• Создание новой номинации (собственно неологизмы) Неологизмы XXI века
• Первый выпуск царскосельского лицея
• Минфин рф от 01.07 65н. аналитическая группа подвида доходов бюджетов
• Балабол - это: определение и происхождение слова
• Парфюмер произведение
• Два удачных рецепта печенья из овсяных хлопьев
• Как гадать на кофейной гуще
• Гадание на кофейной гуще — толкование символов
• Что значит если снится папа
• К чему снится фарш мясной женщине

Герминогенные опухоли (ГО) - сравнительно редкая патология, составляющая около 1% всех злокачественных новообразований у мужчин, но в возрастной группе от 17 до 35 лет это основной вариант опухолей. Свыше 90% ГО локализуются в яичке, первичные внегонадные опухоли средостения и забрюшинного пространства редки. За последние десятилетия отмечается значительный рост заболеваемости ГО.

Результаты лечения ГО ярко продемонстрировали успехи химиотерапии при диссеминированных солидных опухолях. До появления эффективной химиотерапии ГО с отдаленными метастазами был абсолютно фатальным заболеванием. Выживаемость больных не превышала 1 года. Лишь после создания эффективных схем химиотерапии, базовым препаратом для которых явился цисплатин, пациенты с ГО получили шанс на излечение. В настоящее время более 80% больных с диссеминированным процессом излечиваются и ГО можно назвать одним из наиболее «благоприятных» для лечения вариантов солидных опухолей. При этом необходимо отметить, что такого прогресса удалось добиться благодаря созданию рациональных схем химиотерапии, подбираемых на основании индивидуального прогноза пациента, а также в результате строгого соблюдения алгоритмов лечения, которые будут изложены в данной статье.

Орхофуникулэктомия
Даже если у больного на момент выявления первичной опухоли яичка имеется диссеминированный процесс, то на I этапе с диагностической и лечебной целью выполняется орхофуникулэктомия. При этом следует помнить, что прогноз заболевания в соответствии с международными рекомендациями основывается на определении уровня опухолевых маркеров (см. ниже) до орхофуникулэктомии и результатах соответствующих проб крови, проведенных до операции. Лишь при тяжелом общем состоянии пациента, обусловленном распространенным опухолевым процессом, лечение по жизненным показаниям начинают с химиотерапии, а орхофуникулэктомию выполняют позже.

Обследование перед началом химиотерапии
Рутинное обследование преследует следующие основные цели: стадирование в соответствии с классификацией IGCCCG (табл. 1), уточнение локализации метастазов для планирования постхимиотерапевтических циторедуктивных вмешательств и определение сопутствующей клинически значимой патологии. Обязательно выполняются рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза (или КТ указанных областей).

Несеминомные ГО	Семином
Хороший прогноз: 56% пациентов, 5-летняя общая выживаемость 92%
и и АФП < 1000 нг/мл, ХГ < 5000 мЕ/л и ЛДГ < 1,5 х ВГН	и Отсутствие нелегочных висцеральных метастазов и Нормальный уровень АФП, любые уровни ХГ и ЛДГ
Промежуточный прогноз: 28% пациентов, 5-летняя общая выживаемость 80%
Локализация первичной опухоли в яичке или забрюшинно или Отсутствие нелегочных висцеральных метастазов или АФП 1000-10 000 нг/мл, ХГ 5000-50 000 мЕ/л или ЛДГ 1,5-10 х ВГН	Любая локализация первичной опухоли и Наличие нелегочных висцеральных метастазов
Плохой прогноз:16% пациентов, 5-летняя общая выживаемость 48%
Локализация первичной опухоли в средостении или Наличие нелегочных висцеральных метастазов или АФП > 10 000 нг/мл, ХГ > 50 000 мЕ/л или ЛДГ > 10 х ВГН	Варианта плохого прогноза для семиномы не предусмотрено
Примечание. ВГН - верхняя граница нормы.

Таблица 1. Классификация International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG)

С целью стадирования и последующего мониторинга эффективности терапии обязательно исследуют уровни а-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГ). Желательно определение р-субъединицы ХГ, что значительно повышает специфичность. Также обязательным является определение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

ГО редко метастазируют в кости, поэтому сцинтиграфия костей скелета показана только при соответствующих жалобах пациента или повышенном уровне щелочной фосфатазы. Выполнение МРТ (КТ) головного мозга рекомендуется при высоком уровне ХГ (более 10 000 МЕ/мл) и обширном метастатическом поражении легких либо при наличии неврологической симптоматики.

Выбор режима химиотерапии
Больным с хорошим прогнозом показаны 3 курса химиотерапии по схеме ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин) или 4 курса по схеме ЕР (этопозид, цисплатин) (табл. 2) . Проведение 4 курсов по схеме ЕР сопряжено с большей частотой острой и главным образом отсроченной токсичности, в связи с чем эта схема назначается в основном с целью избежать легочной токсичности блеомицина у больных с хроническими заболеваниями легких или из-за особенностей профессии (например, спортсмены).

У больных с промежуточным и плохим прогнозами показаны 4 курса по схеме ВЕР. Режим PEI (цисплатин, этопозид, ифосфамид) по эффективности не уступает ВЕР, однако обладает большей гематологической токсичностью (см. табл. 2). Он является альтернативой ВЕР при противопоказаниях к применению блеомицина.

Режим	Препарат	Введение	День лечения	Показания
ЕР	Этопозид 100 мг/м2 Цисплатин* 20 мг/м2	В/в 40 мин В/в 1 ч	1-5-й 1-5-й	4 курса - хороший прогноз (при противо-показаниях к блеомицину)
ВЕР	Блеомицин 30 мг Этопозид 100 мг/м2 Цисплатин* 20 мг/м2	В/в 2-20 мин В/в 40 мин В/в 1 ч	1, 3 ,5-й 1-5-й 1-5-й	3 курса - хороший прогноз, 4 курса - промежу-точный/ плохой прогноз
PEI	Этопозид 75 мг/м2 Ифосфамид 1200 мг/м2 Цисплатин* 20 мг/м2 Уромитексан** 800 мг	В/в 40 мин В/в 1-2 ч В/в 1 ч В/в струйно*	1-5-й 1-5-й 1-5-й1-5-й	4 курса - промежу-точный/ плохой прогноз (при противопо-казаниях к блеомицину как альтернатива ВЕР)
Примечание. *Цисплатин вводят на фоне внутривенной гидратации физиологическим раствором хлорида натрия (суммарный суточный объем 2,5 л), необходимой для поддержания диуреза более 100 мл/ч в процессе введения цисплатина и в последующие 3 ч. **Уромитексан вводят по 800 мг непосредственно перед инфузией ифосфамида и далее через 4 и 8 ч после ее начала.

Таблица 2. Основные режимы химиотерапии I линии ГО

При лечении больных с ГО крайне важны соблюдение режима введения и поддержание запланированной интенсивности лечения. Любые отсрочки в проведении химиотерапии и/или редукция доз цитостатиков приводят к значительному ухудшению выживаемости больных. С другой стороны, поддержание запланированной дозовой интенсивности сопряжено с повышенным риском возникновения тяжелых побочных эффектов (чаще всего обусловленных гемодепрессией), что требует наличия опыта в сопроводительном лечении таких пациентов. Ретроспективный анализ показал, что в центрах, включивших менее 5 пациентов с плохим прогнозом в одно из исследований EORTC, выживаемость больных была достоверно хуже (L. Collette et al., 1999). В связи с этим крайне важно, чтобы терапия больных (особенно с плохим прогнозом) осуществлялась в центрах, имеющих достаточный опыт ее проведения.

Первый курс химиотерапии
Первый курс индукционной химиотерапии является ответственным этапом, особенно у больных с плохим прогнозом и большой массой опухоли. С целью предотвращения синдрома быстрого лизиса опухоли (тумор-лизис синдрома) и связанной с ним мочекислой нефропатии за 12-24 ч до начала химиотерапии необходимо начать прием аллопуринола в дозе 600 мг/сут. Кроме того, у пациентов с большой массой опухоли рекомендовано проведение прегидратации для поддержания диуреза более 100 мл/ч до начала и на фоне химиотерапии.

У пациентов с большой массой опухоли и высоким уровнем ХГ (метастатическая хориокарцинома) проведение первого курса химиотерапии может осложниться развитием кровотечения вследствие распада опухоли. При выраженной дыхательной недостаточности, связанной с множественными метастазами в легкие, их распад может сопровождаться перифокальным отеком с последующим развитием тотальной пневмонии и летальным исходом. Профилактикой этого является проведение пролонгированного курса химиотерапии: например, курс ВЕР вместо положенных 5 дней подряд проводят в течение 7-10 дней (например, цисплатин 20 мг/м2 и этопозид 100 мг/м2 в 1, 3, 5, 7, 8-й дни). Наш опыт показывает, что данный подход позволяет значительно уменьшить частоту развития этих тяжелых осложнений.

>=100 75-99* 50-74* <50 VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP >=1,0 100 100 60 100 50 100 отсрочка на 4 дня 0,5-0,99* 100 100 50 100 50 60 отсрочка на 4 дня <0,5 отсрочка на 4 дня отсрочка на 4 дня отсрочка на 4 дня отсрочка на 4 дня

Примечание. * Контроль количества нейтрофилов и тромбоцитов на 4-й день химиотерапии для редукции доз в случае дальнейшего его снижения

Таблица 3. Схема модификации доз

Интенсивность терапии и редукция доз
Как было сказано выше, в проведении индукционной химиотерапии ГО краеугольным камнем является дозовая интенсивность, которая складывается из двух составляющих: строгого соблюдения адекватных разовых доз препаратов и адекватных интервалов между циклами (21 день от начала предыдущего курса химиотерапии). В отличие от классических показаний к началу очередного курса терапии при других солидных опухолях (абсолютное количество нейтрофилов более 1500 в 1 мкл и тромбоцитов более 100000 -109/л) лечение ГО начинают практически при любых показателях крови. В нашей клинике мы придерживаемся следующего алгоритма.

Если перед началом очередного курса ВЕР количество нейтрофилов составляет < 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Метастатическое поражение головного мозга
Метастазы в головной мозг у ранее не леченных больных - нечастое явление. Этим объясняется то, что не проводились рандомизированные исследования, посвященные терапии этой категории пациентов, и все рекомендации основаны на наблюдениях за небольшими группами больных.

При подозрении на метастатическое поражение головного мозга для решения вопроса о числе и локализации метастазов рекомендуется выполнение МРТ с гадолинием, что позволяет планировать дальнейшее лечение. При выявлении метастазов на I этапе с целью купирования перифокального отека мозга назначается дексаметазон в дозе 12-24 мг/сут. При числе метастатических очагов менее 5, хорошем общем состоянии и потенциальной резектабельности хотя бы наибольших из них на I этапе возможно выполнение нейрохирургического вмешательства. В дальнейшем на оставшиеся метастазы, как и на ложе удаленных очагов, показана лучевая терапия, желательно в радиохирургическом варианте (аппарат гамма-нож, Gamma-Knife). При невозможности выполнения нейрохирургического вмешательства показана лучевая терапия (в радиохирургическом варианте, облучение части или всего головного мозга до суммарной общей дозы 30-50 Гр) на фоне химиотерапии. Нет данных, свидетельствующих о преимуществе какого-либо режима химиотерапии, стандартным являются 4 курса ВЕР. Необходимо подчеркнуть, что при адекватном лечении даже пациенты с метастатическим поражением головного мозга имеют достаточно высокий шанс на излечение.

Мониторинг эффективности лечения в процессе химиотерапии
Перед каждым курсом химиотерапии обязателен контроль уровня опухолевых маркеров. Инструментальная оценка эффективности лечения (УЗИ, рентгенография органов грудной клетки и т.д.) обычно выполняется каждые 2 курса химиотерапии или чаще по клиническим показаниям. Следует помнить, что у больных с большой массой опухоли после 1-го курса химиотерапии нередко имеет место повышение уровня маркеров, связанное с лизисом опухоли. В данной ситуации необходимо провести 2-й аналогичный курс с последующей оценкой эффекта.

Синдром растущей зрелой тератомы
Уникальной особенностью ГО является так называемый синдром растущей зрелой тератомы. Суть его заключается в том, что под действием химиотерапии погибает злокачественный компонент опухоли и остается нечувствительная к терапии зрелая тератома. Также возможно, что химиотерапия способствует дифференцировке (вызреванию) опухоли. Клинически это проявляется увеличением размера или, значительно реже, числа метастатических очагов (нередко с формированием кистозных структур) на фоне снижающегося в процессе химиотерапии уровня опухолевых маркеров. Огромной ошибкой является трактовка данной ситуации как прогрессирование заболевания! Необходимо завершение индукционного этапа химиотерапии с последующим удалением резидуальной опухоли.

Постхимиотерапевтические циторедуктивные вмешательства

Семинома
Резидуальная опухоль у больных семиномой после завершения химиотерапии более чем в 90% представлена некрозом. Кроме того, вследствие инвазивного роста метастазов в забрюшинных лимфатических узлах радикальное вмешательство удается выполнить не более чем у половины пациентов. Профилактическое проведение лучевой терапии не сопровождается улучшением результатов, поэтому стандартной тактикой является динамическое наблюдение за остаточной опухолью . В последние годы появились данные, позволяющие рекомендовать позитронно-эмиссионную томографию. Ее следует проводить не ранее чем через 4 нед после завершения химиотерапии при сохраняющихся очагах диаметром более 3 см. В то же время прогностическая значимость позитивного или негативного результата исследования неясна, и требуется проведение дополнительных исследований .

Несеминомные опухоли
После завершения индукционной химиотерапии у многих больных на фоне нормализовавшегося уровня опухолевых маркеров остается резидуальная опухоль. К сожалению, не существует надежных критериев, позволяющих предсказать ее морфологию. Примерно в 35% случаев она представлена некрозом, в 50% - зрелой тератомой и в 15% - жизнеспособной злокачественной опухолью. Послеоперационные циторедуктивные вмешательства показаны при размерах остаточной опухоли свыше 1 см и в сроки 4-6 нед после завершения лекарственной терапии . Чаще всего выполняются забрюшинные лимфаденэктомии, реже - резекции легкого, печени, удаление опухоли средостения. При наличии остаточных опухолевых масс в разных анатомических областях на первом этапе обычно удаляют наибольший массив - как правило, это забрюшинная лимфаденэктомия. При планировании дальнейшего лечения следует помнить, что морфологическое строение забрюшинных лимфатических узлов в 30-50% случаев не соответствует таковому легочных метастазов , в связи с чем даже при наличии некроза оправдано выполнение циторедукции в других анатомических областях.

После окончания химиотерапии I линии удаление остаточной опухоли показано также пациентам с сохраняющимся незначительно повышенным уровнем опухолевых маркеров. При повышении уровня маркеров после I линии химиотерапии ситуация расценивается как рецидив заболевания и назначается химиотерапия II линии. До сих пор остается невыясненным вопрос о необходимости проведения послеоперационной химиотерапии после радикального удаления резидуальных очагов, содержащих жизнеспособную опухоль. В одном ретроспективном анализе было показано, что ее проведение улучшает лишь безрецидивную выживаемость . В нашей клинике в данной ситуации мы обычно рекомендуем проведение 2 курсов химиотерапии (ЕР или VAB-6).

Заключение

Благодаря успехам химиотерапии ГО стали ярким примером курабельных диссеминированных солидных опухолей. Эти достижения обусловлены не только развитием химиотерапии, но и более «интенсивной» хирургией, возросшими диагностическими возможностями, рациональной тактикой лечения больных в зависимости от прогностических факторов.

Алгоритм лечения при распространенных герминогенных опухолях

Еще раз хотелось бы напомнить, что максимального шанса на излечение больного удается добиться лишь при строгом соблюдении рекомендаций по лечению таких пациентов и умении справляться с побочными эффектами терапии. В настоящее время у больных с хорошим прогнозом, большинство из которых могут быть излечены при проведении адекватной химиотерапии, перспективной является разработка методов уменьшения токсичности лечения. На этом фоне результаты лечения пациентов с неблагоприятным прогнозом неудовлетворительные, ведется поиск новых подходов к терапии. Ее улучшение видится в появлении новых препаратов, возможно, интенсификации терапии, а также в выявлении современных молекулярно-биологических факторов, позволяющих индивидуализировать лечение больных ГО.

"Вместе против рака. Врачам всех специальностей" №1, 2006 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. International Germ Cell Consensus Classification: A prognostic Factor-Based Staging System for Metastatic Germ Cell Cancers. J Clin Oncol 1997, 15: 594-603.
2. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. et al. Equivalence of Three or Four Cycles of Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin Chemotherapy and of a 3- or 5-Day Schedule in Good-Prognosis Germ Cell Cancer: A Randomized Study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001:1629-40. Чистый натрий хлорид .
3. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. et al: Phase III study of cisplatin, etoposide and bleomycin or etoposide, ifosfamide and cisplatin in advanced stage germ cell tumors: An intergroup trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14: 239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. et al. Prediction of necrosis after chemotherapy of advanced germ cell tumors - results of a prospective multicenter trial of the GTCSG. J Urol 2002;167(Suppl.):172.
5. De Santis M., Bokemeyer C., Becherer A. et al. Predictive impact of 2-18fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG PET) for residual postchemotherapy masses in patients with bulky seminoma. J Clin Oncol 2001;19:3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Resection of postchemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 1994;74:1329-34.
7. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. et al. Comparison of histological results from the resection of residual masses at different sites after chemotherapy for metastatic non-semino-matous germ cell tumours. Eur J Cancer 1997;33:843-7.
8. Fizazi K., Tjulandin S., Salvioni R. et al. Viable malignant cells after primary chemotherapy for disseminated nonsemi-natous germ cell tumors: prognostic factors and role of postsurgery chemotherapy -results from an international study. J Clin Oncol 2001;19:2647-57.

2303 0

Злокачественные опухоли яичников

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Международной ассоциацией акушеров и гинекологов (FIGO) принята единая морфологическая классификация злокачественных опухолей яичников, выделяющая эпителиальные опухоли, опухоли стромы полового тяжа и герминогенные опухоли.

Большинство злокачественных опухолей (80-90%) - эпителиальные.

Среди них серозная цистаденокарцинома - 42%, муцинозная цистаденокарцинома - 12%, эндометриоидная карцинома - 15%, недифференцированная карцинома - 17 %, светлоклеточная карцинома - 6%.

В основных типах выделены пограничные (потенциально низкой злокачественности) опухоли. Они составляют около 15 % эпителиальных опухолей. Помимо морфологического типа опухоли, важнейшим независимым прогностическим фактором эффективности лечения и выживаемости больных служит степень клеточной дифференцировки эпителиальных опухолей, определяющая степень ее злокачественности. Используется система гистологической оценки по Бродерсу, причем прогностически более благоприятна I степень дифференцировки и наименее благоприятна - III (G1 - высокодифференцированная, G2 - средняя, G3 - низкодифференцированная).

Из всех опухолей стромального происхождения, включающих гранулезо-, текаколлагенпродуцирующие, а также Сертоли/Лейдиго-стромальные клетки или их эмбриональные предшественники, наиболее часто встречается гранулезоклеточная опухоль.

Герминогенные опухоли составляют менее 5% всех злокачественных опухолей яичников, но имеют важное значение, т.к. возникают у молодых девушек и женщин и требуют особого лечения, отличного от других опухолей яичников. Наиболее частыми среди этих опухолей являются дисгерминома, похожая на семиному яичек (опухоль эндодермального генеза), и эмбриональный рак, при котором отмечается повышение уровня опухолевых маркеров (сывороточного и а-фетопротеина).

Пограничные опухоли, или опухоли со слабым потенциалом малигнизации, составляют примерно 15 % всех эпителиальных опухолей яичников.

Необходимо обязательное морфологическое подтверждение диагноза подобной опухоли, поскольку ее прогноз и лечение абсолютно отличаются от других злокачественных новообразований.
Обзор 22 исследований (953 больных) со средним периодом наблюдения 7 лет показал выживаемость 92% при распространенном процессе с исключением случаев инвазивных имплантатов опухоли.

Метод лечения пограничных опухолей - операция, объем которой определяется стадией процесса, возрастом больной и ее желанием сохранить репродуктивную функцию. Больным с распространенным процессом выполняют радикальные операции в объеме экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками, удаление большого сальника и всех опухолевых узлов в виде так называемой агрессивной циторедукции.

Больным с остаточными пограничными опухолями химио- и лучевая терапия не проводятся, т. к. в многочисленных исследованиях (в т. ч. и в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) не показано ее значение. Больные без остаточных опухолей, не получающие адъювантного лечения, имеют такие же или лучшие результаты выживаемости при сравнении с лечебной группой.

В случаях быстрого роста остаточных опухолей и их повторного удаления некоторые авторы используют мелфалан или цисплатин.

Рак яичников

Рак яичников - одна из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей, занимает 5-е место в смертности от ракау женщин. 50 % всех случаев заболевания приходится на возраст старше 65 лет. 5-летняя выживаемость значительно улучшается с течением времени: с 36% в середине 1970-х годов до 45% в 2002 г. Приблизительно 5-10% рака яичников - семейное заболевание в трех наиболее частых вариантах: только рак яичников, рак яичников и рак молочной железы, рак яичников и рак толстой кишки.

В первую очередь прослеживается наследственность у родственников первой степени (мать, дочь, сестра). Меньший риску женщин второй степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации BRCA1 в локусе 17q21. Ген BRCA2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы (РМЖ) , расположен на хромосоме 13q12.

У женщин с повышенным риском заболевания старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенность рака яичников - распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при I стадии, 50% - при II, 74% - при III и 73% - при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что служит причиной асцита и плеврита.

Наиболее информативные факторы прогноза при раке яичников включают следующие (табл. 9.23).

Таблица 9.23. Основные факторы прогноза при раке яичников

Примечание.«+» - благоприятный;«-»- неблагоприятный, «±» - промежуточный

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIА стадиях может выявить группу повышенного риска.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

В табл. 9.24 приводится классификация рака яичников по FIGO.

Таблица 9.24. Классификация рака яичников (FIGO)

Выживаемость больных напрямую зависит от стадии процесса (табл. 9.25).

Таблица 9.25. Выживаемость больных соответственно стадиям FIGO

Для диагностики и контроля за эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используют такие опухолевые маркеры, как раковоэмбриональный антиген (РЭА) и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3-го курса химиотерапии (XT) при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения повторное его повышение определяет активацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при ракеяичниковустанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размера остаточных опухолей.

Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и I степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия.

Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биоптат из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфоузлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Проведенные исследования не показали улучшения отдаленных результатов с помощью неоадъювантной XT. В настоящее время агрессивная оперативная тактика в качестве начальной терапии считается предпочтительной для наилучшей выживаемости. Однако в случае сомнительного успеха операции у больных с потенциальными осложнениями и сопутствующими заболеваниями возможна неоадъювантная XT.

Тактика лечения

Стадия I

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности, G1-G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При III степени злокачественности (G3) 1С стадии высока вероятность рецидива (до 20 %), что требует дополнительных методов лечения.

Возможны системная химиотерапия, внутрибрюшинное (в/б) введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости и малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Стадия II

После хирургического лечения проводится адъювантная XT по схеме ТС.

Стадия III

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей проводят множественные биопсии и смывы из брюшной полости.

Дальнейшее лечение включает следующее:

1. При минимальных остаточных опухолях (
Возможно тотальное облучение брюшной полости и малого таза (только в случае, если нет макроскопических проявлений болезни в брюшной полости и имеются минимальные остаточные опухоли менее 0,5 см в диаметре в полости малого таза) либо в/б введение 32Р (только, если остаточные опухоли менее 1 см) или коллоидного радиоактивного золота.

2. При макроскопических остаточных опухолях более 2 см в диаметре в полости таза проводят комбинированную химиотерапию в режиме ТС, TP, CP или СС.

Эффективность XT оценивается клинически, радиологически и по уровню маркера. Все большее значение для подтверждения полной ремиссии приобретает позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) .

Исследовательские программы продемонстрировали статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости у больных с минимальными остаточными опухолями, которым цисплатин вводили в/б, а паклитаксел - в/б и в/в, по сравнению с теми, кто получал лишь в/в режим цисплатина с паклитакселом. Эти данные открывают перспективы для внутрибрюшинной ХТ у больных с минимальными остаточными опухолями.

Стадии III и IV. Операции в полном объеме и циторедуктивные для удаления наибольшего объема опухолевых масс, после которых проводят комбинированную XT.

Терапевтические подходы при III и IV стадиях рака яичников одинаковые, несмотря на то что прогноз для больных с IV стадией хуже. У больных с IV стадией основным проявлением, как правило, являются большие опухоли в брюшной полости и циторедуктивная операция, если возможна, должна проводиться с целью возможного максимального уменьшения объема опухолевых масс.

Объем остаточных опухолей - прогностический фактор, существенно влияющий на выживаемость. Медиана выживаемости у больных после оптимальной циторедуктивной операции составляет 39 мес, а после субоптимальной циторедукции - только 17 мес. В случае технической невозможности выполнения операции лечение может быть начато с химиотерапией, чтобы после 3 курсов повторно оценить возможность циторедуктивной операции. Значение повторных циторедуктивных операций не доказано.

Химиотерапия

Платиновые производные составляют основу комбинаций первой линии XT распространенного рака яичников. Стандартной считается доза цисплатина 75 мг/м2 и карбоплатина AUC-6,0~7,5.

Цисплатин и карбоплатин эквивалентны по эффективности при раке яичников. Лишь в отдельных исследованиях показано преимущество карбоплатина (AUC 7,5) + паклитаксела (175 мг/м2) 3-часовая инфузия по сравнению с цисплатином (75 мг/м2) + паклитаксел (135 мг/м2) 24-часовая инфузия.

Альтернативой режиму с паклитакселом служит схема с доцетакселом и карбоплатином, показавшая одинаковую эффективность в сравнительном исследовании при большей гематологической и меньшей нейротоксичности. Выживаемость к 2 годам наблюдения остается одинаковой. Наилучшим для первоначальной XT с учетом эффективности, токсичности и качества жизни пациента считается режим ТС (паклитаксел и карбоплатин). Цисплатин ассоциируется с большей нейро-, нефро-, ото- и гастроинтестинальной токсичностью, но меньшей миелосупрессией, чем карбоплатин.

Несмотря на отдельные данные об эквивалентной эффективности режимов ТС, САР и монотерапии карбоплатином (ICON-3), большинство авторов считают предпочтительной схему ТС.

Доцетаксел может заменить паклитаксел в случаях, требующих уменьшения нейротоксичности. Добавление третьего агента к таким комбинациям не оправдано.

Стартовый режим: паклитаксел 175 мг/м2 3-часовая инфузия и карбоплатин AUC 6,0-7,5 (высокая доза для больных в хорошем общем состоянии) каждые 3 нед., всего 6 циклов. Химиотерапия должна быть начата спустя 4-6 нед. после операции.

Внутрибрюшинная XT в сравнительном исследовании продемонстрировала значительное улучшение медианы выживаемости без прогрессирования (29,8 vs 18,3 мес.) и общей выживаемости (65,6 vs 49,7 мес).

Этот вид лечения может обсуждаться для больных с минимальными остаточными опухолями, т.к. именно для этой категории пациенток он имеет преимущество: медиана выживаемости при минимальных опухолях равна 66 мес, а при больших остаточных опухолях - 26 мес.

Предпочтительным изученным режимом является следующий: паклитаксел 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Последовательно цисплатин 100 мг/м2 в/б во 2-й день и паклитаксел 60 мг/м2 в/б в 8-й день. Всего проводится шесть 21-дневных курсов лечения.

Этот подход должен быть детально обсужден с пациенткой, т.к. сопряжен с более значительной токсичностью, чем внутривенная XT. В дополнение к катетер-ассоциированным осложнениям (инфекция, выпадение, закупорка) она может сопровождаться III-IV степенью усталости, нейтро- и тромбоцитопении, а также гастроинтестинальной токсичностью, болью в животе, метаболическими нарушениями, нейропатией. Проводить внутрибрюшинную терапию следует только в клиниках, имеющих соответствующий опыт.

Новые препараты, такие как гемцитабин (Гемзар), оксалиплатин, топотекан, и трехкомпонентные режимы, включающие эпирубицин (Фарморубицин) и альтретамин, продолжают изучаться и показывают обнадеживающие результаты.

Поддерживающая и консолидирующая химиотерапия, так же как и высокодозная XT, не оправдана в связи с отсутствием данных об улучшении общей выживаемости.

Рецидивы рака яичников. Вторая линия химиотерапии

Наиболее важными факторами прогноза рецидива рака яичников служат клиническая стадия и размер остаточных опухолей (табл. 9.26).

Таблица 9.26. Факторы прогноза рецидива рака яичников

Имеет значение и возраст больных: 5-летняя выживаемость у женщин моложе и старше 40 лет соотносится как 65 и 20%. Другие отрицательные факторы включают светлоклеточную или муцинозную гистологию, низкую дифференцировку, плохое общее состояние, неплатиновые режимы первой линии XT, наличие асцита. В целом частота рецидивов составляет 62 %.

Выбор второй линии химиотерапии основывается на чувствительности опухоли к первой линии XT.

Выделяют:

Платино-чувствительные опухоли - первая линия с производными платины эффективна, безрецидивный интервал составляет более 6 мес.;
платино-резистентные - безрецидивный интервал составляет менее 6 мес.;
рефрактерные случаи - больные прогрессируют в процессе первой линии XT.

Рецидивы рака яичников могут клинически манифестировать появлением новых симптомов или радиографическими находками по данным компьютерной томографии (КТ) , а также ростом уровня СА-125, который может предшествовать другим симптомам за 6 мес. и более.

Для женщин с бессимптомными рецидивами вопрос о целесообразности немедленного начала лечения должен быть тщательно продуман и обсужден.

Цель - паллиативное лечение с длительными ремиссиями, поскольку излечение в данной ситуации маловероятно. Немедленное начало лечения оправдано для больных с симптомами болезни, а также при наличии маленького объема опухоли, лучше отвечающего на химиотерапию. Наибольшая эффективность вероятнау больных с платино-чувствительным рецидивом и безрецидивным интервалом 12-24 мес. и более. Она составляет до 60% с медианой выживаемости до 2-4 лет. Эти больные подлежат незамедлительному началу лечения.

Для больных же с платино-резистентным рецидивом и коротким безрецидивным промежутком времени лечение может быть отсрочено до определенного момента (появление симптомов и др.), а только рост маркера СА-125 требует дальнейшего наблюдения.

Для платино-чувствительных рецидивов методом выбора является возобновление платиносодержащих режимов, в первую очередь ТС или ТР. Исключение составляет светлоклеточная аденокарцинома (мезонефроидная), которая относительно резистентна к этим режимам.

Другими режимами могут быть: липосомный доксорубицин + карбоплатин или карбоплатин + гемцитабин. Последний режим предпочтителен для больных с остаточной нейротоксичностью после первой линии XT.

Комбинированная XT продемонстрировала лучшие результаты по сравнению с монотерапией одним из платиновых производных. Успех зависит от продолжительности безрецидивного интервала: если он 5-12 мес. - эффект 27%, с патоморфологической полной ремиссией (пПР) - 5 %, 13-24 мес. - 33 % и пПР - 11 %, более 24 мес. - 51% и пПР- 22%.

Платино-резистентные рецидивы

Паклитаксел должен быть использован, если он не применялся в первой линии химиотерапии.

Препаратом выбора для платино- и таксано-резистентных рецидивов служит липосомный доксорубицин (Доксил - в США, Келикс - в Европе). Пероральный этопозид, топотекан, гемцитабин, винорелбин, 5-фторурацил (5-ФУ) с лейковорином и ифосфамид обладают определенной эффективностью. Альтретамин (Гексален) и оксалиплатин также могут быть использованы.

Тамоксифен дает 9,6% объективных эффектов.

Для второй линии XT более эффективны еженедельные режимы паклитаксела и карбоплатина или же доцетаксела и карбоплатина.

Активным и относительно хорошо переносимым режимом является комбинация гемцитабина 650 мг/м2 в 1-й и 8-й дни и липосомного доксорубицина 30 мг/м2 в 1-й день. Гемцитабин может быть использован в комбинации с цисплатином и оксалипла-тином.

Топотекан используют в разных дозовых режимах: стандартный 5-дневный по 1,5 мг/м2/сут (нейтропения IV степени составляет 70-80% и требует снижения дозы до 1 мг/м2/сут). Для снижения гематологической токсичности топотекан может быть дополнен амифостином.

Еженедельный режим топотекана 4 мг/м2 в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла менее токсичен. На практике 15-й день введения зачастую должен быть пропущен. Изучается 24-часовая инфузия 8,5 мг/м2 каждые 3 нед., а также пероральная форма топотекана 2,3 мг/м2 ежедневно 5 дней каждые 3 нед. Миелосупрессия при этом ниже. Имеются литературные данные об эффективности иринотекана у платино-резистентных или рефрактерных больных (250-300 мг/м2 90-минутная инфузия каждые 3 нед.).

Эффективность при рефрактерном раке составляет: ифосфамид - 12-20 %, альтретамин (Гексаметилмеламин) - 12-14%, фторурацил с фолинатом кальция (Лейковорин) - 10-17%, этопозид (перорально) - 6-26%, эпирубицин (Фарморубицин) - 16-30%.

Эффективность доцетаксела - 24-41 %, винорелбина - 15%, топотекана - 14-37%, иринотекана (Кампто) - 21%, гемцитабина (Гемзар) - 15-28%, оксалиплатина (Элоксатин) - 29% (46% - при потенциально платино-чувствительных опухолях, 17% - при резистентных), липосомного доксорубицина - 19,7%.

Некоторые исследования продемонстрировали эффективность талидомида и леналидомида как самостоятельно, так и в комбинации с другими агентами.

Перспективным является новый препарат трабектедин (Йонделис), выделенный из морского продукта Ecteinascidia turbinate, а затем производимый синтетическим путем, который характеризуется уникальным механизмом действия.

При платино-чувствительных рецидивах трабектедин 1,3 мг/м2 в виде 3-часовой инфузий каждые 3 нед. вызвал объективный эффекту 43 % больных с медианой до прогрессирования 7,9 мес.

Преимущественной токсичностью были астения, нейтропения и повышение активности аминотрансфераз. Другие исследования подтвердили эффективность 28,3% у режима 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия каждые 3 нед. и 29,6 % у режима 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Эффективность, согласно 3 исследованиям II фазы, составила 34% с медианой до прогрессирования 5,8 мес. у больных с платино-чувствительными опухолями и 8% и 2,1 мес. - с платино-резистентными. Комбинированный режим трабектедина с доксорубицином считается перспективным в качестве второй линии XT рецидивов рака яичников.

Бевацизумаб (Авастин) в дозе 15 мг/кг в/в каждые 3 нед. показал обнадеживающие результаты. Он может применяться в комбинации с паклитакселом (3-недельный или еженедельный режим) или с эндоксаном (50 мг/сут внутрь длительно под контролем за показателями крови). Следует иметь в виду побочные эффекты бевацизумаба, особенно опасность перфорации кишки при ее вовлечении в процесс или же после облучения брюшной полости.

Режимы терапии

Монохимиотерапия

Паклитаксел (Таксол) - 175-250 мг/м2 ± гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) 3-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с премедикацией кортикостероидами, антигистаминными препаратами и блокаторами Н2-рецепторов: 20 мг дексаметазона внутрь или в/м за 12 и 6 ч, 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина и 50 мг димедрола (дифенилгидралин гидрохлорид) в/в струйно за 30-60 мин до введения. Необходимо использование специальных инфузионных систем, не содержащих поливинилхлорид (ПВХ) .

Паклитаксел 70-80 мг/м2 в растворе 0,9% натрия хлорида или 5% глюкозы до концентрации 0,3-1,2 мг/мл в/в 60-минутная инфузия еженедельно в течение 6 нед. или в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней. Премедикация: дексаметазон 20 мг в/в струйно за 30 мин, димедрол 50 мг в/в за 30 мин и ранитидин 50 мг в/в в 20-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы за 30 мин до введения паклитаксела.

Доцетаксел - 75-100 мг/м2 1-часовая в/в инфузия 1 раз в 3 нед. с пре- и постмедикацией кортикостероидами: 32 мг метилпреднизолона или 8 мг дексаметазона внутрь за 13, 7 и 1 ч до введения и затем 2 раза в сутки в течение 3-4 дней.

Цисплатин - 75-100 мг/м2 в/в капельно с гипергидратацией и форсированным диурезом каждые 3 нед.

Карбоплатин - 400-450 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 4 нед. Учитывая значительное различие AUC и клиренса креатинина у больных с нормальной и нарушенной почечной функцией, рекомендуется расчет дозы по формуле Калверта.

Доксорубицин липосомный (Доксил, Келикс) - 40-50 мг/м2 в/в инфузия в 250 мл 5% глюкозы для дозы до 90 мг и в 500 мл - для дозы более 90 мг каждые 3-4 нед. Начальная скорость введения 1 мг/мин в течение 10-15 мин. При отсутствии реакций скорость увеличивают и вся доза может быть введена за 60 мин.

Альтретамин (Гексаметилмеламин, Гексален) - 6-8 мг/кг внутрь ежедневно в течение 21-28 дней, или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 14 дней 28-дневного цикла (общая доза на цикл - 3640 мг/м2), или 65 мг/м2 внутрь 4 раза в сутки после еды и на ночь ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла (общая доза на цикл - 5460 мг/м2).

Оксалиплатин - 135 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия каждые 3 нед., разводить в 5% растворе глюкозы.

Винорелбин (Навельбин) - 25-30 мг/м2 в/в еженедельно в течение 8-10 нед.

Гемцитабин (Гемзар) - 800-1250 мг/м2 в/в в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Топотекан -1,5 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в течение 5 дней, или 2,3 мг/м2/сут внутрь в течение 5 дней, или 2,25-4 мг/м2 30-минутная инфузия в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в 1,8 и 15-й дни 28-дневного цикла.

Иринотекан - 250-350 мг/м2 30-минутная в/в инфузия 1 раз в 3 нед.; в случае диареи дозу снижают до не более 250 мг/м2.

Эпирубицин (Фарморубицин) - 75-100 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед.

Этопозид (Вепезид, Ластед) - 50 мг/сут внутрь в течение 21 дня каждые 4 нед. (общая доза на цикл - 1050 мг).

5-ФУ + ЛВ: лейковорин - 500 мг/м2 в 25-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы в/в 30-минутная инфузия ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла. Через 1 ч 5-ФУ - 375 мг/м2 в/в струйно за 3-5 мин ежедневно в 1-5-й день 21-дневного цикла.

Трабектедин (Йонделис) - 1,3 мг/м2 3-часовая инфузия или 1,5 мг/м2 24-часовая инфузия каждые 3 нед.

Комбинированная химиотерапия ТС

Паклитаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией.
Карбоплатин - AUC 5,0-7,5 в/в. Повторение цикла каждые 3 нед.

Паклитаксел (Таксол) - 175 мг/м2 3-часовая в/в инфузия с премедикацией
Цисплатин - 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией. Повторение цикла каждые 3 нед.
Паклитаксел (Таксол) - 135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день. Цисплатин - 75 мг/м2 в/в во 2-й день.

Доцетаксел (Таксотер) - 75 мг/м2 в 1-й день с пре- и постмедикацией.
Карбоплатин - AUC 6 в/в или цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Цисплатин - 75 мг/м2 в 1-й день или 20 мг/м2/сут в течение 5 дней.
Циклофосфамид - 600-750 мг/м2 в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Циклофосфамид - 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Карбоплатин - AUC 5-6 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3-4 нед.

Цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й день.
Доксорубицин - 40-50 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид - 600 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 3 нед.

Ифосфамид - 3000-4000 мг/м2 в/в (+ месна) в 1-й день или 1500 мг/м2 в/в в 1-5-й день (+ месна).
Цисплатин - 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

Гемцитабин (Гемзар) - 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни.
Цисплатин - 75 мг/м2 в 1-й или 8-й день. Повторение цикла через 2 нед.
Гемцитабин - 750 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин - 30 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Гемцитабин - 650 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Липосомный доксорубицин - 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

Винорелбин (Навельбин) - 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни.
Цисплатин - 75 мг/м2 в/в в 1-й или 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.
Липосомный доксорубицин (Доксил, Келикс) - 30 мг/м2 90-минутная инфузия, затем Трабектедин -1,1 мг/м2 3-часовая инфузия. Повторение цикла каждые 3 нед.

При лечении экссудативных плевритов и асцитов эффективны производные платины, а также следующие препараты, вводимые внутрибрюшинно или внутриплеврально после эвакуации экссудата: тиотепа - 20-40 мг, фторурацил - 0,75-1 г (или их комбинация), блеомицин - 30-60 мг, митоксантрон - 25-50 мг. В/б можно ввести и большую дозу тиотепы - 60-100 мг. Эффективно в/б введение цисплатина (100-200 мг в 200-1000 мл физиологического раствора с в/в гидратацией) или карбоплатина (600-750 мг), а также ИФН-а2 по 5-50 млн ЕД.

Стромальные и герминогенные опухоли яичников

Эти опухоли составляют от 5 до 10% всех злокачественных опухолей яичников.

Они могут быть разделены на три группы:

Стромальные опухоли яичников связаны с повышенной секрецией эстрогенов и сопутствующим раком эндометрия у 7,8% больных. 43% опухолей бывают текаклеточными, 24% - гранулезоклеточными и 33% - смешанными тека- и гранулезоклеточными. Наихудший прогноз при гранулезоклеточных опухолях с метастазами. В случае остаточных опухолей после операции используют лучевую терапию в дозе 50-60 Гр на область малого таза. При распространенных метастазах применяют алкилирующие агенты, доксорубицин, комбинацию PVB и комбинации, используемые при раке яичников.

Опыт лечения Сертоли/Лейдиго-клеточных опухолей невелик в связи с их редкостью. Описана эффективность комбинаций VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид) и САР (циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин).

При злокачественных смешанных опухолях яичников размер опухоли и гистологическое строение служат основными факторами, определяющими прогноз. Прогноз, как правило, бывает плохим при больших опухолях, в которых более У3 составляют элементы опухоли эндодермального синуса, хориокарциномы или незрелой тератомы III степени злокачественности.

При герминогенных опухолях, которые чаще всего встречаются в юном и подростковом возрасте, операцией выбора при поражении одного яичника служит односторонняя овариосальпингэктомия и биопсия второго яичника. При двустороннем поражении проводится пангистерэктомия.

Многие опухоли продуцируют белки и ферменты, которые могут быть определены в сыворотке в качестве маркеров опухоли: альфафетопротеина (АФП) , хорионического гонадотропина (ХГ) , лактатдегидрогеназы (ЛДГ) .

5-летняя выживаемость зависит от стадии: при стадии 1С - 100%, стадии II - 85%, стадии III - 79%, стадии IV - 71 %.

При дисгерминомах менее 10 см в диаметре без нарушения капсулы и прорастания в другие органы и без асцита 10-летняя выживаемость после консервативных операций составила 88,6% в одной серии исследований; при этом многие женщины имели по одной и более нормальной беременности, закончившейся родами после односторонней овариосальпингэктомии. Даже в случае нерадикальных операций после последующей химиотерапии по схеме ВЕР или PVB возможны хорошие отдаленные результаты.

Все больные, за исключением тех, кто имеет I стадию и I степень злокачественности (G1) незрелой тератомы и стадию IA дисгерминомы, нуждаются в послеоперационной XT.

Больным после операций с неполным удалением опухолей (циторедуктивные) также проводится 3-4 курса XT по схеме ВЕР или PVB (табл. 9.27).

У больных, имеющих множественные внебрюшинные поражения или же не подлежащих оперативному лечению по общему состоянию, на I этапе лечения проводится химиотерапия. Больные, не ответившие на схему ВЕР, получают в качестве второй линии XT по схеме VAC или VIP. Вопрос о последующей операции решается после тщательного обследования и контроля уровня маркеров.

Комбинированная XT включает набор препаратов и схем лечения, используемых при герминогенных опухолях яичка. С целью уменьшения легочной токсичности блеомицина для юных пациенток предложена некоторая модификация режимов лечения по схемам PVB и ВЕР.

Может ли карбоплатин заменить цисплатин в используемых комбинациях? Карбоплатин ассоциируется с меньшей ото- и нейротоксичностью. При многих опухолях, однако не при всех, карбоплатин может заменить цисплатин, не снижая эффективности. Однако это не относится к герминогенным опухолям яичка. При овариальных герминогенных опухолях карбоплатин может быть заменой цисплатину.

При лечении детей с экстракраниальными герминогенными опухолями 5-летняя выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 91 и 88% соответственно при использовании комбинации карбоплатина, этопозида и блеомицина.

Режимы терапии

Схемы первой линии химиотерапии

Блеомицин - 30 мг в/в или в/м 1 раз в неделю в течение 12 нед.
Этопозид (VP-16) - 100 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день.

PVB или УВС

Винбластин - 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни.
Блеомицин - 15 мг/м2 (максимально 20 мг) непрерывная в/в 24-часовая инфузия ежедневно в 1-3-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2 в/в капельно в 4-8-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

Этопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й дни.

Цисплатин - 20 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день. Повторение циклов каждые 3 нед.

Этопозид (Вепезид) - 100 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день.
Ифосфамид - 1500 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день с месной в стандартном режиме.

Винбластин - 0,11 мг/м2/сут в/в в 1-й и 2-й дни.
Ифосфамид - 1200 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.
Цисплатин - 25 мг/м2/сут в/в в 1-5-й день.

Паклитаксел (Таксол) - 250 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1-й день
Ифосфамид - 1500 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Цисплатин - 20 мг/м2/сут в/в во 2-6-й день.
Карбоплатин - 600 мг/м2 в/в во 2-й день.
Этопозид - 1 20 мг/м2 в/в в 1-3-й день.
Блеомицин - 15 мг/м2 в/в в 3-й день. Повторение циклов каждые 3-4 нед.

Схемы второй линии химиотерапии

VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид)

Для незрелых тератом II и III степени злокачественности лучшей считается схема VAC или подобная комбинация с винбластином: Винбластин - 3 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни. Дактиномицин - 0,5 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Циклофосфамид - 800 мг/м2 в/в в 3-й день.

В.А. Горбунова

Химиотерапевтическое лечение рака яичка чаще всего проводится после хирургического вмешательства. Химиотерапия осуществляется в соответствии с международными протоколами. Обязательным условием проведением химиотерапии является одновременное назначение сопроводительной терапии, которая позволяет уменьшить побочные эффекты, а соответственно хорошо перенести лечение (например, назначаются противорвотные лекарственные препараты).

Чаще всего химиотерапевтическое лечение рака яичка проводится при помощи нескольких лекарственных препаратов. Этот принцип значительно увеличивает эффективность проводимой терапии. Для лечения рака яичка основными химиопрепаратами являются:

• Блеомицин.
• Цисплатин.
• Ифосфамид.
• Цисплатин.
• Этопозид и т.д.

Наиболее эффективные при лечении пациентов с опухолями яичка схемы комбинированной химиотерапии

• блеомицин по 30 мг во второй, девятый и шестнадцатый дни курса.
  • цисплатин по 20 мг/м 2 в первый - пятый день курса.
  • этопозид по 100 мг/м 2 в первый - пятый день курса.

Все химиопрепараты вводятся внутривенно струйно или капельно. Последующий курс химиотерапии проводят на двадцать второй день после лечения.

• этопозид по 100 мг/м 2 с первого по пятый день от начала лечения.
• цисплатин по 20 мг/м 2 в первый-пятый день курса.

Следующий курс начинается на двадцать второй день. Препараты вводятся внутривенно.

• этопозид по 75 мг/м 2 в первый-пятый день курса лечения.
• месна по 400 мг/м 2 перед введением ифосфамида, далее по 400 мг/м 2 в/в через восемь часов с первого по пятый день.
• цисплатин по 20 мг/м 2 введение в первый-пятый день курса.

Введение препаратов осуществляется внутривенно. Последующий курс проводят на 22-й день.

• ифосфамид по 1,2 г/м 2 с первого по пятый день.
• месна по 400 мг/м 2 за 15 мин до введения ифосфамида, далее по 400 мг/м 2 каждые восемь часов с первого по пятый день.
• цисплатин по 20 мг/м 2 с первого по пятый день.
• винбластин по 0,11 мг/кг в первый и второй дни

Химиопрепараты вводятся внутривенно капельно или струйно. Повторный курс начинается на двадцать второй день.

Побочные эффекты химиотерапии

Осложнения химиотерапевтического лечения связаны с тем, что кроме опухолевых клеток она оказывает пагубное воздействие на здоровые клетки организма, а они ещё более чувствительны к воздействию лечения. Наиболее подвержены влиянию лекарственных препаратов клетки: головного мозга, желудочно-кишечного тракта, клетки составляющие основу луковиц волос и на клетки головного мозга.

Основные проявления влияния химиопрепаратов

1. Анемия. Снижается концентрация гемоглобина и эритроцитов.
2. Снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения).
3. Лейкопения - уменьшение количества лейкоцитов.
4. Угнетение сперматогенной функции яичка.
5. Выпадение волос.
6. Тошнота, рвота.
7. Слабость.

(Москва, 2003) ПО МАТЕРИАЛАМ КОНГРЕССА ASCO 2002г. (ОРЛАНДО, США)

Бычков М. Б.

В материалах конгресса ASCO-2002 рак легкого занял ведущее место. По этой проблеме представлены 314 работ, в которых обсуждаются различные вопросы эпидемиологии, диагностики, морфологии и лечения как немелкоклеточного (НМРЛ), так и мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). По одной работе посвящено отдельно бронхиолоальвеолярному раку и карциноидам. Изучались различные схемы и режимы лечения как I, так и II линий лечения НМРЛ и МРЛ, эффективность комбинированной химиотерапии с использованием Таксола, Таксотера, гемцитабина, Навельбина и других новых цитостатиков. Несколько работ рассматривают проблемы неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии НМРЛ и МРЛ.

Особое внимание уделялось проблеме молекулярно-биологических особенностей рака легкого и разработке методов молекулярно нацеленной (таргетной) терапии.

НМРЛ характеризуется наличием экспрессии или гиперэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGRF), поэтому EGRF является перспективной мишенью в лечении НМРЛ. Моноклональное антитело имеющее мишенью EGRF (IMC-C225) продемонстрировало обещающие результаты при опухолях головы и шеи в комбинации с лучевой терапией или цисплатином и поэтому множество ингибиторов тирозин киназы EGRF в настоящее время проходят научные исследования. Из них лишь Иресса, OSI-774, PD-183805 и РК1-166 проходят клинические испытания. Эти препараты в предклинических исследованиях в комбинации с цитостатиками или лучевой терапией проявили аддитивный или синергитический эффект. Это послужило основанием для проведения III фазы клинических испытаний с включением больных с НМРЛ. Первые успехи, полученные при НМРЛ путем блокирования EGRF и прерывания внутриклеточных сигналов, должны привести к установлению первой целенаправленной терапии этого заболевания.

Kris M. с соавт. (abs. 1166) представили данные нескольких медицинских центров США по II фазе клинических испытаний препарата Иресса (ZD1839) при распространенном НМРЛ у больных с прогрессированием процесса после платин- и Таксотерсодержащих режимов химиотерапии (исследование Ideal-2). Иресса - оральный, селективный ингибитор тирозин киназы EGRF, который блокирует сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании злокачественных клеток. Лечили 216 больных с локальнораспространенным или метастатическим НМРЛ. 102 пациента получали Ирессу по 250 мг в день, а 114 - по 500 мг. Эффект был достигнут у 11,8% и 8,8% соответственно. Эффект длился от 3 до 7+ месяцев. 31% и 27% больных имели стабилизацию процесса, а у 43% и 35% (соответственно) отмечалось симптоматическое улучшение. У 60% пациентов симптоматический эффект достигался на 2 неделе лечения. Медиана выживаемости в обеих группах была 6,1 и 6,0 мес. соответственно. Побочные явления были умеренные: диарея и кожная сыпь I-II ст. и III-IV ст. токсичности отмечались лишь у 6,9 и 17,5% больных соответственно. Авторы делают заключение, что у этой группы больных с большим распространением процесса Иресса показала клинически значимую противоопухолевую активность с приемлемым, вполне удовлетворительным профилем побочного действия.

Bissett D. (abs. 1183) с многочисленными соавторами из Великобритании, Канады, США и Германии сообщили о результатах III фазы клинических испытаний приномастата (AG3340) -ингибитора матриксной металлопреиназы (ММР) - в комбинации с гемцитабином и цисплатином в качестве I линии лечения при распространенном III-B (T4) и IV ст. НМРЛ. Больные были рандомизированы: I гр. получала приномастат - 15 мг 2 раза в день внутрь, а II - плацебо. Пациенты обеих групп лечились также гемцитабином - 1250 мг/м 2 1, 8 дни и цисплатином - 75 мг/м 2 в 1 день, 1 раз в 3 недели. Токсичность проявлялась в "мышечно-костном" эффекте (МК), предположительно обусловленном ингибированием ММР. Вторая и более высокие степени МК токсичности отмечались у 40% в 1 гр. и у 16% - в гр. плацебо, и выражались в артралгии, миалгии, ограничении подвижности суставов и их припухлости. Эти явления длились 3 недели и более и стихали после перерыва в приеме препарата и снижения дозы. Перерыв был необходим у 37% I гр. и у 12% - во II гр. Медиана выживаемости была 11,5 и 10,8 мес. (р=0,82), одногодичная выживаемость 43 и 38%, выживаемость без признаков прогрессирования заболевания 6,1 и 5,5 мес., а общая эффективность - 25 и 24% соответственно. Авторы сделали вывод, что добавление ингибитора ММР не увеличило противоопухолевую активность схемы гемцитабин + цисплатин у больных с распространенным НМРЛ.

Patel J. D. С соавт. в США (abs. 1218) изучали отдаленные результаты лечения трастузумабом + либо Таксотер, либо Таксол у больных с распространенным НМРЛ, в зависимости от экспрессии HER-2. Было проведено рандомизированное исследование по II фазе клинических испытаний у нелеченных больных НМРЛ. Лечили 57 больных, из них 13 (22%) были HER-2 позитивны и 44 (77%) - HER-2 негативны. Общая эффективность и токсичность были одинаковы в группах с Таксотером или Таксолом, без выраженных различий в зависимости от HER-2 стратификации. При 12 мес. наблюдении медиана и 1 летняя выживаемость для HER-2 + была 14 мес., а для HER-2 - 19 мес. Авторы сделали заключение, что 1) трастузумаб в комбинации с таксанами, вводимыми еженедельно, показал отличные медиану выживаемости и 1-летнюю выживаемость; 2) вклад трастузумаба в данные о выживаемости каждой популяции остается неясным; 3) пациенты, леченные по одинаковой схеме с HER-2 + имели более неблагоприятные характеристики и более короткую выживаемость. Если эти различия в выживаемости подтвердятся при мультивариантном анализе, то наличие или отсутствие экспрессии HER-2 необходимо будет измерять в будущих рандомизированных испытаниях при НМРЛ.

Johnson B. E. с соавт. (abs. 1171) изучали эффективность Гливека у больных МРЛ. Ими проведена II фаза клинического изучения препарата у 19 больных (9 человек получали Гливек в качестве I линии, а 10 человек - II линии лечения, но у чувствительных больных с эффектом, длившимся более 60 дней). Первой задачей было оценить объективное улучшение при использовании суточной дозы 600 мг. Объективного эффекта получено не было, шестимесячная выживаемость была 68%. Авторы дают заключение, что было мало больных МРЛ с Kit + (CD 117) и что дальнейшее изучение Гливека в качестве монохимиотерапии при МРЛ будет фокусироваться на больных с наличием молекулярной мишени с Kit+ (CD 117).

Read W. L с соавт. (США) (abs. 1267) приводят большой обзор по эпидемиологии бронхиоло-альвеолярного рака (БАР) за последние 20 лет с 1979 г. за каждые 5 лет. Так, при росте числа больных с НМРЛ - с 1979 по 1998 гг. в 1, 8 раза, число пациентов аденокарциномой (без БАР) увеличилось на 6,8% (с 28,6% до 35,4%), а процент больных с БАР за эти годы был почти одинаковым (3,3% в 1979-1983 гг., 2,8% - в 1984-1988 гг. и 3,8% - в 1994-1998 гг.). БАР по отношению к общему числу больных с НМРЛ составил 3,4%, при этом средний возраст больных с БАР был таким же, как и для всех пациентов с НМРЛ (67,1 и 67,2 лет), несколько превышая возраст больных с аденокарциномой (без БАР) - 65, 4 года. Среди женщин с НМРЛ процент пациенток с плоскоклеточным раком составил 36,8%, с аденокарциномой (без БАР) - 44%, а с БАР - 53,8%, т. е. почти в 2 раза больше, чем при плоскоклеточном раке. 1-летняя выживаемость была наименьшей при крупноклеточном раке - 32%, а при БАР - 64,9%.

Wirth L. I. с соавт. (abs. 1293) изучали проблему карциноидов легкого и их чувствительность к химиотерапии. 93 больных получали химиотерапию по схемам ЕР или CAV. По морфологической картине все карциноиды были разделены на: I - типичный карциноид, II -атипичный карциноид, III - крупноклеточная нейроэндокринная карцинома и IV - мелкоклеточный рак. Эффективность химиотерапии была оценена в первых 2 группах и составила 31%. 10-летняя выживаемость оценена во всех 4 группах и была в I гр. - более 80%, во II гр. - 35-56%, a III и IV гр. - менее 10%.

Комбинированная химиотерапия НМРЛ.

Schiller I. H. (США) представил анализ ECOG испытаний с 1980 по 2000 гг. по сравнению отдаленных результатов и характеристике больных с распространенным НМРЛ, получавших различные схемы химиотерапии. В анализ автор включал 3398 больных, разделенных на 2 группы: в I гр. лечившиеся до 1990 г. (1574 человека), а во II - после 1990 г. (т. е. получавших новые цитостатики - таксаны, гемцитабин, навельбин и др.) -1824 человека. Медиана выживаемости в I гр. была 5, 9 мес., а во II гр. - 8,1 мес., т. е. увеличилась в 1. 4 раза. Время до прогрессирования в I гр. было 2,7 мес., а во II гр. 3,5, т. е. также увеличилось в 1,3 раза. Интервал времени от начала прогрессирования до смерти в I гр. был 2,7 мес., а во II гр. - 4,1 мес. (также увеличился в 1,6 раза). Автор приводит также некоторые другие характеристики, которые претерпели изменения за эти годы. Так до 1990 г. потеря веса у больных больше 10 кг была у 15,4% больных, а после 1990 г. лишь у 11,9%. Число больных с более чем 1 метастазом во II гр. уменьшилось в 2 раза (45,3 и 22,8% соответственно), а интервалы от момента установления диагноза до начала лечения уменьшились с 1,4 мес. до 1 мес.

Raftopoulos H. с соавт. (abs. 1284) провели ретроспективный анализ рандомизированных клинических испытаний за 10 лет с 1991 по 2001 гг. с целью определения роли химиотерапии при распространенном НМРЛ. Исследованию подверглось 8468 больных. Медиана выживаемости была наименьшей в группе 783 больных, получавших лечение одним цисплатином - 7,2 мес., в группе 509 пациентов, лечившихся по схеме цисплатин + этопозид, она равнялась 7,8 мес., а наибольшей медиана выживаемости была в группе больных, получавших цисплатин с новыми цитостатиками - 9,2 мес.

Baggstrom M. Q. с соавт. (США) (abs. 1222) провели метаанализ опубликованной литературы о влиянии различных режимов химиотерапии в качестве 1 линии лечения на выживаемость больных III-IV ст. НМРЛ. Авторы отметили, что III поколение современной химиотерапии - это комбинация платиновых препаратов с таксанами, гемцитабином, Навельбином увеличивает число объективных эффектов на 13% (р=0,001) и медиану выживаемости на 4% (р=0,001) по сравнению со II поколением комбинированной химиотерапии (комбинация платиновых препаратов с другими цитостатиками). Для проведения этого метаанализа авторы использовали 8 больших клинических испытаний, в которые было включено 3296 пациентов с НМРЛ.

Massarelli E. (abs. 1223) с соавт. провели ретроспективный анализ отдаленных результатов лечения в различных клиниках США и Великобритании больных, которые получали ранее 2 режима химиотерапии, включающие в себя платиновые производные и Таксотер при рецидивирующем НМРЛ. Объективный эффект отмечался у 21% пациентов после 1 линии лечения, 16,3% после 2 линии, а после 3 и 4 линий лечения, когда применялся гемцитабин и комбинации с другими препаратами объективное улучшение было отмечено лишь у 2,3% до 0%. Контроль болезни (ОЭ+ стаб.) после 1 линии достигался у 62,8% больных, а после 3 и 4 линии -лишь у 21,4%. Общая однолетняя выживаемость при всех линиях химиотерапии была 81,2%, а 2-летняя - 18,7%. Авторы делают вывод о низкой эффективности 2 линии лечения НМРЛ и о минимальной эффективности 3 и 4 линий лечения, что требует дальнейшей разработки новых схем химиотерапии для 2 и других линий лечения НМРЛ.

Rudd R. M. с соавт. (abs. 1170) в Великобритании провели III фазу клинических испытаний по сравнению схемы GC (гемцитабин + карбоплатин) со схемой MIP (митомицин + ифосфамид + цисплатин). В исследование было включено 422 больных с распространенным НМРЛ. В I гр. гемцитабин вводили в дозе 1200 мг/м 2 1 и 8 дни, а карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз в 3 недели (212 чел.). Во II гр. (210 чел.) митомицин вводили в дозе 6 мг/м 2 , ифосфамид 3,0 г/м 2 , цисплатин 50 мг/м 2 в 1 день 1 раз в 3 недели. Число курсов лечения в обеих группах было по 4, авторы не отметили разницы в обеих группах по числу эффектов (37% в I гр. и 40% во II гр.), однако медиана выживаемости была статистически достоверно выше в I гр. - 10 мес. по сравнению со II гр. - 6,5 мес. Кроме того, в I гр. только в 14% курсов требовалась госпитализация, а во II гр - у 89% курсов. Тошнота, рвота и алопеция также статистически меньше были в I гр.

Результаты II фазы клинических испытаний SWOG по лечению больных III ст. НМРЛ с плохим прогнозом представили Davis A. M. с соавт. (США) (abs. 1191). Они проводили одновременную химиотерапию карбоплатином и этопозидом и лучевую терапию с последующей терапией Таксолом с целью консолидации. Карбоплатин вводили по 200 мг/м 2 1, 3, 29, 31 дни, этопозид 50 мг/м 2 с 1 по 4 дни и с 29 по 32 дни. Лучевая терапия проводилась с 1 дня лечения разовой дозой 1, 8-2 Гр, суммарно 61 Гр. Таксол вводили в дозе 175 мг/м 2 1 раз в 3 недели, начиная с 11 дня 3 цикла химиотерапии. Всего лечили 56 больных. Объективный эффект после химиолучевой терапии был достигнут у 49%, а после лечения Таксолом он увеличился до 58%. Медиана выживаемости составила 10,3 мес., а 2-летняя выживаемость была 27%. Нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. были соответственно у 45% и 23% пациентов. Авторы сравнили результаты данного исследования с данными своего другого исследования, в котором не вводили Таксол для консолидации, и отметили, что хотя данная схема лечения приводит к увеличению объективного эффект в 2 раза (58% и 29%), но медиана выживаемости и 2-летняя выживаемость не увеличились, что возможно связано с высокой цифрой лекарственной смертности (9,2%) в группе получавших Таксол во время консолидирующей терапии.

Kakolyris S. с соавт. (abs. 1182) провели в Греции мультицентровое рандомизированное исследование по III фазе, где сравнили эффективность двух схем химиотерапии: Таксотер + гемцитабин (гр. А) и Навельбин + цисплатин (гр. В). Всего лечили 251 больного. Оценке подлежало 229 пациентов. В гр. А (117 чел.) Таксотер вводили в дозе 100 мг/м 2 на 8 день + гемцитабин 1, 0 г/м 2 1 и 8 дни, а в гр. В (102 чел.) - Навельбин 30 мг/м 2 1 и 8 дни + цисплатин 80 г/м 2 8 день, всем больным вводили rhG-CSF - 150 мкг/м 2 на 9-15 дни. Циклы повторялись каждые 3 недели. Всего проведено 917 циклов (медиана 3 цикла на 1 больного). О.Э. в гр. А был 29%, в гр. В -36%. Длительность эффекта, время до прогрессирования и медиана выживаемости были 6 мес, 8 мес. и 9 мес. в гр. А и 6,5 мес., 8,5 мес. и 11,5 мес. в гр. В. Авторы делают вывод, что схемы Таксотер + гемцитабин и Навельбин + цисплатин имеют сравнимую активность у больных с распространенным НМРЛ, но II режим является более токсичным.

Huang C. H. с соавт. (abs. 1347) провели в США III фазу по сравнению токсичности двух режимов химиотерапии карбоплатин + Таксотер (или + Таксол) при распространенном НМРЛ. В исследование было включено 99 больных, оценено к моменту сообщения 75 чел. В I гр. было значительно меньше нейропатий (14% и 44%, р=0, 002) и миалгий (8% и 31%, р=0,01), но больше нейтропений (61% и 51%, р=0,390 и анемий (45% и 38%, р=0,6) III-IV ст. О.Э. был сравним (22% и 31%, р=0,23).

Gandara D. R. с соавт. (abs. 1247) представили материалы исследования Калифорнийского консорциума по изучению рака, в которых изучалось влияние уровня гена р53 на результаты лечения больных НМРЛ. 33 больных получали химиотерапию по схеме: гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни в качестве 2 линии лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования и общая медиана выживаемости у больных с гиперэкспрессией р53 была почти в 2 раза меньше, чем у пациентов без гиперэкспрессии.

Таксол в комбинированной химиотерапии НМРЛ.

Большое количество работ посвящено роли Таксола в комбинированной химиотерапии НМРЛ. Так Lilenbaum R. C. с соавт. (abs. 2) сообщили о большом рандомизированном исследовании, проведенном в США, по сравнению эффективности Таксола и комбинации Таксол + карбоплатин у 584 больных с распространенным НМРЛ. Объективный эффект был почти в 2 раза больше в группе комбинированной химиотерапии (30%) по сравнению с одним Таксолом (15%) (разница статистически достоверна). Достоверная разница была также и по медиане выживаемости (соответственно 8,5 мес. и 6,5 мес.).

Belani С. Р. с соавт. (abs. 1245) сообщили о сравнительной оценке 2-х схем комбинированной химиотерапии Таксолом и гемцитабином у 53 больных НМРЛ. В 1 гр. (25 чел.) Таксол вводили в дозе 200 мг/м 2 1 раз в 3 недели, а во 2 гр. (28 чел.) - 100 мг/м 2 1 и 8 дни. Гемцитабин в обоих схемах вводили по 1000 мг/м 2 1 и 8 дни. Авторы не отметили существенных различий в обеих группах как по числу объективных эффектов (52% и 50%), полных ремиссий (8% и 11%), так и по числу стабилизаций (36% и 43% соответственно). Нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. отмечалась значительно чаще в 1 гр., чем во 2 (24% и 12% в 1 гр. и 14,2% и 3,5% во 2 гр.). Нейротоксичность III-IV ст. была отмечена только во 2 гр. (3,5%).

Suzuki R. с соавт. (abs. 1299) изучали эффективность 2 линии химиотерапии Таксолом при его введении 1 раз в неделю у больных с резистентным или рецидивирующим НМРЛ, ранее леченных комбинацией Таксотера и карбоплатина. Авторы лечили 32 больных Таксолом в дозе 80 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 6 недель. Было проведено 70 циклов химиотерапии. Авторы получили объективное улучшение у 17% пациентов и еще у 43% была отмечена стабилизация процесса. Нейтропения и анемия III-IV ст. была соответственно у 41% и 15% больных.

Cortes J. с соавт. (abs. 1297) провели интересное исследование по оценке эффективности 1 линии химиотерапии у больных НМРЛ с метастазами в мозг. Авторы лечили 26 больных по следующей схеме: Таксол 135 мг/м 2 1 день, цисплатин 120 мг/м 2 в 1 день, + Навельбин по 30 мг/м 2 1 и 15 дни, либо гемцитабин 800 мг/м 2 1 и 8 дни. Всего больным было проведено 84 курса лечения. Объективный эффект был достигнут у 10 из 26 пациентов (38,5%), при этом у 1 больного была полная регрессия метастазов в мозг. При неэффективности химиотерапии или при прогрессировании на область мозга проводилась лучевая терапия.

И, наконец, Felip E. с соавт. (abs. 1217) представили данные о проведении мультицентрового исследования по II фазе изучения нового таксанового аналога фирмы Бристол-Майерс Сквибб, препарата BMS-184476 в качестве 2 линии химиотерапии. Его вводили в дозе 60 мг/м 2 1 раз в 3 недели 56 больным НМРЛ, число циклов - 262. Авторы отметили активность препарата у 15,6% больных и еще стабилизацию процесса у 59%. Таким образом, контроль роста опухоли достигнут у 74% больных. Авторы считают этот препарат перспективным для его включения в различные режимы комбинированной химиотерапии НМРЛ.

Таксотер в комбинированной химиотерапии НМРЛ.

Jensen N. V. с соавт. (abs. 1285) провели в Дании рандомизированное исследование по сравнению эффективности комбинации Таксотер + карбоплатин с одним карбоплатином в качестве 1 линии лечения НМРЛ. Карбоплатин вводили в дозе AUC-6 с 3-недельным интервалом, всего 6 циклов (1 гр.). Ту же дозу карбоплатина во 2 гр. вводили в комбинации с Таксотером 80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, также 6 циклов. Всего лечение проведено у 66 больных (по 33 в каждой группе). В 1 гр. объективный эффект получен у 12% пациентов, а во 2 гр. - у 36%. Медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость в 1 гр. были 6,8 мес. и 18%, а во 2 гр. соответственно 7,9 мес. и 29%. Авторы отмечают значительное преимущество комбинированной химиотерапии (ОЭ - в 3 раза выше, а однолетняя выживаемость более чем в 1,5 раза).

Ту же комбинацию Таксотер + карбоплатин при распространенном НМРЛ изучали Ramalingam S. с соавт. (США) (abs. 1263). Задачей исследования было изучить влияние дозы карбоплатина на выживаемость. В исследование было включено 78 больных, оценено из них 66. В обеих группах Таксотер вводили по 80 мг/м 2 , а карбоплатин в 1 гр. назначали в дозе AUC-6 (28 больных), а во 2 гр. - AUC-5 (38 больных). Число циклов было до 9 в 1 гр. и до 6 - во 2 гр. Объективный эффект был 46% и 29%, медиана выживаемости - 13,1 и 11, 4 мес. соответственно. В то же время фебрильная нейтропения в 1 гр. была чаще - 24,2%, а во 2 гр. - 17,8%. Авторы сделали вывод, что доза карбоплатина, используемого в сочетании с Таксотером, влияет на эффективность комбинации.

Роль 2 линии химиотерапии при метастатическом НМРЛ представил van Putten J. W. G. с соавт. (Голландия) (abs. 2667). 57 больных с III B-IV ст. НМРЛ, у которых отмечалось прогрессирование болезни после 1 линии лечения, гемцитабином в комбинации с эпирубицином или цисплатином, лечили Таксотером в дозе 75 мг/м 2 + карбоплатин AUC-6 1 раз в 3 недели, 5 циклов, Объективный эффект был достигнут у 37% больных, при этом, у получавших ранее платиносодержащие схемы, ОЭ составил 31%, а у лечившихся неплатиносодержащими схемами - 41%. Медиана времени до прогрессирования была 17 нед., а медиана выживаемости - 31 нед. Авторы сделали вывод, что схема Таксотер + карбоплатин является активной комбинацией для 2 линии лечения больных с распространенным НМРЛ, ранее получавших гемцитабинсодержащие схемы химиотерапии, и не обладает перекрестной устойчивостью.

Гемцитабин в комбинированной химиотерапии при НМРЛ.

Большое число работ в материалах ASCO по химиотерапии НМРЛ посвящено гемцитабину.

Sederholm С. (abs. 1162) сообщил о III фазе клинических испытаний, проведенной шведской группой по изучению рака легкого. Это большое исследование, в котором лечили 332 больных с распространенным НМРЛ. Гемцитабин в дозе 1250 мг/м 2 , вводили 1 и 8 дни 1 раз в 3 недели (1 гр. - 170 чел.) и сравнивали с той же дозой гемцитабина в комбинации с карбоплатином AUC-5 в 1 день (2 гр. - 162 чел.). Объективный эффект в 1 гр. был отмечен у 12%, а во 2 гр. - у 30%. Время до прогрессирования во 2 гр. было 6 мес., а в 1 гр. - 4 мес., разница в обоих показателях статистически достоверна. Анемия, лейкопения и тромбоцитопения III-IV ст. отмечались только во 2 гр. и равнялись 1,5%, 12,6% и 15,2% соответственно.

Manegold С. с соавт. (Германия) (abs. 1273) опубликовали финальный отчет о двух рандомизированных исследованиях по II фазе монохимиотерапии гемцитабином и Таксотером, вводимых последовательно в различных дозах и схемах в качестве 1 линии лечения при распространенном НМРЛ. Всего в исследование включено 380 больных, разделенных на 2 группы. В 1 гр. гемцитабин вводили по 1000 мг/м 2 1, 8, 15 дни, а Таксотер -35 мг/м 2 в те же дни с повторением цикла каждые 4 недели, во 2 гр. - гемцитабин 1250 мг/м 2 1 и 8 дни, Таксотер 80 мг/м 2 в 1 день 1 раз в 3 недели. Авторы не нашли разницы во влиянии гемцитабина на медиану выживаемости, 6 мес., 1-летнюю и 2-летнюю выживаемость. Статистически достоверным было лишь влияние режима введения Таксотера на медиану выживаемости (5 мес. в 1 гр. и 9,2 мес. - во 2 гр., p=0,002).

Kouroussis С. с соавт. (abs. 1212) сообщили о результатах мультицентрового исследования по II фазе 2 линии химиотерапии у больных НМРЛ, ранее получавших лечение таксанами и цисплатином. В исследование было включено 135 больных. В 1 гр. больные получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 1 и 8 дни + иринотекан 300 мг/м 2 в 8 день (71 чел.), а во 2 гр. (64 чел.) - только иринотекан в той же дозе в 1 день. Объективный эффект в 1 гр. был достигнут у 21% пациентов, а во 2 гр. - у 5,5%. Медиана времени до прогрессирования была 8 мес. и 5 мес. Нейтропения, анемия и тромбоцитопения III-IV ст. чаще встречались в 1 гр., чем во 2 гр. 26%, 9%, 9% и 20%, 0%, 3% соответственно.

Novakova L. с соавт. (abs. 1225) сообщили о III фазе клинического исследования по сравнению 2 комбинаций гемцитабина с цисплатином и карбоплатином. В исследование было включено 63 пациента с IIIB и IV ст. НМРЛ, которым проводилась 1 линия химиотерапии. Гемцитабин в обеих группах вводили в дозе 1200 мг/м 2 1 и 8 дни. В 1 гр. (29 чел.) - цисплатин вводили по 80 мг/м 2 в 1 день, а во 2 гр. - карбоплатин AUC-5 в 1 день. Курсы лечения повторяли 1 раз в 3 недели. Авторы не нашли разницы в обеих группах как по числу объективных эффектов (48% и 47%), так и по числу полных ремиссий и частичных ремиссий (7% и 41% в 1 гр., и 6% и 41% во 2 гр.). Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения была выявлена у 23,8%, 27%, 54% и 44,4% соответственно в обеих группах вместе взятых).

Японские авторы (Hosoe S. et al) (abs. 1259) представили финальный отчет о II фазе клинических испытаний неплатиносодержащих триплетов у больных с распространенным НМРЛ. 44 больных получали гемцитабин 1000 мг/м 2 и Навельбин 25 мг/м 2 1 и 8 дни (3 цикла) с последующим введением Таксотера 60 мг/м 2 1 раз в 3 недели, также 3 цикла. Объективный эффект был получен у 47,7% больных, медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость были достаточно высокими (15,7 мес. и 59% соответственно). Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. были соответственно у 36%, 22% и 2% пациентов. Авторы делают вывод о хорошей переносимости и эффективности этой неплатиносодержащей схемы комбинированной химиотеоапии НМРЛ.

Joppet M. с соавт. (США) (abs. 2671) сообщили об использовании новой комбинации для лечения распространенного НМРЛ - гемцитабин + топотекан в качестве 1 линии лечения. Авторы лечили 53 больных с IIIБ и IV ст. НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м 2 1 и 15 дни, топотекан 1 мг/м 2 1-5 дни. Объективный эффект был получен у 17% пациентов и еще у 23% -стабилизация. Медиана времени до прогрессирования была 3,4 мес. (от 1 до 15 мес., длительность эффекта - 4,7 мес. (от 2,1 до 10,8 мес.). 1-летняя выживаемость = 37%, а медиана выживаемости 7,6 мес. (от 1 до 16,2 мес.). III-IV ст. токсичности была: нейтропения - 53%, анемия -18%, тромбоцитопения - 12%. Авторы считают, что схема комбинированной химиотерапии гемцитабин + топотекан дает сходную однолетнюю выживаемость с платино-содержащими режимами при 1 линии химиотерапии распространенного НМРЛ с приемлемым токсическим профилем.

Комбинацию гемцитабина с цисплатином и с Герцептином в качестве 1 линии лечения больных с распространенным НМРЛ с гиперэкспрессией HER-2 изучали Tran H. T. с соавт. (США) (abs. 1226). Они представили окончательный отчет о лечении 19 больных НМРЛ, которые получали гемцитабин в дозе 1250 мг/м 2 1 и 8 дни, цисплатин 75 мг/м 2 в 1 день и Герцептин в дозе 4-2 мг/кг 1 раз в неделю. У 8 из 19 пациентов был достигнут объективный эффект (42%) и еще у 8 -стабилизация. Таким образом, контроль болезни был отмечен у 84% больных. Данные о медиане выживаемости и времени до прогрессирования не представлены.

Ettinger D. S. с соавт. (abs. 1243) изучали новую комбинацию: гемцитабин + Алимта у 54 больных с распространенным НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1250 мг/м 2 1 и 8 дни, а Алимту -по 500 мг/м 2 в 8 день. Было проведено 228 циклов лечения. Объективный эффект был достигнут у 17% больных. Медиана времени до прогрессирования был 5,1 мес., медиана выживаемости - 11,3 мес., 1-летняя выживаемость - 46%. У 63% пациентов была отмечена нейтропения III-IV ст., а тромбоцитопения III-IV ст. - у 7%. Авторы считают перспективной дальнейшее изучение этой ком-

Индукционная (неоалъювантная) химиотерапия НМРЛ.

Betticher D. C. с соавт. (abs. 1231) сообщили о мультицентровом нерандомизированном исследовании по использованию индукционной (предоперационной) химиотерапии у больных IIIA pN2 НМРЛ. 77 больных с гистологически доказанной при медиастиноскопии pN2 стадией НМРЛ получали Таксотер 85 мг/м 2 в 1 день + цисплатин 40-50 мг/м 2 1 и 2 дни 1 раз в 3 недели. Проводилось 3 цикла химиотерапии, после чего на 22 день после 3 цикла проводилась радикальная резекция с медиастинальной лимфаденэктомией. Объективный эффект после химиотерапии был достигнут у 67% больных, при этом у 8% получена полная регрессия. Радикальную резекцию удалось произвести у 56% пациентов, при этом гистологически полная регрессия была отмечена у 16%. У больных с нерадикальной резекцией проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр. 2-летняя выживаемость в этой группе больных составила 41%. Медиана выживаемости была 28 мес., медиана выживаемости без признаков прогрессирования и общей выживаемости была 12 и 28 мес. соответственно. Наиболее частыми метастазами (у 13% радикально оперированных) были метастазы в мозг, а локальные рецидивы - у 22% всех больных.

В работе итальянских авторов (Cappuzzo et al) (abs. 1313) представлена II фаза клинических испытаний схемы гемцитабин + цисплатин + Таксол в качестве неоадъювантной терапии нерезектабельной IIIA (N2) и IIIB ст. НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м 2 , цисплатин 50 мг/м 2 и Таксол 125 мг/м 2 , все препараты вводили в 1 и 8 дни каждые 3 недели. Проводили 3 цикла у 36 пациентов. Объективный эффект был очень высоким - 72% (у 21 из 36 больных), при этом у 2% была достигнута полная ремиссия. Радикальная операция проведена у всех больных с объективным эффектом, при этом у 3 (8%) отмечена гистологически доказанная полная регрессия. 11 больным, которым не была произведена радикальная резекция, проводилась лучевая терапия. III-IV ст. нейтропении и тромбоцитопении были у 27% и 3% соответственно. Эти предварительные данные показали, что данная комбинация переносимой при локально распространенном НМРЛ.

Химиотерапия в комбинации с лучевой терапией при НМРЛ.

Kawahara M. с соавт. (abs. 1262) представили финальный отчет Японской группы клинической онкологии о сложном исследовании по II фазе индукционной химиотерапии с последовательной лучевой терапией в комбинации с еженедельным введением иринотекана у 68 больных с нерезектабельной III ст. НМРЛ. Цисплатин вводили в дозе 80 мг/м 2 в 1 и 29 дни, иринотекан в дозе 60 мг/м 2 в 1, 8, 15, 29, 36, 43 дни, а затем на фоне лучевой терапии в дозе 30 мг/м 2 в 57, 64, 71, 78, 85 и 92 дни. Лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр в день начиналась с 57 дня, суммарная доза - 60 Гр. Объективный эффект достигнут у 64,7% больных, а полная ремиссия у 9%. Медиана выживаемости составила 16,5 мес., 1-летняя выживаемость 65,8%, а 2-летняя - 33%. Нейтропения и эзофагит III-IV ст. были у 18% и 4% соответственно. Авторы сделали заключение об эффективности данного режима химиотерапии при локально распространенном НМРЛ.

Zatloukal P. V. с соавт. (Чехия) (abs. 1159) провели рандомизированное исследование по сравнению одновременной и последовательной химиолучевой терапии при НМРЛ. Авторы сравнили 2 группы больных: получавших одновременную с химиотерапией лучевую терапию - 52 больных (1 гр.) и последовательную лучевую терапию - 50 больных (2 гр.). всем больным проводили химиотерапию по схеме: цисплатин 80 мг/м 2 в 1 день и Навельбин 25 мг/м 2 в 1, 8, 15 дни. Интервал между курсами составлял 4 недели, всем больным проводили 4 курса химиотерапии. Лучевая терапия в 1 гр. начиналась с 4 дня 2 цикла химиотерапии (60 Гр за 30 фракций в течение 6 нед.). Во 2 гр. лучевая терапия в том же режиме начиналась через 2 недели после окончания химиотерапии. Объективный эффект в 1 гр. был достигнут у 80,4% больных, а во 2 гр. - у 46,8%. Полная ремиссия была получена соответственно у 21,6% и 17% пациентов. Медиана выживаемости была достоверно выше в 1 гр. - 619 дней по сравнению со 2 гр. - 396 дней (р=0,021). Медиана времени до прогрессирования была также статистически достоверно большей в 1 гр. - 366 дней по сравнению со 2 гр. - 288 дней (р=0,05). Авторы считают, что их данные подтверждают преимущество одновременной химиолучевой терапии над последовательной как по объективному эффекту, так и по длительности жизни. Более высокая токсичность в группе с одновременной лучевой терапией является приемлемой.

Комбинированная химиотерапия МРЛ.

Японские авторы представили несколько сообщений об эффективности иринотекана при МРЛ. Так, Kinoshita A. (abs. 1260) с соавт. сообщили о результатах II фазы комбинированной химиотерапии 60 больных МРЛ (26 - с локализованным процессом и 34 - с распространенным) иринотеканом 50 мг/м 2 1, 8 и 15 дни в комбинации с карбоплатином AUC-5 в 1 день в качестве I линии лечения. Курсы лечения повторялись 1 раз в 4 недели. О.Э. был достигнут у 51 пациента (85%), при локализованном процессе (ЛП) - у 89%, а при распространенном (РП) - у 84%. Полная ремиссия отмечена у 28,3%, а частичная - у 56,7% больных. Медиана выживаемости равнялась 15, 7 мес. (18,2 мес. при ЛП и 9,7 мес. - при РП. 1-летняя выживаемость достигла 55% (при ЛП -88%, а при РП - 26,5%). 2 летняя выживаемость была соответственно у 29,6%, 49,8% и 11%). Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. была у 35%, 76% и 42% больных соответственно.

Ikuo S. с соавт, (abs. 1223) представили материалы большого рандомизированного исследования по II фазе изучения эффективности комбинации иринотекан + цисплатин + этопозид, вводимых еженедельно или 1 раз в 4 недели у 60 больных с РП МРЛ. В I группе иринотекан вводили в дозе 90 мг/м 2 в 1, 3, 5, 7, 9 недели лечения, цисплатин - 25 мг/м 2 еженедельно в течение 9 недель, этопозид вводили по 60 мг/м 2 в 1-3 дни на 2, 4, 6, 8 неделях лечения. Во II группе иринотекан вводили по 60 мг/м 2 в 1, 8, 15 дни, цисплатин - 60 мг/м 2 в 1 день, этопозид - 50 мг/м 2 в 1-3 дни. Курсы лечения во II гр. повторяли 1 раз в 4 недели. В каждой группе было по 30 пациентов. О.Э. был почти одинаков: в I группе - у 84%, а во II - у 87%. Однако во II гр. ПР была достигнута у 17% во II гр. и лишь у 7% - в I гр. Медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость также были выше во II гр. (13,8 мес. и 56% по сравнению с 8,9 мес. и 40% - в I гр.). Нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. были 57% и 27% больных в I гр., и у 87% и 10% - во II гр. Диарея III-IV ст. была практически одинакова в обеих группах (у 7% и 10%). Авторы делают вывод о большей эффективности II схемы комбинированной химиотерапии и планируют именно ее использовать в дальнейших научных разработках.

Niell H. B. с соавт. (аЬз. 1169) представил данные большого рандомизированного исследования по сравнению схемы этопозид + цисплатин (ЕР) с Таксолом или без него у 587 больных с распространенным МРЛ. В I группе (294 пациента) этопозид вводили по 80 мг/м 2 1 -3 дни и цисплатин в этой же дозе 1 раз в 3 недели. Во II группе к той же схеме химиотерапии добавляли Таксол -175 мг/м 2 в 1 день и G-CSF 5 мкг/кг 4-18 дни каждого цикла. Медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость в I гр. были 9,85 мес. и 35,7%, а во II гр. - соответственно 10,3 мес. и 36,2%. Токсичность в группах >lll степени была: нейтропения - 63% и 44%, тромбоцитопения -11 и 21%, анемия - 15 и 18%, неврологическая - 10 и 25%, и общая токсичность у 84% и 77%, V степень токсичности (лекарственная смерть) была у 2,7% и 6,4% соответственно. Авторы делают заключение, что добавление Таксола к схеме ЕР в качестве начальной терапии при распространенном МРЛ увеличивает V степень токсичности без влияния на выживаемость.

Dunphy F. c соавт. (abs. 1184) приводит данные II фазы клинических исследований SWOG-9914 об эффективности комбинации Таксол + карбоплатин + топотекан (схема РСТ) при распространенном МРЛ в качестве I линии лечения. Это рандомизированное исследование, проведенное в США, в котором участвовало 86 больных МРЛ. Схема лечения: Таксол -175 мг/м 2 на 4 день, карбоплатин AUC-5 на 4 день и топотекан 1,0 мг/м 2 1 -4 дни с G-CSF 5 мкг/кг с 5 дня до увеличения абсолютного числа нейтрофилов > 10000. Лечение проводилось 1 раз в 3 недели, всего 6 циклов. Медиана выживаемости составила 12 мес., медиана до прогрессирования - 7 мес., 1-летняя выживаемость 50%. Авторы сравнили эти результаты (исторический контроль) с двумя другими схемами химиотерапии PET (Таксол + цисплатин + этопозид) и GE (гемцитабин + цисплатин) по 88 пациентов в каждой группе. Медиана выживаемости, медиана времени до прогрессирования и 1-летняя выживаемость были соответственно 11 мес., 6 мес., и 43% в группе PET и 9 мес., 5 мес., и 28% в гр. GE. Токсичность IV ст. в группе РСТ была 33%, PET - 39%, GE - 27%. Авторы считают, что сравнение схем РСТ, PET, и GE указывает на благоприятные медиану выживаемости и медиану до прогрессирования схемы РСТ без увеличения токсичности, а также на выраженное увеличение 1-летней выживаемости в этой группе больных МРЛ, что дает определенные надежды.

Сравнение двух схем комбинированной химиотерапии у больных МРЛ с плохим прогнозом провели James L. E. с соавт. (abs. 1170) в Великобритании. Это была III фаза рандомизированного клинического исследования, где сравнивали эффективность схемы гемцитабин + карбоплатин (GC) со стандартной схемой РЕ (этопозид + цисплатин). Лечение проведено у 241 больного (120 в I гр. и 121 - во II гр.). Схема GC: гемцитабин 1, 2 г/м 2 1 и 8 дни, карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов. Схема РЕ: цисплатин 60 мг/м 2 в 1 день, этопозид 120 мг/м 2 1-3 дни, также 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов. О.Э. в I гр. - 58%, во II гр. - 63%, медиана выживаемости 8, 1 мес и 8, 2 мес. соответственно. Ill и IV ст. токсичности была следующей: анемия 3% и 1%, лейкопения 5% и 1%, нейтропения 11% и 9%, тромбоцитопения 5% и 1%. Результаты исследования подтвердили, что схема GC обладает большей гематологической, но меньшей негематологической токсичностью, чем стандартная схема РЕ, и дает хорошую выживаемость.

De Marinis F. c соавт. (abs. 1219) провели в Италии мультицентровое рандомизированное исследование по II фазе сравнительной оценки схемы гемцитабин + цисплатин + этопозид (PEG) и схемы гемцитабин + цисплатин (PG) в качестве I линии лечения МРЛ. Схема PEG: цисплатин 70 мг/м 2 во 2 день, этопозид 50 мг/м 2 1-3 дни, гемцитабин 1,0 мг/м 2 1 и 8 дни. Интервалы между курсами 3 недели, лечили 62 больных, число циклов лечения 207 (медиана 4 цикла). Схема PG: цисплатин 70 мг/м 2 во 2 день, гемцитабин 1,2 г/м 2 1 и 8 дни, интервалы 3 недели, число больных - 60, число циклов - 178 (медиана 3 цикла). О.Э. в гр. PEG получен у 69%, а гр. PG - у 70%, в то же время полная ремиссия отмечалась у 25% и 4% соответственно (р=0,0001). При локализованном МРЛ О.Э. был у 70% и 80%, а при распространенном у 68% и 59% соответственно. Токсичность III-IV ст.: лейкопения -14% и 4%, нейтропения - 44% и 24%, анемия -16% и 8%, тромбоцитопения - 42% и 26%. Авторы отмечают, что оба режима PEG и PG являются активными и хорошо переносимыми при лечении больных МРЛ. В то же время триплет приводит к большему числу III-IV ст. токсичности (статистически недостоверной) и большей активности пациентов. Несмотря на это, среди комбинации с "новыми" препаратами, схемы PEG и PG кажутся менее токсичными и обладающими аналогичной активностью.

Jett J. R. с соавт. (abs. 1301) использовал оральную форму топотекана в комбинации с Таксолом и поддержкой G-CSF у больных с нелеченным распространенным МРЛ. 38 больных получали топотекан внутрь в дозе 1,75 мг/м 2 5 дней подряд, Таксол -175 мг/м 2 на 5 день, G-CSF начиная с 6 дня, интервалы между курсами - 28 дней, всего 4-6 циклов лечения. О.Э. был достигнут у 17 пациентов (45%), при этом ПР была у 3, а ЧР -у 14 человек. Медиана выживаемости была 8,6 мес., медиана времени до прогрессирования - 5 мес., 1-летняя выживаемость составила 43%. Авторы считают, что оральный топотекан в комбинации с Таксолом является активной схемой при распространенном МРЛ, но возможно, не улучшает результаты стандартного лечения. Токсичность этой схемы была средней. Планируется продолжить изучение оральной формы топотекана в комбинации с другими цитостатиками.

При локализованном МРЛ продолжается изучение возможностей химиолучевой терапии с использованием различных схем комбинированной химиотерапии и различных режимов лучевой терапии (ЛТ).

Так Gray J. R. с соавт. (abs. 1189) провели в США II фазу клинических испытаний схемы Таксол + карбоплатин + топотекан в комбинации с одновременной ЛТ при лечении локализованного МРЛ (ЛП МРЛ) в качестве I линии лечения. Схема лечения: Таксол 135 мг/м 2 в 1 день, карбоплатин AUC-5 в 1 день, топотекан 0,75 мг/м 2 1 -3 дни, интервалы между курсами - 3 нед, всего проводилось 4 курса XT. ЛТ начиналась одновременно с III циклом XT в разовой дозе 1,8 Гр. ежедневно 5 раз в неделю, СД=61,2 Гр. Лечение проведено у 78 больных, 68 из них закончили полный цикл лечения. У 35 из 68 пациентов была достигнута полная ремиссия (51%). В течение 1 года 65% больных были без признаков болезни. Медиана выживаемости была 20 мес., а 1-летняя выживаемость 64%. III-IV ст. токсичности: лейкопения -60%, тромбоцитопения -42%, госпитализация с нейтропенической лихорадкой -14%, усталость -14%, эзофагит 8%, пневмонит -1%. 3 больных умерли от лекарственной токсичности (лучевой пульмонит -2, пневмония - нейтропения -1). Авторы делают вывод, что применение этого триплета в сочетании с 61,2 Гр ЛТ является возможным методом лечения при хорошем PS больных с ЛП МРЛ и приводит к высокому числу полных ремиссий.

Belderbos J. с соавт. (abs. 1300) в Голландии провели также исследование по оценке эффективности комбинированной XT и ранней ЛТ у больных с ЛПМРЛ.

Схема лечения: химиотерапия СТЕ -карбоплатин AUC-6 в 1 день, Таксол 200 мг/м 2 в 1 день, этопозид 100 мг/м 2 в день 1-5 дни, курсы лечения 1 раз в 3 недели, всего 4 курса. ЛТ - по 1,8 Гр в день начиная с 3 дня II курса XT, суммарная доза ЛТ-45 Гр. При достижении ПР проводилось профилактическое облучение мозга (ПОМ) в СД-30 Гр. Лечение было проведено у 26 больных, число курсов XT - 98. Объективный эффект был получен у 24 чел. (92%), ПР достигнута у 38% пациентов. Медиана выживаемости была 19,7 мес. Метастазы в мозг были выявлены после лечения у 15% больных. Токсичность III-IV ст.: нейтропения - 70%, тромбоцитопения - 35%, эзофагит -27%. Авторы сделали вывод, что схема СТЕ с ранней лучевой терапией является активной при ЛПМРЛ, но имеет выраженную гематологическую токсичность. Раннее облучение первичной опухоли и регионарных лимфоузлов является безопасным, но время проведения ПОМ должно быть уточнено.

Mori К. с соавт. (abs. 1173) сообщили о комбинированной химиолучевой терапии МРЛ с последующим использованием иринотекана и цисплатина. Авторы лечили 31 больного с ЛМРЛ по схеме цисплатин 80 мг/м 2 в 1 день, + этопозид 100 мг/м 2 1 -3 дни. Лучевая терапия проводилась по 1,5 Гр. 2 раза в день в течение 3 недель в суммарной дозе 45 Гр. С 29 дня лечения больным вводили иринотекан 60 мг/м 2 1, 8, 15 дни в комбинации с цисплатином 60 мг/м 2 1 раз в 4 недели, всего 3 цикла. Объективный эффект был достигнут у 29 из 30 больных, закончивших лечение (96,6%), при этом у 11 человек получена полная ремиссия (36,6%). 1-летняя выживаемость была также очень высокой -79,3% для лечившихся по основному протоколу (25 человек) и 87,5% для получавших также иринотекан + цисплатин. III-IV ст. токсичности во время химиотерапии СР была следующей: лейкопения 48% и 12%, тромбоцитопения - 4% и 0%, анемия - 44% и 0%, диарея - 4% и 4%. Авторы делают заключение, что химиотерапия по схеме СР с одновременной ЛТ 2 раза в день с последующими 3 циклами IP является безопасным и активным методом лечениия с обнадеживающей 1-летней выживаемостью. Планируется проведение III фазы клинических испытаний с применением данного режима лечения.

Roof K. S. с соавт. (abs. 1303) провели ретроспективный анализ эскалации дозы облучения при локализованном МРЛ по материалам Массачусетского госпиталя США за период 1990-2000 гг. Больные были разделены на 2 группы I - получившие 50-54 Гр, II - больше 54 Гр. Медиана общей выживаемости была 41 мес., 2- и 3-летняя выживаемость - 61% и 50% соответственно. Выживаемость без признаков заболевания, локальный контроль и отсутствие отдаленных метастазов к 3 годам наблюдения были 47%, 76% и 69% соответственно. По этим показателям не отмечено значительных различий в обеих дозовых группах. Токсичность >3 ст. также была сходной в обеих группах. Было 5 случаев смерти, связанных с проведенным лечением: у 3 в связи с нейтропенией, у 2 - с легочным фиброзом, при этом 4 случая были во II группе. И хотя авторы не выявили существенных различий по отдаленным результатам и токсичности в обеих группах, они считают оправданным проведение III фазы проспективных рандомизированных испытаний для оценки эскалации дозы при локализованном МРЛ.

Об интересном исследовании сообщили Videtic G. M. M. с соавт. (abs. 1176), которые представили материалы клиник США, Англии и Канады по изучению выживаемости больных с локализованным МРЛ в зависимости от курения во время химиолучевой терапии.

Авторы наблюдали 293 больных МРЛ, которые получали химиотерапию по схеме CAV->EP и лучевую терапию - 40 Гр. I гр. -186 чел. - больные, курившие во время лечения, а II гр. -107 чел. - не курившие, 2-летняя выживаемость в I группе была 16%, а во 11-28%, 5-летняя - 4% и 8,9%, а медиана выживаемости 13,6 мес. и 18 мес. соответственно. 2-х и 5 летняя выживаемости без признаков болезни была у курящих -18% и 5%, а у некуривших - 32% и 18%. Уменьшение выживаемости в 2 и более раз среди больных, продолжавших курить во время химиолучевой терапии, по сравнению с некурившими, сопровождалось также меньшими цифрами выживаемости без признаков заболевания у куривших больных (2-летняя - 18%, 5-летняя - 7%), по сравнению с некурившими (32% и 18% соответственно). В то же время авторы отмечают, что переносимость лечения в обеих группах была почти одинаковой.

Все использованные в данном обзоре работы опубликованы в Program/Proceedings ASCO, vol. 21, 2002, ссылки на них даны в тексте.

Список литературы к данной статье предоставляется .
Пожалуйста, представьтесь.

• Обрядовый фольклор Краткое объяснение что такое обрядовый фольклор
• Конспект НОД «Жизнь дана на добрые дела
• По гречески архон означает правитель
• Что такое постоянные морфологические и непостоянные признаки глагола
• Помидорчик, помидор, очень важный ты сеньор: толкование снов с красными помидорами
• Это новая политика церкви?
• Курица, запеченная целиком в духовке Как запечь курицу в духовке целиком
• Сергей есенин как умеет любить хулиган стих Сергей есенин первый раз я запел
• летие русского православия на венгерской земле
• Условия получения ипотеки для учителей Ипотека учителям в сбербанке возврат половины

• Создание новой номинации (собственно неологизмы) Неологизмы XXI века
• Первый выпуск царскосельского лицея
• Минфин рф от 01.07 65н. аналитическая группа подвида доходов бюджетов
• Балабол - это: определение и происхождение слова
• Парфюмер произведение
• Два удачных рецепта печенья из овсяных хлопьев
• Как гадать на кофейной гуще
• Гадание на кофейной гуще — толкование символов
• Что значит если снится папа
• К чему снится фарш мясной женщине