Главная > Окситоцин > Клиника болезни ниманна-пика - диагностика, лечение. Ниманна — Пика болезнь Заболевание ниманна пика


Клиника болезни ниманна-пика - диагностика, лечение. Ниманна — Пика болезнь Заболевание ниманна пика




Ежегодно по всему миру появляются сообщения о миллионах новых случаев наследственных нейродегенеративных заболеваний, которые характеризуются прогрессирующим развитием дисфункции нервной системы, неизбежно приводящей к инвалидизации пациента и раннему летальному исходу. Системные наследственные болезни лизосомального накопления, протекающие с дегенеративными изменениями в центральной нервной системе, в частности — болезнь Ниманна-Пика — являются областью особого интереса среди исследователей- неврологов.
Болезнь Ниманна-Пика – гетерогенная группа прогрессирующих нейровисцеральных лизосомных липидных болезней накопления, характеризующаяся отложением сфингомиелина и других липидов преимущественно в ретикулоэндотелиальной и нервной ткани. В 1958 г. Crocker и Farber показали вариабельность степени выраженности клинических проявлений, возраста начала заболевания и интенсивности накопления липидов в тканях. Данное наблюдение привело к выделению четырех классификационных групп A-D в составе болезни Ниманна-Пика.

Тип А характеризуется ранним тяжелым поражением ЦНС и массивным повреждением тканей в результате патологического клеточного накопления.
Тип В, напротив, поражает преимущественно паренхиматозные органы. Для типов С и D (выделен из группы С специально для описания проявлений болезни в группе больных, проживающих на территории Новой Шотландии в Канаде) характерны умеренность висцеральных проявлений, подострое поражением нервной системы и относительно медленное прогрессирование, в сравнении с предыдущими типами.

О типах А и Б известно немного. Наиболее часто данные группы болезни Ниманна-Пика встречаются у евреев Ашкенази. Обнаружено, что в основе данных типов болезни лежат мутации в гене SMPD1, кодирующего фермент кислую сфингомиелиназу. Почти полное отсутствие конкретных данных, касающихся этиологии и патогенеза этих типов заболевания, связано с их низкой распространенностью и выраженной тяжестью симптомов, приводящих к смерти больных в первые месяцы после рождения.

Болезнь Ниманна-Пика, тип С (БНП-С) – наиболее распространенный тип заболевания. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается с частотой 1:120 000 случаев живых новорожденных. Достоверной связи с этническим происхождением не имеет. Время начала манифестации заболевания, а также продолжительность жизни значительно варьируются даже у сибсов. Большая часть летальных исходов приходится на промежуток между 10 и 25 годами. С момента проявления первых неврологических симптомов до консультации со специалистом и постановки диагноза проходит в среднем 5-6 лет, что связано с низкой специфичностью и изолированностью начальных признаков. Значительная отсрочка в диагностике БНП-С, естественно, осложняет последующий процесс коррекции состояния.

Этиология

За возникновение БНП-С ответственны два гена- NPC1 и NРС2. Приблизительно в 95% случаев у пациентов наблюдается мутация в NPC1. Данный ген расположен на хромосоме 18 q11-q12 и состоит из 25 экзонов; его полная последовательность составляет 57052 kb NPC1 кодирует мембранный 13-ти доменный гликопротеин, состоящий из 1278 аминокислот и расположенный преимущественно в составе оболочки поздних эндосом. Основная функциональная стерол-чувствительная последовательность (615-797 аминокислоты) гомологична другим белкам, участвующим в липидном обмене- HMG-CoA редуктазы и SREBP (sterol regulatory element-binding protein). Кроме того, в структуре белка-продукта гена NPC1 имеются две интралюминальные последовательности, отвечающие за белок-белковые взаимодействия. Первая из них (аминокислотная последовательность 855-1098) представляет собой цистеин-содержащую петлю с мотивом типа «цинковый палец» и является мишенью 1/3 всех мутаций в исходном гене; вторая — высококонсервативный N-концевой домен, содержащий мотив «лейциновой застежки-молнии» (последовательность 25-264). К настоящему времени имеются сообщения о приблизительно 60 полиморфизмах и 334 мутациях в данном гене (данные Human Gene Mutation), из них 228 — миссенс- и нонсенс-мутации, 46 малых и 7 больших делеций, 26 мутаций, влияющих на сплайсинг, 24 малые и 1 большая инсерции. В этот перечень входят так же мутации в интронных последовательностях, которые создают дополнительные сайты сплайсинга. В литературе, посвященной генотип-фенотипической мутационной зависимости, имеются данные об отмеченной корреляции между тяжестью заболевания и нонсенс-мутациями, а также изменениями, связанными со сдвигом рамки считывания. Миссенс-мутации, в свою очередь, как правило, ответственны за нарушения функционирования стерол-связывающего домена и цистеиновой петли (клинически для этого типа нарушений характерно наиболее легкое течение заболевания).

Мажорных мутаций для данного гена нет, однако среди лиц западноевропейского происхождения самыми частыми обнаруживаемыми мутациями являются p.I1061T и p.P1007A, которые определяются в 20-25% случаев и в гомозиготном состоянии предрасполагают к развитию классической ювенильной формы БНП-С. В гетерозиготном состоянии мутация способствует проявлению симптомов болезни в более позднем возрасте. В оставшихся 5% случаев причиной заболевания служит изменение NPC2 (хромосома 14 q24.3, 5 экзонов) и его продукта — растворимого лизосомального белка, состоящего из 132 аминокислот и имеющего стерол-чувствительную гидрофобную высокоафинную (Kd = 30–50 nM) последовательность («карман») для связывания холестерола в стехиометрическом соотношении 1:1.

Некоторыми авторами отмечена вероятная способность взаимодействия продуктов генов обоих типов между собой в процессе выполнения ими их функции в метаболизме холестерола (а именно — транспорте его из лизосом). Известно, что в нормальных клетках липопротеины низкой плотности, поглощенные путем эндоцитоза ЛПНП, поступают в поздние эндосомы/лизосомы, где гидролизуются с высвобождением свободного холестерола, который, в свою очередь, быстро транспортируется из эндосом к мембране. При БНП-С поломка любого из генов NPC приводит к специфическому разобщению процессов, участвующих в метаболизме и утилизации захваченного путем эндоцитоза холестерола, что приводит к его накоплению в лизосомах клеток паренхиматозных органов и к вторичному нарушению обмена сфинголипидов (в частности — гликосфинголипидов) в нервной ткани. Последнее наблюдение заслуживает отдельного пристального внимания, так как адекватное функционирование систем, поддерживающих метаболизм холестерола, имеет большое значение в нормальной жизнедеятельности нейронов центральной нервной системы (головной мозг человека содержит 25% всего неэстерифицированного холестерола, находящегося в организме).

При БНП-С в ЦНС происходит нарушение эстерификации холестерола и отложение как его, так и ганглиозидов GM2, GM3, а также бис-моноацилглицеролфосфата в поздних эндосомах/лизосомах. Кроме того, происходит увеличение размеров ранних эндосом и повышение уровня лизосомальных гидролаз,в частности катепсина D.Особенно ярко эти процессы выражены в ЦНС, в микроглии, нейронах ствола мозга и клетках Пуркинье мозжечка. Тем не менее, несмотря на активное накопление холестерола в нейронах и глие, общее содержание холестерола в нервной ткани значительно не повышается. Вероятно, это происходит потому, что при БНП-С интенсивность синтеза холестерола значительно снижается, за счет замедления процессов образования ключевых ферментов.

С процессом накопления холестерола в ЦНС так же тесно связан феномен усиления аутофагии. Данная зависимость была доказана в результате обнаружения иммунопозитивных скоплений белка- маркера аутофагии -LC3 в непосредственной близости от филипин-окрашеного холестерола. Было отмечено увеличение числа аутофагосом в клетках, а так же развитие нейровоспалительных процессов, приводящих к нейродегенерации. Тем не менее, к настоящему моменту не существует четкого объяснения взаимосвязи всех наблюдаемых изменений в метаболизме холестерола и, несмотря на очевидность участия поломки в генах NPC в развитии дисфункции, конкретная роль белков-продуктов этих генов в описанных патологических событиях еще не определена.

Клиническая картина

Клинические проявления болезни Ниманна-Пика, тип С

Заболевание носит системный характер и преимущественно поражает селезенку, печень и головной мозг, что выражается в ряде висцеральных, неврологических и психиатрических нарушений. Именно своеобразное сочетание проявлений дисфункции этих органов позволяет заподозрить наличие у пациента Болезни Ниманна-Пика, тип С в процессе дифференциального диагноза. Висцеральные проявления включают в себя спленомегалию, гепатомегалию, длительную холестатическую желтуху новорожденных, фетальную водянку и асцит, а также спектр легочных патологий (альвеолярный липидоз, интерстициальная пневмония).

Начало заболевания, особенно в случае манифестации в раннем возрасте, чаще всего сопряжено с изолированным или сочетанным с гепатомегалией увеличением селезенки, которое, поначалу, до проявления первых неврологических симптомов, не находит рационального объяснения со стороны клиницистов. , Спленомегалия при болезни Ниманна-Пика носит продолжительный характер. Выраженность увеличения варьирует от едва заметного до значительного и, что примечательно, не находится в корреляции со степенью тяжести сопутствующего неврологического дефицита и стадией заболевания. Кроме того, изолированное отсутствие спленомегалии не является показанием для исключения БНП-С.

Изолированное увеличение печени без вовлечения селезенки в большинстве случаев характерно для позднего начала заболевания и часто обнаруживается только в процессе ультразвукового исследования. В целях постановки диагноза необходимо проведение дифференциальной диагностики с наследственными обменными болезнями — мукополисахаридозами, гликогенозами и другими типами болезни Ниманна-Пика.
Длительная холестатическая желтуха новорожденных может служить индикатором рано проявляющейся БНП-С. Тяжесть ее может варьироваться от транзиторной гипербилирубинемии (значение конъюгированного билирубина > 1.2 мг/дл) до значительного застойного повреждения печени с высокой вероятностью летального исхода в течение первого года жизни.
Имеются данные о спонтанной регрессии явлений холестаза ко 2-4 месяцам жизни, однако изменения со стороны печени персистируют в течении более длительного периода времени. При подозрении на БНП-С по наличию у ребенка продолжительной холестатической симптоматики, в особенности в случае ее сочетания со спленомегалией, необходимо исключение идиопатического неонатального гепатита и биллиарной атрезии.
Водянка плода как проявление БНП-С встречается нечасто и имеет неимунную природу. Данный признак обнаруживается при ультразвуковом исследовании в антенатальном периоде в виде генерализованного отека с преимущественным скоплением жидкости в перикардиальном пространстве и брюшной полости (асцит). Вследствие низкой специфичности, обнаружение выпотных явлений в процессе диагностики требует рассмотрения вероятности проявления не только генетической патологии (в том числе и болезни Ниманна-Пика), но и инфекционного поражения, гемоглобинопатии и пороков сердца.
Поражение легких, как и тромбоцитопения, встречается при тяжелом течении заболевания и дополняет проявления, связанные с выраженной гепато- и спленомегалией, создавая дополнительные предпосылки для подозрения на БНП-С. (рис.1)

Неврологически структуру заболевания составляют вертикальный надъядерный паралич взора, церебеллярная атаксия и геластическая катаплексия. Другие неврологические нарушения- дизартрия, дистония, дисфагия, эпилептические припадки и нейросенсорная тугоухость- имеют более низкую специфичность и в дебюте заболевания встречаются реже. Вертикальный надъядерный паралич взора представляет собой патологическое изменение саккадических движений глаз в вертикальной плоскости и является наиболее характерным признаком БНП-С. Причиной нарушения саккад в данном случае является повреждение нейрональных структур в ростральных интерстициальных ядрах медиального продольного пучка, а позднее и вестибулярных ядер, находящихся под влиянием мозжечка. Клинически этот симптом проявляется в неспособности обращения взора вверх/вниз без изменения положения головы, что значительно нарушает качество жизни пациента. Причиной атаксии является поражение клеток Пуркинье мозжечка. При этом пациенты испытывают трудности в ходьбе, неуклюжи и склонны к частым падениям. Как и в случае других заболеваний, проявляющихся атаксией (с которыми обязательно проведение дифференциального диагноза), больные оказываются неспособны к выполнению мозжечковых тестов при осмотре, что в сочетании с вертикальным параличом взора и/или имеющейся висцеральной симптоматикой позволяет заподозрить БНП-С.

Кратковременные эпизоды резкой потери мышечного тонуса, не сопровождающиеся утратой сознания – геластическая катаплексия- появляются, в среднем, с двухлетнего возраста и провоцируются эмоциональной активностью (во время смеха, плача, при испуге). Важной диагностической особенностью состояния является отсутствие ЭЭГ нарушений, которые могли бы быть характерны для эпилептических припадков.
По результатам практических наблюдений, было показано, что клиническая картина и прогноз находятся в зависимости от возраста начала заболевания. В связи с этим, по характерным для БНП-С проявлениям (в том числе и неврологическим) в структуре болезни выделяют несколько форм: перинатальная (до 2 месяцев), ранняя младенческая (от 2 месяцев до 2 лет), поздняя младенческая (от 2 до 6 лет), ювенильная (6-12/15 лет), взрослая (старше 12/15 лет).

Для перинатальной формы характерно превалирование описанной выше висцеральной симптоматики над неврологической, возможно отчасти потому, что дисфункция нервной системы, проявляющаяся в данном периоде носит тяжелый характер и приводит к смерти еще до подозрения на диагноз БНП-С.

Ранняя младенческая форма характеризуется развитием гепатоспленомегалии, проявлением признаков центральной гипотонии в качестве дебютного симптома, а также задержкой моторного развития, тяжесть которой стремительно увеличивается ко второму году жизни и сопровождается нарастающей (по мере вовлечения в патологический процесс пирамидного тракта) спастичностью. Дисфункция двигательной системы сопровождается явлениями интенционного тремора, что так же затрудняет освоение моторных задач. Многие пациенты с младенческой формой БНП-С навсегда утрачивают возможность самостоятельного передвижения. Кроме того, отмечено и замедление интеллектуального развития.

При начале манифестации заболевания в возрастном периоде от 2 до 6 лет отмечаются проявления атаксии: нарушение походки, склонность к частым падениям. По мере нарушения функции нервной системы появляются дизартрия, дисфагия (вплоть до необходимости проведения гастростомии), мышечная спастичность; прогрессирует когнитивный дефицит. Отмечается задержка развития речи и нарушение слуха (нейросенсорная тугоухость). Впервые в этом возрасте возникают эпизоды геластической катаплексии; часты генерализованные и парциальные эпилептические припадки. Присутствие последних в клинической картине является признаком неблагоприятного прогноза для жизни и высокой вероятности летального исхода к возрасту 7-12 лет.

Ювенильная форма в литературе признана классической. Первые признаки заболевания связаны с увеличением селезенки.Этот симптом, однако, получает должную оценку, как правило, только при ретроспективном анализе. Маркерными же являются неврологические проявления — сочетания вертикального надъядерного паралича взора, катаплексии, атаксических признаков, дизартрии и дисфагии. Обращают на себя внимание прогрессирующий когнитивный дефицит и психические расстройства. Продолжительность жизни зависит от скорости нарастания дисфункции нервной системы и выраженности висцеральных проявлений, но обычно не превышает 30 лет.

В случае манифестации БНП-С во взрослом возрасте диагноз ставится, как правило, на основании наличия необъяснимой другими причинами гепатомегалии в сочетании с положительными диагностическими, в т.ч. генетическими, тестами на маркеры болезни. Для позднего начала в структуре заболевания характерно превалирование психических нарушений– психозов, депрессий, эпизодов агрессивного поведения, параноий, слуховых и зрительных галлюцинаций, навязчивых состояний. Клинически значимого увеличения селезенки, как правило, не наблюдается. Неврологические симптомы ограничиваются надъядерным параличом взора и атактическими расстройствами движения.

Диагностика

Заподозрить болезнь Ниманна-Пика, тип С возможно при обнаружении комплекса висцеральных, неврологических и психиатрических симптомов во время клинического исследования. Необходимо проведение неврологической оценки мышечного тонуса и силы, проверки двигательных рефлексов, выявление особенностей походки, определение степени когнитивных и психических нарушений при тестировании. В процессе оценки функции органа зрения особенное значение придается выявлению дефицита взора в вертикальной плоскости.

Целесообразно определение остроты слуха,проведение анализа аудиограмм и исследование вызванных слуховых потенциалов.
Выявленные при наблюдении характерные симптомы анализируются в сумме с учетом шкалы индекса вероятности БНП-С, включающей в себя оценку всех неврологических, висцеральных и психиатрических нарушений по баллам. Кроме того, производится учет данных семейного анамнеза и признаков, указывающих на наследственный характер заболевания. Если сумма баллов составляет 70 и более, следует считать вероятным диагноз болезнь Ниманна-Пика, тип С, а также необходимо в срочном порядке направить пациента на прохождение медико-генетического консультирования и молекулярно-генетического анализа. При сумме баллов менее 40 подозрение на БНП-С считается необоснованным. Инструментальное МРТ и КТ исследование позволяет определить мозжечковую и корковую атрофию или, в случае тяжелых ранних младенческих форм, и дегенеративные изменения в белом веществе. (рис.2С) Часто в среднем саггитальном изображении отмечается уменьшение объема среднего мозга, а так же атрофия мозолистого тела.

Необязательным, но способствующим корректной диагностике исследованием является морфологическая оценка аспирационных биоптатов костного мозга, кожи и печени. (рис. 2А). При рассмотрении препаратов костного мозга обнаруживается множество «голубоватых» гистиоцитов, а также тучных клеток, перегруженных липидными отложениями и селективно положительно окрашивающихся на белок филипин; в случае исследовании печеночных биоптатов выявляют признаки холестатического поражения, множество тучных портальных макрофагов, купферовских клеток, отложения гранул липофусцина.

При наличии у пациента признаков холестаза или гиперспленизма имеет смысл проведение биохимических анализов, которые, помимо небольшого неспецифического повышения трансаминаз, выявляют пониженную концентрацию ЛПВП, повышенное содержание триглицеридов, а также характерное повышение активности сывороточной хитотриозидазы и кислой сфингомиелиназы (в лейкоцитах). Кроме того, в настоящее время для первичного скрининга широко применяется исследование уровня оксистеролов (D7-3,5,6-triol и 3β, 5α, 6β-Trihydrooxycholestane-d7) в плазме крови.

Нарушение транспорта холестерола и липидного равновесия может быть выявлено и продемонстрировано при использовании филипинового теста, проводимого на культуре фибробластов кожи в немногочисленных специализированных центрах. Фибробласты культивируются в среде, обогащенной ЛПНП, а затем окрашиваются на филипин (флуоресцентное вещество, полученное из Streptomyces filipinensis и образующее специфические комплексы совместно с неэстерифицированным холестеролом). Как правило (80-85% случаев), флуоресцентное микроскопическое исследование NPC-положительных клеток обнаруживает большое количество флуоресциирующих перинуклеарных везикул, наполненных неэстерифицированным холестеролом. (рис. 2В). Менее выраженное окрашивание описано у гетерозиготных носителей и у пациентов с вариантным биохимическим фенотипом -результатом ассоциации нескольких рекуррентных мутаций NPC, а также встречается среди больных, страдающих от недостаточности сфингомиелиназы, обусловленной другими причинами. Важно отметить, что выраженность филипиновой реакции не коррелирует со степенью тяжести клинических проявлений БНП-С.

Болезнь Ниманна –Пика, тип С является наследственным аутосомно-рецессивным заболеванием, поэтому для подтверждения диагноза настоятельно рекомендуется проведение генетического анализа во всех случаях подозрения на данную патологию. В основе генетического анализа при БНП-С лежит прямое секвенирование экзонов NPC1 (25 экзонов), реже NPC2 (5 экзонов), вследствие наиболее частой встречаемости локализации мутации в первом упомянутом гене.
Мажорных мутаций для данного заболевания не существует, однако отмечена высокая частота встречаемости генетических изменений в 12-22 экзонах гена NPC1.
При возможности, должно проводиться молекулярно- генетическое исследование ближайших родственников для того, чтобы удостовериться в расщеплении аллелей и подтверждении наличия гомозиготного статуса.

Рис.2 Патоморфологические и нейровизуализационные изменения при болезни Ниманна-Пика, тип С: А- Тучные клетке. Аспирационная биопсия костного мозга. В- Перинуклеарное отложение неэстерифицированного холестерола в культуре фибробластов. Филипиновая реакция. Флуоресцентная микроскопия.
С- Т2-взвешенное МРТ изображение,аксиальная проекция. Стрелками показаны специфические гиперинтенсивные области в белом веществе головного мозга [по Yang C. «Six novel NPC1 mutations in Chinese patients with Niemann–Pick disease type C», J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013]

Лечение

Специфического лечения для болезни Ниманна-Пика типов А и В не существует. Имеются исследовательские данные об относительной эффективности пересадки донорских органов взамен утративших свою функцию в результате избыточного липидного накопления с целью продления и улучшения качества жизни у отдельных пациентов. Тем не менее, по понятным причинам, данный способ «лечения» не может применен повсеместно и дальнейшие перспективы в терапии связывают исключительно с разработкой генной терапии.
Болезнь Ниманна-Пика, тип С- прогрессирующее заболевание с очень высокой вероятностью ранней детской смерти или скорого летального исхода в случае ювенильных и взрослых форм (за исключением всего 3х задокументированных случаев, когда БНП-С манифестировала в возрасте старше 53 и не сопровождалась увеличением селезенки). Тем не менее, скорость прогрессирования отдельных групп симптомов и качество жизни являются терапевтически частично корригируемыми факторами.

Основное лечение при БНП-С – симптоматическое. Единственное доступное в настоящее время специфическое лечение осуществляется ингибитором гликозилцерамид-синтазы – препаратом Miglustat («Zavesca», Actelion Pharmaceuticals Ltd.). Препарат способен проникать через гематоэнцефилический барьер. При приеме Миглустата отмечено замедление прогрессирования неврологической симптоматики и увеличение продолжительности жизни на 20% в случае начала лечения на ранних стадиях заболевания.. Однако, препарат не оказывает значительного влияния на выраженность системных висцеральных проявлений. .Таким образом, именно прогрессирование органной недостаточности (легочный фиброз, дыхательная недостаточность и поражение печени) становится основной причиной смерти пациентов. С 2009 года в FDA рассматривается проект по изучению эффективности 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, способного связывать холестерин, уменьшать выраженность накопительного процесса в печени и селезенке и замедлять процесс нейродегенерации при болезни Ниманна-Пика, однако план клинического исследования до сих пор находится на стадии разработки.
В некоторых исследованиях предполагается благоприятное влияние куркумина на внутриклеточный гомеостаз кальция и метаболизм липидов. Так, повышение концентрации кальция в цитоплазме под действием куркумина вызывало нормализацию клеточного фенотипа и увеличение выживаемости у мышей с мутацией в гене NPC1.

Таким образом, Болезнь Ниманна-Пика, тип С – малоизученное наследственное заболевание с недостаточно известным механизмом нарушения липидного обмена.Сравнительно низкая частота встречаемости патологии, а так же отсутствие характерных исключительно для данного заболевания клинических признаков приводит к возникновению значительной отсрочки в диагностике БНП-С, что осложняет последующий процесс коррекции состояния и отрицательно сказывается на качестве и продолжительности жизни пациента. Большая часть рекомендованных общеклинических диагностических исследований не предоставляют достоверных данных, свидетельствующих в пользу диагноза болезнь Ниманна-Пика, тип С, не позволяют судить о клиническом типе и планировать терапию.Перспективы в исследовании закономерностей развития данной патологии связаны с разработкой методов биохимической диагностики и молекулярно-генетического анализа и подходов к лечению (в том числе — генной терапии) с целью максимально возможного улучшения качества и продолжительности жизни пациентов.

Болезнь Ниманна-Пика,тип В. Тучные клетки в препарате селезенки.

1. Захарова Е. Ю. и др. Клинико-генетические особенности болезни Ниманна-Пика, тип С //Вестник Российской академии медицинских наук. – 2012. – №. 12. – С. 60 — 65.
2. Клюшников С.А. Алгоритмы диагностики болезни Ниманна-Пика, тип С //Нервные болезни. — 2012. — №3. – С. 8-12.
3. Клюшников С. А. Болезнь Ниманна-Пика, тип С — лизосомная патология с нарушением внутриклеточного транспорта липидов //Нервные болезни. – 2014. – №. 1. – С. 4-14.
4. Михайлова С. В. и др. Болезнь Ниманна-Пика тип С. Клинические примеры //Педиатрическая фармакология. – 2010. – Т. 7, №. 5. – С. 8-17.
5. Михайлова С. В., Захарова Е. Ю., Петрухин А. С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков //Диагностика и подходы к лечению. — М.: Литтерра, 2011. – 289с.
6. Abel L. A. et al. Saccades in adult Niemann-Pick disease type C reflect frontal, brainstem, and biochemical deficits //Neurology. – 2009. – Vol. 72, №. 12. – P. 1083-1086.
7. Archer T. et al. Staging neurodegenerative disorders: structural, regional, biomarker, and functional progressions //Neurotoxicity research. – 2011. – Vol. 19,№. 2. – P. 211-234.
8. Aqul A. et al. Unesterified cholesterol accumulation in late endosomes/lysosomes causes neurodegeneration and is prevented by driving cholesterol export from this compartment //The Journal of Neuroscience. – 2011. – Vol. 31, №. 25. – P. 9404-9413.
9. Bauer P. et al. Genetic screening for Niemann-Pick disease type C in adults with neurological and psychiatric symptoms: findings from the ZOOM study //Human molecular genetics. – 2013.- Vol.2, №. 1 – P.284.
10. Bi X., Liao G. Cholesterol in Niemann-Pick Type C disease // Subcell Biochem. – 2010. – Vol.51. – P. 319-335.
11. Bergamin N. et al. A human neuronal model of Niemann Pick C disease developed from stem cells isolated from patient’s skin //Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8, №. 1. – P. 34-34.
12. Bonnot O. Niemann-Pick Disease Type C: an Example of an Inborn Error of Metabolism Producing Psychiatric Manifestations //European psychiatric rewiew. – 2011. — Vol.4, №.3.- P.84-88.
13. Carstea E. et al. Niemann-Pick C1 disease gene: homology to mediators of cholesterol homeostasis //Science. – 1997. – Vоl. 277, №. 5323. – P. 228-231.
14. Chien Y. et al. Long-term efficacy of miglustat in paediatric patients with Niemann-Pick disease type C //Journal of inherited metabolic disease. – 2013. – Vol. 36, №. 1. – P. 129-137.
15. Church H. et al. Abnormal filipin staining and phenotypic overlap between acid sphingomyelinase deficiency and Niemann-Pick C disease //Molecular Genetics and Metabolism. – 2014. – Vol. 2, №. 111. – P. 32.
16. Elrick M. J. et al. Impaired proteolysis underlies autophagic dysfunction in Niemann-Pick type C disease //Human molecular genetics. – 2012. – Vol. 36, №. 9. – P. 324.
17. Fan M. et al. Identification of Niemann-Pick C1 disease biomarkers through sphingolipid profiling //Journal of lipid research. – 2013. – Vol. 54, №. 10. – P. 2800-2814.
18. Fancello T. et al. Molecular analysis of NPC1 and NPC2 gene in 34 Niemann–Pick C Italian patients: identification and structural modeling of novel mutations //Neurogenetics. – 2009. – Vol. 10, №. 3. – P. 229-239.
19. Gabande-Rodriguez E. et al. High sphingomyelin levels induce lysosomal damage and autophagy dysfunction in Niemann Pick disease type A //Cell Death & Differentiation. – 2014. – Vol. 21,№. 6. – P. 864-875.
20. Garver W. et al. The National Niemann–Pick C1 disease database: report of clinical features and health problems //American journal of medical genetics Part A. – 2007. – Vol. 143, №. 11. – P. 1204-1211.
21. Griese M. et al. Respiratory disease in Niemann‐Pick type C2 is caused by pulmonary alveolar proteinosis //Clinical genetics. – 2010. – Vol. 77, №. 2. – P. 119-130.
22. Infante R. et al. Purified NPC1 protein I. Binding of cholesterol and oxysterols to a 1278-amino acid membrane protein //Journal of Biological Chemistry. – 2008. – Vol. 283, №. 2. – P. 1052-1063.
23. Ishibashi S., Yamazaki T., Okamoto K. Association of autophagy with cholesterol-accumulated compartments in Niemann-Pick disease type C cells //Journal of Clinical Neuroscience. – 2009. – Vol. 16, №. 7. – P. 954-959.
24. Iturriaga C. et al. Niemann–Pick C disease in Spain: clinical spectrum and development of a disability scale //Journal of the neurological sciences. – 2006. – Vol. 249, №. 1. – P. 1-6.
25. Kelly D. et al. Niemann-Pick disease type C: diagnosis and outcome in children, with particular reference to liver disease //The Journal of pediatrics. – 1993. – Vol. 123, №. 2. – P. 242-247.
26. King K. et al. Hearing Loss is an Early Consequence of Npc1 Gene Deletion in the Mouse Model of Niemann–Pick Disease, Type C //Journal of the Association for Research in Otolaryngology. – 2014. – Vol. 15, №. 4. – P. 529-541.
27. Lopez M. Genetic dissection of a cell-autonomous neurodegenerative disorder: lessons learned from mouse models of Niemann-Pick disease type //Dis. Model. Mech. — 2013. — Vol.6. — P. 1089-1100.
28. Lorenzoni P. et al. Niemann-Pick disease type C: a case series of Brazilian patients //Arquivos de neuro-psiquiatria. – 2014. – Vol. 72, №. 3. – P. 214-218.
29. Ludolph A. et al. Tauopathies with parkinsonism: clinical spectrum, neuropathologic basis, biological markers, and treatment options //European Journal of Neurology. – 2009. – Vol. 16,№. 3. – P. 297-309.
30. Macías Vidal J. et al. Molecular analysis of 30 Niemann–Pick type C patients from Spain //Clinical genetics. – 2011. – Vol. 80, №. 1. – P. 39-49.
31. McKay Bounford K., Gissen P. Genetic and laboratory diagnostic approach in Niemann Pick disease type C // J. Neurol. – 2014. – Vol. 216. – P. 569- 575.
32. Mengel E. et al. Niemann-Pick disease type C symptomatology: an expert-based clinical description // Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8. – P. 166.
33. Pedroso J. et al. Teaching video neuroimages: gelastic cataplexy as the first neurologic manifestation of Niemann-Pick disease type C //Neurology. – 2012. – Vol. 79, №. 22. – P. 189-189.
34. Patterson M. et al. Disease and patient characteristics in NP-C patients: findings from an international disease registry //Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8, №. 12. –P. 10.1186.
35. Porter F. et al. Cholesterol oxidation products are sensitive and specific blood-based biomarkers for Niemann-Pick C1 disease //Science translational medicine. – 2010. – Vol. 2, №. 56. – P.681.
36. Ramirez C. et al. Ontogenic changes in lung cholesterol metabolism, lipid content, and histology in mice with Niemann–Pick type C disease //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. – 2014. – Vol. 1841, №. 1. – P. 54-61.
37. Rosenbaum A. , Maxfield F.. Niemann‐Pick type C disease: molecular mechanisms and potential therapeutic approaches //Journal of neurochemistry. – 2011. – Vol. 116, №. 5. – P. 789-795.
38. Salsano E. et al. Vertical supranuclear gaze palsy in Niemann-Pick type C disease //Neurological Sciences. – 2012. – Vol. 33.№. 6. – P. 1225-1232.
39. Sarna J. et al. Patterned Purkinje cell degeneration in mouse models of Niemann‐Pick type C disease //Journal of Comparative Neurology. – 2003. – Vol. 456, №. 3. – P. 279-291.
40. Sévin M. et al. The adult form of Niemann–Pick disease type C //Brain. – 2007. – Vol. 130, №. 1. – P. 120-133.
41. Solomon D. et al. Niemann‐Pick Type C Disease in Two Affected Sisters: Ocular Motor Recordings and Brain‐Stem Neuropathology //Annals of the New York Academy of Sciences. – 2006. – Vol. 1039, №. 1. – P. 436-445.
42. Stampfer M. et al. Niemann-Pick disease type C clinical database: cognitive and coordination deficits are early disease indicators //Orphanet J Rare Dis. – 2013. – Vol. 8, №. 1. – P. 35.
43. Staretz-Chacham O. et al. Lysosomal storage disorders in the newborn //Pediatrics. – 2009. – Vol. 123, №. 4. – P. 1191-1207.
44. Stein V. et al. Miglustat improves purkinje cell survival and alters microglial phenotype in feline Niemann-Pick disease type C //Journal of neuropathology and experimental neurology. – 2012. – Vol. 71, №. 5. – P. 434.
45. Vance J. Lipid imbalance in the neurological disorder, Niemann-Pick C disease //FEBS letters. – 2006. – Vol. 580, №. 23. – P. 5518-5524.
46. Vanier M., Millat G. Niemann–Pick disease type C //Clinical genetics. – 2003. – Vol. 64, №. 4. – P. 269-281.
47. Vanier M. Complex lipid trafficking in Niemann-Pick disease type C //Journal of inherited metabolic disease. – 2015. – Vol. 38,№. 1. – P. 187-199.
48. Walterfang M. et al. Dysphagia as a risk factor for mortality in Niemann-Pick disease type C: systematic literature review and evidence from studies with miglustat //Orphanet J Rare Dis. – 2012. – Vol. 7, №. 1. – P. 76.
49. Wraith J. et al. Niemann-Pick type C Suspicion Index tool: analyses by age and association of manifestations //Journal of inherited metabolic disease. – 2014. – Vol. 37,№. 1. – P. 93-101.
50. Wraith J. et al. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C //Molecular genetics and metabolism. – 2009. – Vol. 98, №. 1. – P. 152-165.
51. Wraith J. Imrie J. New therapies in the management of Niemann-Pick type C disease: clinical utility of miglustat //Therapeutics and clinical risk management. – 2009. – Vol. 5. – P. 877.
52. Yanjanin N. et al. Linear clinical progression, independent of age of onset, in Niemann–Pick disease, type C //American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. – 2010. – Vol. 153,№. 1. – P. 132-140.
53. Zervas M., Dobrenis K., Walkley S. Neurons in Niemann‐Pick Disease Type C Accumulate Gangliosides as Well as Unesterified Cholesterol and Undergo Dendritic and Axonal Alterations //Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. – 2007. – Vol. 60, №. 1. – P. 49-64.
54. Zhang M. et al. Differential trafficking of the Niemann‐Pick C1 and 2 proteins highlights distinct roles in late endocytic lipid trafficking //Acta paediatrica. – 2008. – Vol. 92, №. 443. – P. 63-73.

Впервые описана Ниманном в 1914 год; Пик в 1922 год дал клинические, и цитологический характеристику болезни, указав на её отличия от других липидозов (смотри полный свод знаний).

Этиология и патогенез. Ниманна - Пика болезнь- наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (смотри полный свод знаний). Частота заболевания мальчиков и девочек одинакова.

Патогенез Ниманна - Пика болезнь связан с недостаточностью в тканях сфингомиелиназы - кислой лизосомной гидролазы, осуществляющей гидролитическое расщепление сфингомиелина (смотри полный свод знаний). При недостаточности сфингомиелиназы нарушается нормальный катаболизм сфингомиелина и происходит накопление его в тканях. Возможность избыточного синтеза сфингомиелина при Ниманна - Пика болезнь экспериментально не подтвердилась, но полностью пока не исключена. Содержание сфингомиелина у больных в коре и белом веществе головного мозга может повышаться в 1½-2 раза по сравнению с нормой. Увеличение содержания этого липида обнаруживается и в цереброспинальной жидкости.

Патологическая анатомия. На вскрытии обнаруживают резкое увеличение размеров печени, селезёнки, лимфатических узлов, надпочечников с окрашиванием их ткани в жёлтый цвет. Иногда отмечается депигментация или желтовато-коричневое окрашивание кожи.

Гистологически в тканях внутренних органов выявляются крупные (диаметром 30-60 микрометров), овальной формы макрофаги - так называемый клетки Пика. Они содержат от одного до четырёх ядер, цитоплазма их пенистая за счёт накопления мелких капель сфингомиелина (рисунок). Клетки Пика хорошо окрашиваются суданом III, осмием, нильблаусульфатом и другими красителями, дают положительную реакцию Смита - Дитриха, окрашиваясь в черно-синий цвет. Большое количество клеток Пика обнаруживают в печени; они представлены звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (купферовскими клетками), увеличенными в размерах, цитоплазма их заполнена каплями жира. В селезёнке лимфатических, фолликулы не определяются, пульпа её диффузно инфильтрирована клетками Пика, встречаются кровоизлияния, зоны некроза на различных стадиях организации, участки рубцевания. В надпочечниках скопления клеток Пика обнаруживают главным образом в мозговом слое. В почках клетки Пика встречаются редко, в нефротелии выражена жировая дистрофия.

В нейронах и глиальных клетках головного мозга, особенно в мозжечке, откладывается сфингомиелин, что придаёт этим клеткам не свойственное им в норме морфологический сходство. Сфингомиелин может быть обнаружен вне клеток Пика, например, в сердечных мышечных волокнах и клапанах сердца, в альвеолах и в перибронхиальной клетчатке лёгких, поперечнополосатых мышцах, связках, суставах.

В некоторых случаях отмечается преимущественное поражение костной ткани, в результате которого возникают краевые узуры и сквозные дефекты в костях свода черепа. Гистологически выявляется диффузная инфильтрация костного мозга клетками Пика и истончение компактного вещества кости.

Клиническая картина. Ниманна - Пика болезнь проявляется в грудном возрасте, преимущественно в первом полугодии; единичные случаи описаны в более старшем возрасте (ювенильная форма Ниманна - Пика болезнь, при которой ведущим признаком является гепато и спленомегалия без выраженных церебральных проявлений). Начальными симптомами являются отказ ребёнка от пищи и периодическая рвота. Затем наступает резкое похудание с развитием гипотрофии, отмечается задержка психофизического развития. Постепенно увеличиваются размеры печени и селезёнки, при пальпации они плотные, с гладкой поверхностью, безболезненные; позднее развивается асцит. Периферические лимфатических, узлы также могут быть увеличены. Кожные покровы имеют восковой оттенок с участками усиленной пигментации.

Болезнь Пика (Ниманна-Пика) является семейным заболеванием, передающимся по наследству. Патология проявляется избыточным накоплением жировой ткани во внутренних органах, включая и головной мозг. Болезнь Пика различается несколькими клиническими формами.

Болезнь Пика развивается в результате того, что определенные ферменты недостаточно активны, и это вызывает накопление продуктов обмена веществ, в данном случае жиров. В норме избыток жиров расщепляется и выводится из организма, чего не происходит у больных этим заболеванием.

Различают четыре формы этого заболевания – тип А, В, С, D. Каждая форма болезни Ниманна Пика провоцируется мутацией в определенном наборе хромосом. Дефект может наблюдаться в 11-ой, 14-ой или 18-ой хромосоме. Результатом такого отклонения от нормы становится нарушение расщепления сфингомиелина, в результате чего происходит нарушение обмена веществ и накопление жиров в тканях внутренних органов.

Способ наследования

Патология наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Таким образом, если один из родителей болен, ребенок унаследует патологию, независимо от пола.

Наиболее неблагоприятным считается случай, если оба родителя являются носителями патологического гена. В этом случае болезнь Пика у ребенка будет протекать тяжелее. Как правило, прогноз при этом неблагоприятный.

Типы заболевания

Симптоматика, характер развития и прогноз во многом зависят от типа заболевания. Различают четыре типа болезни Ниманна Пика:

  • классическая форма (тип А);
  • висцеральный тип (тип В);
  • ювенильная форма (тип С);
  • особая форма Новой Скотии (тип D).

Классическая форма характеризуется острым нейропатическим развитием. При болезни Ниманна Пика висцерального типа наблюдается хроническое течение, однако нервная система не вовлечена в патологический процесс. Ювенильная форма Болезни Пика тип С отличается подострым характером развития с вовлечением нервной системы. Тип D встречается только среди жителей Новой Скотии (Канада), поэтому во многих источниках его объединяют с ювенильной формой из-за схожести симптомов.

Симптомы патологии

Для каждой формы болезни Ниманна Пика характерны свои симптомы и особенности развития.

Классическая форма патологии считается наиболее неблагоприятной. Дети рождаются абсолютно здоровыми, однако патология быстро прогрессирует в течении первых недель жизни. Затем появляются следующие симптомы:

  • отсутствие аппетита;
  • постоянная тошнота до рвоты;
  • отставание в росте, стремительное снижение веса;
  • увеличение размеров печени;
  • увеличение объема селезенки;
  • пигментация кожи;
  • увеличение лимфоузлов;
  • помутнение роговицы глаза.

Живот пациента выглядит очень большим из-за увеличения размеров внутренних органов.

Следующим этапом развития болезни становится поражение центральной нервной системы, что проявляется нарушением развития, отсутствием речи, нарушениями слуха и зрения. Рефлекторная активность пациентов сильно повышена. Возможно развитие судорожных припадков, как при эпилепсии.

Эта форма патологии является наиболее тяжелой, летальный исход наступает в возрасте от одного года до пяти лет. Причиной смерти, как правило, становится истощение.

Второй тип заболевания (тип В) отличается благоприятным течением. При такой форме болезни Пика симптомы следующие:

  • увеличение размеров селезенки;
  • увеличение размеров печени;
  • нарушение свертываемости крови;
  • анемия;
  • нарушение пищеварения.

Увеличение размеров внутренних органов диагностируется на шестом году жизни ребенка. Увеличение печени приводит к нарушению кровообразования, результатом чего часто становится анемия. Внешние проявления выражаются в увеличении размеров живота, однако патология не так заметна, как при первом типе заболевания. Пациентов часто беспокоит тошнота и рвота, боли в желудке и запоры. Больные этой формой патологии часто простужаются.

В этом случае не наблюдается поражения нервной системы, что обуславливает долгий срок жизни пациентов.

Третий тип патологии (тип С) нередко проявляется в подростковом возрасте до 20 лет. Для этой формы характерны следующие признаки:

  • незначительно увеличение внутренних органов;
  • нарушение зрения;
  • пигментация кожи;
  • снижение мышечного тонуса;
  • нарушение вращения глазного яблока;
  • изменение походки;
  • тремор пальцев;
  • прогрессирование умственной отсталости;
  • нарушение функции глотания.

Со временем к симптомам присоединяется слабость мышц ног, из-за чего пациент не может ходить. Прогноз при болезни Пика тип С во многом зависит от симптомов, наблюдающихся у пациента. Летальный исход быстро наступает при наличии множества симптомов. Болезнь Пика типа Д имеет такие же симптомы, однако отличается процессом развития.

Лечение патологии

Вылечить патологию невозможно. Медикаментозное лечение направлено на ослабление симптомов. С этой целью применяют:

  • препараты против судорожных припадков;
  • антидепрессанты;
  • средства против диареи и для улучшения функции ЖКТ;
  • препараты против мышечных спазмов и дрожания мышц;
  • антибиотики и противопростудные лекарства.

Для замедления прогрессирования симптомов поражения нервной системы больным показан препарат Миглустат. Терапия этим лекарственным средством позволяет остановить прогрессирование болезни и продлить жизнь пациенту на долгие годы. Положительный эффект наблюдается только при длительном приеме лекарства, поэтому терапевтический курс длится не менее полугода.

Для поддержания функции пораженных органов назначается переливание крови. Для поддержки жизнедеятельности организма рекомендованы инъекции витаминных препаратов.

Прогноз

Синдром Пика-Ниманна является неизлечимым заболеванием, которое приводит к летальному исходу. Наиболее тяжелой формой патологии является первый тип, в этом случае летальный исход наступает в течении первых лет жизни.

В остальных случаях пациенты могут дожить до 30 лет. Прогноз при этом зависит от лечения и применяемых терапевтических методов. Развитие заболевания происходит стремительно. Пик развития патологии приходится на период поражения нервной системы. В это время наблюдается стремительный регресс психического развития пациента, потеря слуха, ухудшение зрения.

Профилактических мер при болезни Ниманна Пика не существует. Семьям, родственники которых больны этим синдромом, необходимо пройти обследование у генетика, перед планированием беременности.

Болезнь Пика представляет собой тяжелое заболевание, которое, к счастью, в современной медицине встречается сравнительно редко. Тем не менее информация о причинах и симптомах болезни будет интересна многим читателям. Ведь, как и в любом другом случае, ранняя диагностика повышает шансы успешного лечения.

Что представляет собой заболевание?

Сегодня многие люди интересуются вопросами о том, что же представляет собой болезнь Пика, симптомы, причины, лечение и прогнозы для пациентов. Сразу же стоит отметить, что это прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, для которого характерно поражение височных и лобных долей коры головного мозга.

Чаще всего болезнь проявляется в возрасте 50 - 60 лет. Более раннее развитие возможно, но встречается редко. Согласно статистическим данным, женщины более подвержены болезни, чем мужчины.

Болезнь Пика сопровождается постепенным отмиранием нейронов, что приводит к истончению коры головного мозга и увеличению желудочков. На фоне данных процессов у пациента развивается слабоумие, которое нарастает по мере развития заболевания.

Болезнь Пика: причины возникновения

К сожалению, на сегодняшний день точные причины развития подобного заболевания остаются неизвестными. Тем не менее исследования по механизму развития недуга активно ведутся — их результаты позволили выделить несколько основных факторов риска:

  • В первую очередь ученые отмечают наследственную предрасположенность к данному заболеванию. Особенно часто болезнь Пика развивается у людей, родственники которых страдали от тех или иных форм деменции.
  • К факторам риска можно отнести и тяжелые травмы головы, которые провоцируют отмирание нервных клеток.
  • Вероятность развития данной болезни повышается в том случае, если на организм человека постоянно воздействуют те или иные вредные химические вещества.
  • К перечню возможных причин медики также относят некоторые психические заболевания, в частности, депрессивный психоз.

Болезнь Пика: симптомы начальной стадии

Сразу же стоит отметить, что данное заболевание развивается постепенно — соответственно, признаки расстройств появляются со временем. Как правило, на начальных этапах болезнь Пика трудно диагностировать. Тем не менее есть некоторые изменения, на которые обязательно стоит обратить внимание.

Для начала у пациента исчезает критическое отношение к окружающему миру. В дальнейшем можно отметить снижение уровня эмоциональности, а также уменьшение продуктивности мышления и изменение подвижности. Нередко у человека изменяются вкусовые пристрастия, повышается интерес к сексу. Иногда на фоне нарастающего слабоумия может развиваться депрессия. Что же касается физических симптомов, то некоторые люди жалуются на слабость, головокружения и головные боли, хотя эти симптомы могут отсутствовать.

Дальнейшие изменения зависят от того, какая именно зона коры была затронута. Например, если поражены базальные части, то можно заметить, что больные становятся более подвижными и суетливыми. Они могут терять чувство такта, нередко пристают к прохожим с неуместными замечаниями и т.д. Если процесс отмирания нейронов локализован в лобных долях, то у человека, наоборот, развивается вялость, апатия, исчезает мотивация к совершению тех или иных действий. В том случае, если процесс затрагивает лобно-височные доли, у пациента отмечаются некоторые речевые расстройства.

Какими симптомами сопровождается дальнейшее развитие болезни?

По мере развития болезни симптомы становятся все более выраженными. Нередко у человека наблюдаются расстройства речи — словарный запас становится более скудным и со временем сводится к нескольким фразам, которые пациент повторяет постоянно. Естественно, подобное сказывается и на письме. К признакам болезни Пика можно отнести афазию, алексию, аграфию и т.д.

Кроме того, в некоторых случаях заболевание сопровождается появлением гипокинезов, потерей мышечного тонуса и т.д. Довольно часто пациенты с подобным диагнозом страдают от ожирения, а также отказываются соблюдать правила личной гигиены.

В любом случае на более поздних этапах пациенту необходима помощь — человек больше не в состоянии сам о себе заботиться.

Современные методы диагностики

При наличии тех или иных симптомов подобной болезни пациенту рекомендуют сразу же обратиться к врачу — как правило, людей с вышеописанными жалобами сначала обследует психиатр. Во время осмотра врач собирает максимальное количество информации, выясняет наличие генетической предрасположенности, оценивает нервно-психическое состояние. В дальнейшем пациенту рекомендуется пройти несколько исследований.

В частности, довольно информативной является электроэнцефалография, которая позволяет уловить электрические импульсы, вырабатываемые головным мозгом человека при тех или иных процессах. Поскольку кора мозга значительно истощена, а количество нейронов постепенно уменьшается, то и процессов становится меньше — это отображается на электроэнцефалограмме.

Кроме того, пациенту назначают компьютерную и магнитно-резонансную томографию. Эти исследования позволяют получить изображение головного мозга, а также оценить функциональную активность тех или иных участков. Результаты этих тестов дают врачу возможность определить место локализации процесса, а также стадию его развития.

Существует ли эффективное лечение?

Какой терапии требует болезнь Пика? Лечение на сегодняшний день сводится к попыткам приостановить дальнейшее прогрессирование заболевания. В первую очередь больным необходима заместительная терапия — пациентам назначают прием тех веществ, синтез которых в организме не происходит из-за атрофии нервных тканей (например, ингибиторы ацетилхолинестеразы). В некоторых случаях необходим дополнительный прием противовоспалительных веществ.

Крайне важной частью терапии является и прием нейропротекторов, которые стимулируют процесс жизнедеятельности нейронов. При наличии психических расстройств используются соответственные препараты, которые помогают ослабить симптомы, например, устранить агрессию. Иногда необходим прием антидепрессантов.

Безусловно, важной частью лечения является психологическая поддержка. Пациентам рекомендуют регулярно посещать специальные занятия и тренинги, которые помогают приостановить процесс психических и эмоциональных изменений.

Каковы прогнозы?

К сожалению, прогнозы для пациентов с подобным диагнозом неутешительные. Болезнь Пика — проблема крайне серьезная, и на сегодняшний день не существует способов остановить разрушение нейронов. Тем не менее использование подходящих препаратов, качественная реабилитация помогают замедлить процесс, сохраняя качество жизни пациента.

Но, согласно статистике, в течение 5 - 10 лет болезнь приводит к психическому и моральному разложению личности — у пациентов развивается слабоумие, маразм, кахексия и т.д. Такие больные должны находиться под постоянным присмотром, желательно — в специализированных клиниках, где за ними будут постоянно следить медицинские сотрудники.

Синдром Нимана - Пика и его отличия

Современной медицине известно и еще один недуг со схожим названием — болезнь Нимана - Пика. На самом деле это разные заболевание, которые не стоит путать. Если синдром Пика возникает в пожилом возрасте и связан с расстройствами в работе нервной системы, то болезнь Нимана, наоборот, встречается с детском возрасте и связана с нарушением нормального обмена липидов в организме.

Это заболевание носит наследственный характер. Сбой в метаболизме приводит к тому, что липиды начинают накапливаться в таких органах, как печень, костный мозг, селезенка, легкие, а иногда и головной мозг.

Основные формы болезни Нимана - Пика

Болезнь Нимана - Пика, как правило, диагностируется на первом году жизни. Подобный недуг может протекать по-разному и в современной медицине выделяют три основных формы:

  • Тип А — это острая нейропатическая форма заболевания, которая, как правило, проявляется в раннем детстве. При этом липиды скапливаются во внутренних органах и нервной системе, что приводит к ряду тяжелых расстройств. Например, уже спустя несколько месяцев после рождения у ребенка можно отметить трудности с кормлением, гипотрофию, значительно увеличение печени и селезенки. Дети истощены. Можно заметить характерно выступающий живот. Постепенно проявляются и реакции со стороны нервной системы — отсутствие нормальных рефлексов, остановка моторного развития, мышечная гипотония, потеря интереса к окружаемому миру. Как правило, больные дети не доживают до трехлетнего возраста.
  • Тип В характеризуется более смазанной картиной. При такой форме заболевания поражение нервной системы отсутствует — липиды скапливаются в основном в печени, селезенке и тканях легких. Из-за этого у детей наблюдается задержка развития органов дыхательной системы, а также склонность к различным воспалительным и инфекционным заболеваниям дыхательных путей. Тем не менее пациенты при правильном лечении доживают до взрослого возраста. Именно так выглядит болезнь Нимана - Пика.
  • Тип С в отличие от остальных, может диагностироваться как в детском, так и в зрелом возрасте. При данной форме заболевания также наблюдается поражение висцеральных органов и нервной системы.

Методы лечения синдрома Нимана - Пика

Для начала стоит отметить, что подобное заболевание носит наследственный характер и связано с генетической мутацией. К сожалению, эффективные методы терапии на сегодняшний день не разработаны. Болезнь Нимана - Пика у детей лечат с помощью переливания крови, внутривенного введения белковых растворов, а также приема мультивитаминных комплексов. Подобная терапия позволяет добиться некоторых улучшений, но не нормализирует метаболизм и сопряженные с болезнью изменения.

Прогноз для больных неутешительный - сначала ребенок регрессирует и уже не в состоянии сам позаботиться о себе. Пациенты, как правило, умирают по достижении 15 - 17-летнего возраста. Некоторые больные доживают до 30 лет, но подобное встречается редко.

Болезнь Ниманна-Пика типа С (БНП) — редкое наследственное заболевание, сопровождающееся накоплением холестерина и гликосфинголипидов преимущественно в головном мозге, что приводит к тяжелым неврологическим, психическим и системным нарушениям. БНП встречается примерно у одного новорожденного из ста тысяч. Недуг распространен повсеместно. Большинство больных погибает в детском и подростковом возрасте.

БНП вызывается мутациями в гене NPC1 (примерно 95% случаев) или в гене NPC2 (примерно 5% случаев), что влечет за собой нарушение внутриклеточного транспорта липидов и аномальное депонирование холестерина и гликосфинголипидов в головном мозге и других органах. Этот процесс приводит к прогрессирующим психическим нарушениям, повреждению нервных узлов, к увеличению печени и селезенки. БНП является нейровисцеральным заболеванием, что характеризуется, в первую очередь, нарушением функции ЦНС, а во вторую, внутренних органов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Симптомы болезни Ниманна-Пика

  • обычно возникает в младенческом возрасте;
  • центральная гипотония;
  • задержка или прекращение речевого развития;
  • нарушение походки;
  • дисметрия;
  • диадохокинезы;
  • дизартрия;
  • дисфагия;
  • саккадические движения глаз;
  • катаплексия;
  • нарколепсия;
  • обструктивное ночное апноэ;
  • эпилептические припадки;
  • сенсоневральная тугоухость;
  • периферическая нейропатия;
  • снижение когнитивных функций;
  • кататония;
  • поведенческие отклонения;
  • слуховые галлюцинации;
  • зрительные галлюцинации;
  • бредовые идеи;
  • депрессия;
  • асцит;
  • неонатальный холестаз;
  • желтуха;
  • гепатоспленомегалия.

Диагностика

Диагноз верифицируется по совокупности клинической симптоматики, биохимического исследования, генетического тестирования, инструментальной диагностики.

  • Выявление накопления неэстерифицированного холестерина в фибробластах кожи при окраске филипином.
  • Повышение уровня плазматической хитотриозидазы.
  • Повышение уровня продуктов окисления холестерина.
  • Генетическое исследование: выявление патогенных мутаций в генах NPC1 или NPC2.
  • МРТ головного мозга: церебральная и/или мозжечковую атрофия, повышенная плотность белого вещества.
  • УЗИ брюшной полости: гепатоспленомегалия.

Лечение болезни Ниманна-Пика

Целью проводимой терапии является коррекция неврологических и психических нарушений для улучшения качества жизни больных БНП. Для этого назначаются симптоматические и патогенетические средства. Находят широкое применение противосудорожные, атипичные нейролептики, стабилизаторы настроения, антибактериальные, усиливающие когнитивную деятельность лекарственные препараты. При кататонии успешно применяется электрошоковая терапия. Патогенетическая терапия осуществляется препаратом миглустат (Завеска), который действует как конкурентный ингибитор фермента глюкозирцерамидсинтазы, катализирующей первый фиксированный этап синтеза гликосфинголипидов. Рекомендованная доза миглустата для взрослых пациентов и подростков составляет 200 мг три раза в день. Доза у пациентов в возрасте 4-12 лет определяется исходя из площади поверхности тела. Одновременно назначается строгая диета с огра-ничением дисахаридов. Частым осложнением применения миглустата является диарея, что требует назначения противодиарейных препаратов, пробиотиков. Эффект от применения препарата наступает не ранее чем через полгода, а зачастую и значительно позже, но прогноз при этом значительно улучшается.

Основные лекарственные препараты

Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста.

  • Миглустат () — ингибитор глюкозилцерамидсинтазы. Режим дозирования: принимается внутрь, независимо от приема пищи в дозе 200 мг 3 раза/сут. для взрослых и детей старше 12 лет. Доза для детей младшего возраста определяется из расчета площади поверхности тела. При развитии диареи или почечной недостаточности доза препарата снижается.
  • Консультация медицинского генетика.
  • Консультация невролога.
  • Консультация психиатра.
  • Консультация гастроэнтеролога.