенографии и генетическое исследование.

Характеристика болезни

Несовершенный остеогенез принадлежит к редким наследственным заболеваниям с распространённостью во всём мире 1:10 000–20 000 новорождённых.

Наследуется по аутосомно-доминантному и по аутосомно-рецессивному типам от больных родителей. Кроме того, у каждого второго ребёнка диагностируется спонтанная генная мутация.

Вследствие выраженной хрупкости костей у детей образуются постоянные многочисленные переломы даже при малейшем травматическом воздействии.

Этиологического лечения, способного привести к полному выздоровлению пациентов, на сегодня нет. Вся терапия основана на реабилитации больных, профилактике и лечении переломов, укреплении костных структур.

По данным последнего пересмотра болезней, несовершенный остеогенез выделен в отдельную нозологическую единицу с присвоенным кодом МКБ-10 - Q78.0.

Классификация

Приобретенная пористая структура костей

Специалисты всего мира используют классификацию по Сайленсу, пересмотренную и дополненную в 2008 году:

Тип НО Генетический вариант Дентиногенез Изменения костей Костные деформации Склеры Деформации позвоночника Изменения черепа Прогноз
I А Аутосомно-доминантный Нормальный Умеренной тяжести Средней степени Голубые У 20% кифоз или кифосколиоз Наличие вставочных (вормыевых) костей Благоприятный
I В Аутосомно-доминантный Несовершенный дентиногенез Исследования не проводились Исследования не проводились Исследования не проводились Исследования не проводились Исследования не проводились Исследования не проводились
I I Не изучен Очень тяжёлые Множественные переломы Голубые Исследования не проводились Наличие вормыевых костей с отсутствием оссификации Перинатальная смерть
I I I Несовершенный дентиногенез Тяжёлые Прогрессирующие деформации длинных костей, позвоночника Голубые при рождении и белые у взрослых Кифосколиоз Инвалидность, пациенты прикованы к инвалидным креслам
IV А Аутосомно-доминантный Нормальный Умеренной тяжести Умеренной тяжести Белые Кифосколиоз Гипопластические вормыевы кости Благоприятный
IV В Аутосомно-доминантный, семейный мозаицизм Несовершенный дентиногенез Исследования не проводились Исследования не проводились Исследования не проводились Исследования не проводились Исследования не проводились Исследования не проводились

Существует ещё одна рабочая классификация заболевания по Глориксу, в которую добавлены дополнительные четыре типа, не связанных с патологией коллагена I типа:

Тип НО Тяжесть заболевания Дентиногенез Типичные симптомы Генетический вариант Мутации
I Лёгкое течение, без деформаций Нормальный Нормальная длина ребёнка, голубые склеры Аутосомно-доминантный COL1A1
COL1A2
I I Перинатальная смерть Не изучен Множественные переломы и деформации при рождении Аутосомно-доминантный, спонтанные мутации, семейный мозаицизм COL1A1
COL1A2
I I I Тяжёлое, с деформациями Несовершенный дентиногенез Задержка физического развития ребёнка, лицо треугольной формы, склеры голубые Аутосомно-доминантный, очень редко аутосомно-рецессивный, семейный мозаицизм COL1A1
COL1A2
IV Несовершенный дентиногенез Задержка физического развития ребёнка, склеры белые или голубые Аутосомно-доминантный COL1A1
COL1A2
V Среднетяжёлое, тяжёлое, с деформациями Нормальный Гиперпластическая костная мозоль, белые склеры Аутосомно-доминантный Не изучен
VI Среднетяжёлое, тяжёлое, с деформациями Нормальный Белые склеры Аутосомно-доминантный Не изучен
VII Среднетяжёлое, тяжёлое, с деформациями, перинатальная смерть Белые склеры Белые склеры Аутосомно-рецессивный CRTAP
VIII Тяжёлое, с деформациями, перинатальная смерть Белые склеры Белые склеры Аутосомно-рецессивный LEPRE1

Также выделяют дополнительные критерии классификации, которые помогают определить стадию, течение и прогноз заболевания.

Стадии:

  • Латентная;
  • Фаза многочисленных патологических переломов;
  • Развитие тугоухости с последующей глухотой;
  • Тотальный остеопороз.

По времени развития:

  • Ранняя - первые переломы обнаруживаются при рождении;
  • Поздняя - время образования переломов приходится на первые шаги.

Тип костной трансформации:

  • 1-й - родовые переломы;
  • 2-й - патология развития скелета;
  • 3-й - переломы с периода рождения и до периода полового развития;
  • 4-й - ранний остепороз с малыми количествами переломов;
  • 5-й - сетчатость костей;
  • 6-й - кости приобретают вид «рыбьей чешуи»;
  • 7-й - мутации хряща;
  • 8-й - выраженные белковые нарушения, ведущие к смерти больных.

Существуют ещё некоторые разновидности болезни, не входящие в общепринятую классификацию:

  • Остеопороз-псевдоглиома - результат генных мутаций процессов пролиферации и дифференцировки остеобластов. Проявляется хрупкостью костной ткани и слепотой;
  • Bruck-синдром - передаётся по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется большим количеством переломов, суставными контрактурами;
  • Синдром Кола-Карпентера - крайне тяжёлая прогрессирующая форма заболевания с краниосиностомозами и задержкой роста;
  • Синдром Элерса-Данлоса - сочетание гиперподвижности суставов и повышенной хрупкости костей.

Некоторые специалисты выделяют ещё 9-й тип патологии, который отличается крайне тяжёлым течением, грубой задержкой роста, сильными деформациями и самой высокой смертностью.

Причины хрустальной болезни

Главная причина несовершенного остеогенеза - наличие аналогичной болезни у одного из родителей

Несовершенный остеогенез - результат врождённого нарушения метаболизма соединительно-тканного белка коллагена I типа вследствие нарушения кодирования коллагеновых цепей мутировавшими генами.

Строение костного и соединительно-тканого коллагена при этом нарушено и/или его синтезируется недостаточно.

Так как выработка остеобластами белка нарушена, это становится причиной нарушения эндостального и периостального окостенения. При этом рост эпифизов костей сохранен.

Кости, которые растут при таких изменениях, приобретают особенности, не позволяющие в полном объёме выполнять свои функции, а именно:

  • Пористое строение;
  • Формирование костных островков;
  • Кортикальный слой истончается;
  • Внутри костей появляются пазухи с соединительной тканью рыхлой консистенции.

Тип наследования заболевания может быть различным:

  • Аутосомно-доминантный (95% случаев) – возникает у ребёнка в случае наличия болезни у одного из родителей.
  • Аутосомно-рецессивный (5% случаев) – развивается при ношении мутации обоими родителями, не имеющими клинических проявлений заболевания.

За последние годы найдено свыше 15 генов, развитие мутации и изменений в которых провоцирует развитие заболевания.

Симптомы

Определить наличие несовершенного остеогенеза можно по цвету склер

Все симптомы болезни определяются её генетическим типом.

Тип 1. Лёгкий - самая частая разновидность с характерными признаками:

  • Тугоухость;
  • Изменения костей умеренной степени;
  • Цвет склер голубой или сероватого оттенка;
  • Переломы появляются всю жизнь;
  • Для позвоночника присущ кифоз и/или сколиоз;
  • При типе В обнаруживается несовершенный дентиногенез.

Тип 2. Перинатальный, летальный тип - самый опасный и тяжёлый вид заболевания с появлением:

  • Внутриутробной задержки роста;
  • Склер голубого цвета;
  • Деформированных ног с укорочением их длины;
  • Большого количества переломов;
  • Летального исхода в первые часы от момента рождения (в редких случаях дети способны прожить несколько месяцев).

Тип 3. Прогрессивно-деформирующий - сопровождается постоянным прогрессированием и нарастающей деформацией. Для такой разновидности заболевания характерны:

  • Рождение с уже существующими переломами;
  • Голубые склеры, белеющие к подростковому возрасту;
  • О-образное изменение верхних и нижних конечностей;
  • Форма грудной клетки в виде бочки с последующей килевидной трансформацией;
  • Прогрессирующий кифосколиоз;
  • В некоторых случаях отмечается опускание грудной клетки на кости таза;
  • Способности к самообслуживанию нет.

Тип 4. Сопровождается большим спектром клинических признаков, идентичных типу 1, но с изменением цвета склер. Также для этой формы присущи частые деформационные изменения позвоночного столба и патологический дентиногенез.

Тип 5. Клинически схож с типом 4, но обладает рядом особенностей:

  • Формирование гиперпластических мозолей в местах переломов;
  • Окостенение костных мембран крупных костей;
  • Ограниченность движений в суставах.

Тип 6. По клинике похож на типы 2 и 4, но с рядом особенностей - образование больших очагов остеоида по причине патологии минерализации и плохим ответом на принимаемые препараты.

Тип 7. Сопровождается следующими признаками:

  • При полном дефиците гена возникает перинатальная смерть или рождённый ребёнок обладает тяжёлой формой патологии;
  • Килевидная грудная клетка;
  • Укорочение проксимальных отделов верхних и нижних конечностей.

Тип 8. Отличается тяжестью течения:

  • Выраженная задержки роста;
  • Сильная деминерализация всех костей;
  • Платиспондилия;
  • Сколиоз;
  • Расширенние метафизов костей;
  • Удлинение фаланг пальцев.

Внутриутробная форма заболевания чаще всего становится причиной мертворождения. В случае рождения ребёнка живым более чем в 80% случаев гибель наступает на первом месяце жизни, а в 60% – в первые дни.

В качестве сопутствующей патологии у пациентов диагностируются:

  • Пролапс и/или недостаточность митрального клапана;
  • Почечнокаменная болезнь;
  • Выраженная потливость;
  • Грыжи;
  • Повышенная кровоточивость;
  • Поражение аорты;
  • Формирование келоидных рубцов даже после незначительных поражений кожных покровов.

Особые изменения претерпевают зубы, которые прорезываются только после 1,5–2 лет, ребёнок имеет неправильный прикус, цвет - от прозрачного до жёлтого. Они достаточно быстро истончаются, разрушаются и характеризуются обширным кариозным поражением.

Диагностика

Диагностика несовершенного остеогенеза с помощью рентгена

В качестве диагностических методов с целью подтверждения заолевания в настоящее время применяются следующие мероприятия:

  • Сбор семейного анамнеза;
  • Ультразвуковое исследование плода с 16-й недели беременности;
  • Хорионбиопсия;
  • Исследование ДНК;
  • Рентгенологическое исследование трубчатых костей - при этом выявляются остеопороз, дисплазия кортикального слоя, деформации костей, большое количество переломов с формированием мозолей;
  • Трепанобиопсия;
  • Определение структуры коллагена I типа в биоптате кожи;
  • Генетические анализы;
  • Исследование слуха;
  • Обследование глаз;
  • Эхо-КГ по показаниям;
  • КТ, МРТ;
  • Консультации специалистов по показаниям.

При проведении дифференциальной диагностики исключается рахит, синдром Элерса-Данлоса и хондродистрофия.

При несовершенном остеогенезе детям часто назначается лечебная гимнастика

Терапия сейчас может быть только паллиативной, так как полного излечения добиться не представляется возможным.

Цели лечения указанной патологии таковы:

  • Улучшение физической активности больных;
  • Снижение частоты переломов;
  • Недопущение развития деформаций, кифосколиоза;
  • Улучшение минерализации костей;
  • Повышение функциональной активности;
  • Социальная и психологическая реабилитация.

В качестве немедикаментозного лечения назначаются:

  • Лечебная гимнастика;
  • Гидротерапия;
  • Физиотерапия;
  • Массаж.

Медикаментозное лечение подразумевает:

  • Применением витамина D и поливитаминных комплексов;
  • Приём лекарственных средств на основе кальция и фосфора;
  • Употребление гормонов роста с целью повышения образования коллагена;
  • Применение лекарственных препаратов, действие которых направлено на улучшение обменных процессов в хрящах и костях;
  • Приём бифосфонатов;
  • Наложение гипса;
  • Корригирующая остеомия - показана при сильных деформациях;
  • Реабилитационные программы;
  • Посещение детского психолога;
  • Ношение ортопедических конструкций.

При развитии сопутствующей патологии проводится консультация необходимого специалиста и назначение соответствующего лечения.

Возможные осложнения

При несвоевременной диагностике и позднем начале терапии возможно развитие искривления рук и ног по причине неправильного сращения переломов, полная глухота к 20–30 годам, раннее выпадение зубов, генерализованные инфекции, частые пневмонии, летальный исход.

Прогноз

Прогноз жизни больных различен:

  • Ранняя форма позволяет прожить пациентам всего лишь до 2 лет;
  • Врождённая форма патологии отличается высокой смертностью во время беременности, родов и в первые месяцы жизни;
  • Поздние варианты заболевания характеризуются более благоприятным прогнозом, но качество жизни в таких случаях довольно низкое.

В целом заболевание даже при самом благоприятном прогнозе не позволяет вести полноценный образ жизни, оставляя пациента инвалидом, прикованным к креслу.

Профилактика

Несмотря на все достижения медицины и фармацевтики, специальных профилактических мер предупреждения развития несовершенного остеогенеза до сих пор нет.

Единственный способ сейчас - это генетическое исследование будущих родителей.

При рождении больного ребёнка вся профилактика сводится к тщательному уходу за пациентом.

При планировании беременности в семье с уже рождённым больным ребёнком требуется медико-генетическое исследование семейной пары.

Несмотря на отсутствие методов лечения, позволяющих воздействовать непосредственно на причину заболевания, в настоящее время во всём мире ведутся поиски действенных лекарственных средств, способов предотвращения болезни на генетическом уровне и молекулярного контроля патологических изменений при таком заболевании.

Возможно, уже скоро, благодаря современным достижениям науки несовершенный остеогенез войдёт в разряд контролируемых, предсказуемых и излечимых заболеваний.