Главная > Эстрогены > Фенилкетонурия - что это, как наследуется заболевание. Все о фенилкетонурии Лечение фку


Фенилкетонурия - что это, как наследуется заболевание. Все о фенилкетонурии Лечение фку




Фенилкетонурия (ФКУ) — редкое генетическое заболевание, связанное с нарушением обмена фенилаланина (протеиногенной аминокислоты), поступающего в организм в составе белковой пищи. Вызывает накопление в организме фенилаланина и его токсических производных, что приводит к поражению ЦНС.

МКБ-10 E70.0
МКБ-9 270.1
DiseasesDB 9987
MedlinePlus 001166
eMedicine ped/1787 derm/712
MeSH D010661
OMIM 261600 261630

Общие сведения

Фенилкетонурия известна с 1934 года, но вследствие отсутствия качественной диагностики заболевание выявлялось только на той стадии, когда в результате токсичного воздействия на головной мозг нарушения умственного развития становятся необратимыми. Именно поэтому заболевание получило второе название — фенилпировиноградная олигофрения.

По статистике нарушение обмена фенилаланина чаще наблюдается у девочек. Распространено больше в Турции, северных странах Европы (исключение – Финляндия), и крайне редко встречается у представителей негроидной расы. Поскольку фенилкетонурия относится к заболеваниям, при которых дефективный ген наследуется от обоих родителей, браки между родственниками увеличивают вероятность рождения детей, страдающих этим заболеванием.

Впервые имевшее успех лечение провели в детском госпитале Бирмингема (Англия) в 50-х гг. XX века, но по-настоящему эффективным этот метод лечения стал после внедрения в начале 60-х гг. ранней диагностики.

Виды

Фенилаланин под воздействием ферментов в организме преобразуется в тирозин – аминокислоту, которая выводится из организма. В зависимости от дефекта гена, блокирующего определенный фермент, выделяют:

  • Фенилкетонурию I-го типа (классическую или тяжелую). Вызывается генной мутацией, нарушающей выработку печеночного фермента фенилаланингидроксилазы и преобразование фенилаланина в тирозин.
  • Фенилкетонурию II-го типа (атипичную). Характеризуется генным дефектом, вызывающим недостаток дигидробиоптерин-редуктазы. Благодаря этому фактору нарушается восстановление активности органического соединения, необходимого для преобразования фенилаланина. Также наблюдается пониженное содержание в спинномозговой жидкости и в сыворотке крови витамина В9, необходимого для утилизации аминокислот.
  • Фенилкетонурию III-го типа (атипичную). Провоцируется нехваткой катализатора, необходимого для синтеза тетрагидробиоптерина (нужен для преобразования фенилаланина в тирозин).
  • Примаптеринурию — атипичную форму, которая наблюдается при легкой форме гиперфенилаланинемии. Ферментный дефект этого вида ФКУ в настоящее время не выяснен, но данная форма заболевания характеризуется значительным количеством примаптерина и его производных в моче, а количество нейромедиаторных метаболитов в спинномозговой жидкости не отклоняется от нормы.

Выделяется также материнская фенилкетонурия, наблюдающаяся у потомства женщин, больных ФКУ и не соблюдающих специализированную диету. Патогенез данной формы заболевания до конца не изучен, но отмечается, что без постоянного контроля за уровнем фенилаланина у новорожденных обнаруживается ряд патологических изменений:

  • недостаточный вес мозга;
  • увеличенные в размерах желудочки головного мозга (вентрикуломегалия);
  • гипоплазия (недоразвитие) белого вещества и задержка миелинизации.

Фенилкетонурия данного типа вызывает хроническую интоксикацию плода и приводит к умственной отсталости ребенка.

Причины развития

Фенилпировиноградная олигофрения возникает при наличии патологического гена у матери и отца. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, то есть не зависит от пола ребенка. Вероятность развития заболевания у новорожденных, родители которых являются носителями дефектного гена, составляет 25%.

Патогенез

В результате вызванного генным дефектом нарушения обмена фенилаланина и его последующего превращения в тирозин в организме накапливаются токсические производные этой аминокислоты (фенилпировиноградная, фенилмолочная и фенилуксусная кислоты), в норме встречающиеся в минимальном количестве. Образуются также не встречающиеся в норме ортофенилацетат и фенилэтиламин, нарушающие липидный обмен в головном мозге, что служит причиной прогрессирующего снижения интеллекта.

Факторами, влияющими на развитие патологии, являются:

  • нарушения аминокислотного обмена;
  • нарушения миелинизации;
  • нарушение синтеза протеолипидных белков,
  • пониженный уровень нейротрансмиттеров (адреналина, серотонина и др.).

Симптомы

Сразу после рождения у детей с ФКУ I симптомы болезни не наблюдаются, хотя обычно имеется специфический ряд внешних признаков:

  1. Суховатая кожа белого оттенка (почти полностью отсутствует пигментация).
  2. Голубые глаза.
  3. Волосы светлых оттенков.

В возрасте 2-х – 6-ти месяцев проявляются первые признаки заболевания:

  • вялость (не делает попыток перевернуться, сесть);
  • пассивное восприятие окружающего (не реагирует на мать, не отвечает улыбкой);
  • повышенная раздражительность;
  • задержка психомоторного развития.

Возможна интенсивная частая рвота и беспокойство, приступы судорог.

Если заболевание своевременно не выявлено и в рацион ребенка вводят белковую пищу, симптоматика начинает нарастать. У таких детей поздно прорезываются зубы, а череп несколько уменьшен в размерах. Сидеть и ходить начинают позже сверстников, мимика невыразительна, в год не способны выразить голосом эмоции, речь взрослых не понимают. Возможна задержка роста.

Поскольку фенилаланин в организме не преобразуется, он выводится с потом и мочой, поэтому от больных исходит затхлый или «мышиный» запах.

Фенилкетонурия у детей проявляется также в своеобразных позах и походке, так как мышечный тонус у таких больных повышен. В положении стоя ноги у ребенка широко расставлены и согнуты в коленях и тазобедренных суставах, голова и плечи опущены. Походка качающаяся, шаги мелкие. Сидят они в положении портного (поджимают и скрещивают ноги).

Фенилпировиноградная олигофрения после трехлетнего возраста проявляется в:

  • повышенной возбудимости и утомляемости;
  • нарушениях поведения;
  • психотических расстройствах;
  • умственной отсталости.

Часто наблюдается экзема, склеродермия и дерматит.

При отсутствии лечения состояние больных ухудшается. Своевременно поставленный диагноз и лечение позволяют предотвратить нарушения развития ребенка.

Диагностика

Диагностировать заболевание можно:

  • полуколичественным тестом, который позволяет определить приблизительное количество фенилаланина в крови;
  • количественным определением при помощи реагентов, выявляющих количество фенилаланина в высохших кровяных пятнах.

Для этого обследования в роддоме в день выписки или на 5-й день жизни у всех детей после кормления берется кровь из пятки.


Диагностика включает и исследование мочи (проба Феллинга), но оно информативно только после 10-12 дня жизни ребенка. Фенилпировиноградная кислота проявляется сине-зеленой окраской в моче при добавлении в мочу хлорида железа.

Можно также определить активность фермента фенилаланингидроксилазы в материале, полученном методом биопсии, и обнаружить мутации в гене.

Используются также такие методы, как:

  • тест Гатри, основанный на добавлении крови в бактериальную культуру, быстро растущую в фенилаланиновой среде;
  • тонкослойная хроматография аминокислот, содержащихся в сыворотке крови;
  • флуориметрия, позволяющая выявить микродозы фенилаланина благодаря облучению ультрафиолетом.

Фенилкетонурия 2 и 3 типа диагностируется при помощи исследования биоптеринов мочи, перорального нагрузочного теста с тетрагидробиоптерином, энзиматических исследований.

Выявлять фенилкетонурию можно и с помощью генетического анализа, который обычно проводят при наличии членов семьи с данным диагнозом.

Лечение

При своевременно поставленном диагнозе лечение фенилкетонурии заключается в специализированной диете, ограничивающей поступление пищи, содержащей фенилаланин. Так как все естественные источники белка содержат около 4% фенилаланина, они заменяются содержащими другие аминокислоты синтетическими продуктами. Наиболее эффективна диета, назначенная до 8-й недели жизни.

Грудным детям назначаются полностью очищенные от лактозы смеси на основе гидролизата молочного белка. Материнское молоко допустимо в ограниченном количестве.

Хотя раньше врачи рекомендовали соблюдать диету только до окончания развития головного мозга (20 лет), повышение уровня фенилаланина после прекращения диеты у многих людей вызывает психиатрические проблемы. Фенилкетонурия у взрослых проявляется недостаточностью мотивации, бессонницей и деконцентрацией, импульсивностью и т.д., поэтому диету рекомендуется соблюдать пожизненно.

Диетические ограничения, введенные после 2-х лет, способны только снизить выраженность симптомов.

Для лечения применяются также препараты:

  • относящиеся к ноотропной группе (ноотропил и др.). Они стимулируют умственную деятельность и активизируют когнитивные функции;
  • содержащие витамины, аминокислоты и белки («Афенилак» и т.д.).

Атипичные формы фенилкетонурии не поддаются диетотерапии и требуют дополнительного медикаментозного лечения, которое включает:

  • Дигидробиоптерин, компенсирующий недостаток фолиевой кислоты;
  • Леводол, действующий на ЦНС.

Пациентам, нуждающимся в дополнительной коррекции нейромедиаторов, назначают «Мадопар» или «Наком».

Взрослым назначаются растительные препараты, содержащие фенилаланингидроксилазу.

Профилактика

Поскольку фенилкетонурия – генетическое заболевание, полностью предотвратить его развитие нельзя. Профилактические меры направлены на предотвращение необратимых тяжелых нарушений развития мозга путем своевременной диагностики и диетотерапии.

Семьям, в которых уже были случаи данного заболевания, рекомендуется проведение генетического анализа, способного предсказать возможное развитие фенилкетонурии у ребенка.

– наследственное нарушение аминокислотного обмена, обусловленное недостаточностью печеночных ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина до тирозина. Ранними признаками фенилкетонурии служат рвота, вялость или гиперактивность, запах плесени от мочи и кожи, задержка психомоторного развития; типичные поздние признаки включают олигофрению, отставание в физическом развитии, судороги, экзематозные изменения кожи и др. Скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводится еще в родильном доме; последующая диагностика включает молекулярно-генетическое тестирование, определение концентрации фенилаланина в крови, биохимический анализ мочи, ЭЭГ, МРТ головного мозга. Лечение фенилкетонурии заключается в соблюдении специальной диеты.

Общие сведения

Фенилкетонурия (болезнь Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) – врожденная, генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением аминокислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующим тяжелым поражением ЦНС. Фенилкетонурия впервые описана А. Феллингом в 1934 г.; встречается с частотой 1 случай на 10 000 новорожденных. В неонатальном периоде фенилкетонурия не имеет клинических проявлений, однако поступление фенилаланина с пищей вызывает манифестацию заболевания уже в первом полугодии жизни, а в дальнейшем приводит к тяжелым нарушениям развития ребенка. Именно поэтому пресимптоматическое выявление фенилкетонурии у новорожденных является важнейшей задачей неонатологии, педиатрии и генетики.

Причины фенилкетонурии

Фенилкетонурия является заболеванием с аутосомно-рецессивным характером наследования. Это означает, что для развития клинических признаков фенилкетонурии ребенок должен унаследовать по одной дефектной копии гена от обоих родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена.

Чаще всего к развитию фенилкетонурии приводит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположенного на длинном плече 12 хромосомы (локус12q22-q24.1). Это, так называемая, классическая фенилкетонурия I типа, составляющая 98% всех случаев заболевания. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и выше. При отсутствии лечения данный вариант фенилкетонурии сопровождается глубокой умственной отсталостью.

Кроме классической формы, различают атипичные варианты фенилкетонурии, протекающие с той же клинической симптоматикой, но не поддающиеся коррекции диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (недостаточность дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, более редкие варианты.

Вероятность рождения ребенка, больного фенилкетонурией, повышается при заключении близкородственных браков.

Патогенез фенилкетонурии

В основе классической формы фенилкетонурии лежит недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, участвующего в конверсии фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь, производный тирозина – тирамин является исходным продуктом для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозин – для образования тироксина. Кроме этого, результатом метаболизма фенилаланина служит образование пигмента меланина.

Наследственная недостаточность фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии приводит к нарушению окисления фенилаланина, поступающего с пищей, в результате чего его концентрация в крови (фенилаланинемия) и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина соответственно падает. Избыточное содержание фенилаланина устраняется путем повышенной экскреции с мочой его метаболитов - фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот.

Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и др.), запускающими патогенетические механизмы задержки умственного развития и прогредиентное слабоумие.

Симптомы фенилкетонурии

Новорожденные с фенилкетонурией не имеют клинических признаков заболевания. Обычно манифестация фенилкетонурии у детей происходит в возрасте 2-6 месяцев. С началом кормления в организм ребенка начинает поступать белок грудного молока либо его заменителей, что приводит к развитию первых, неспецифических симптомов – вялости, иногда – беспокойства и гипервозбудимости, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Одним из ранних патогномоничных признаков фенилкетонурии служит упорная рвота , которая нередко ошибочно расценивается как проявление пилоростеноза.

Ко второму полугодию становится заметным отставание ребенка в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, безучастным, перестает узнавать близких, не пытается садиться и вставать на ножки. Аномальный состав мочи и пота обусловливают характерный «мышиный» запах (запах плесени), исходящий от тела. Часто наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема , склеродермия .

У детей с фенилкетонурией, не получающих лечения, выявляется микроцефалия , прогнатия, позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов , гипоплазия эмали . Отмечается задержка речевого развития , а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения (идиотия) и практически полное отсутствие речи.

Дети с фенилкетонурией имеют диспластическое телосложение, нередко - врожденные пороки сердца , вегетативные дисфункции (потливость, акроцианоз, артериальную гипотонию), страдают запорами. К фенотипическим особенностям детей, страдающих фенилкетонурией, следует отнести светлую кожу, глаза и волосы. Для ребенка с фенилкетонурией характерны специфическая поза «портного» (согнутые в суставах верхние и нижние конечности), тремор рук, шаткая, семенящая походка, гиперкинезы .

Клинические проявления фенилкетонурии II типа характеризуются тяжелой степенью умственной отсталости, повышенной возбудимостью, судорогами, спастическим тетрапарезом, сухожильной гиперрефлексией. Прогрессирование заболевание может приводить к гибели ребенка в возрасте 2-З лет.

При фенилкетонури III типа развивается триада признаков: микроцефалия, олигофрения, спастический тетрапарез.

Диагностика фенилкетонурии

В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии , врожденного гипотиреоза , адрено-генитального синдрома и муковисцидоза) входит в программу неонатального скрининга, осуществляемого всем новорожденным.

Скрининг-тест проводится на 3-5 день жизни доношенного и 7 день жизни недоношенного ребенка путем забора образца капиллярной крови на специальный бумажный бланк. При обнаружении гиперфенилаланемии более 2,2 мг% ребенка направляют к детскому генетику для повторного обследования.

Для подтверждения диагноза фенилкетонурии проверяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови, определяют активность печеночных ферментов (фенилаланингидроксилазы), выполняется биохимическое исследование мочи (определение кетоновых кислот), метаболитов катехоламинов в моче и др. Дополнительно проводится ЭЭГ и МРТ головного мозга, осмотр ребенка детским неврологом.

Генетический дефект при фенилкетонурии может быть обнаружен еще на этапе беременности в ходе инвазивной пренатальной диагностики плода (хорионбиопсии , амниоцентеза , кордоцентеза).

Дифференциальный диагноз фенилкетонурии проводят с внутричерепной родовой травмой новорожденных, внутриутробными инфекциями , другими нарушениями обмена аминокислот.

Лечение фенилкетонурии

Основополагающим фактором в лечении фенилкетонурии является соблюдение диеты, ограничивающей поступление белка в организм. Лечение рекомендуется начинать при концентрации фенилаланина >6 мг%. Для грудных детей разработаны специальные смеси - Афенилак, Лофенилак; для детей старше 1 года – Тетрафен, Фенил-фри; старше 8 лет - Максамум-ХР и др. Основу диеты составляют низкобелковые продукты - фрукты, овощи, соки, белковые гидролизаты и аминокислотные смеси. Расширение диеты возможно после 18 лет в связи с возрастанием толерантности к фенилаланину. В соответствии с российским законодательством обеспечение лиц, страдающих фенилкетонурией, лечебным питанием, должна осуществляться бесплатно.

Больным назначается прием минеральных соединений, витаминов группы В и др.; по показаниям - ноотропные средства, антиконвульсанты. В комплексной терапии фенилкетонурии широко используется общий массаж , ЛФК , иглорефлексотерапия .

Дети, страдающие фенилкетонурией, находятся под наблюдением участкового педиатра и психоневролога; нередко нуждаются в помощи логопеда и дефектолога. Необходим тщательный мониторинг нервно-психического статуса детей, контроль уровня фенилаланина в крови и показателей электроэнцефалограммы.

Атипичные формы фенилкетонурии, не поддающиеся лечению диетой, требуют назначения гепатопротекторов, противосудорожных средств, заместительной терапии леводопой, 5-гидрокситриптофаном.

Прогноз и профилактика фенилкетонурии

Проведения массового скрининга на фенилкетонурию в неонатальном периоде позволяет организовать раннюю диетотерапию и предотвратить тяжелые церебральные повреждения, нарушения функции печени. При раннем назначении элиминационной диеты при классической фенилкетонурии прогноз развития детей хороший. При поздно начатом лечении прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.

Профилактика осложнений фенилкетонурии заключается в проведении массового скрининга новорожденных, раннего назначения и длительного соблюдения диетического питания.

С целью оценки риска рождения ребенка с фенилкетонурией предварительное генетическое консультирование должны пройти супружеские пары, уже имеющие больного ребенка, состоящие в кровнородственном браке, имеющие родственников с данным заболеванием. Женщины с фенилкетонурией, планирующие беременность, должны соблюдать строгую диету до зачатия и во время беременности для исключения повышения уровня фенилаланина и его метаболитов и нарушения развития генетически здорового плода. Риск рождения ребенка с фенилкетонурией у родителей-носителей дефектного гена, составляет 1:4.

Открыл фенилкетонурию в 1934 году норвежский доктор Ивар Асбьерн Феллинг. Положительный исход лечения впервые наблюдался в Великобритании (в Бирмингемском госпитале для детей) благодаря стараниям коллектива врачей во главе с Хорстом Биккелем в первой половине 50-х годов XX века. Однако действительно большой успех в лечении этой болезни был отмечен в 1958-1961 годы , когда появились первые методы анализа крови младенцев на содержание в ней высоких концентраций фенилаланина, говорящих о наличии недуга.

Выяснилось, что за развитие болезни отвечает всего лишь один ген, получивший наименование РАН (ген фенилаланингидроксилазы ).

Благодаря этой находке ученым и докторам по всему миру удалось более подробно выделить и описать как само заболевание, так и его симптомы и формы. Более того, были найдены и разработаны абсолютно новые, высокотехнологичные и современные способы лечения, такие, как генотерапия, которая на сегодня является образцом эффективной борьбы с генетическими патологиями человека.

Причины

Причиной появления и развития фенилкетонурии является нарушение метаболизма фенилаланина, которое вызывает скопление токсических веществ в организме человека. Достоверно известно, что фенилпировиноградная, фенилэтиламиновая, ортофемилоцетатная и фенилмолочная кислоты, которые в нормальном состоянии организма практически не синтезируются им, обнаруживаются в крови, моче и других биологических жидкостях, отравляя центральную нервную систему.

Дефекты в нормальном функционировании ЦНС могут быть вызваны несколькими причинами:

  • дефицитом нейромедиаторов головного мозга (гормона удовольствия - серотонина и катехоламина, отвечающих за выделение адреналина и норадреналина в кровь);
  • токсическим действием фенилаланина на ЦНС человека;
  • нарушениями метаболизма протеина (аминокислот);
  • нарушением гормонального баланса и гормонального обмена;
  • дисфункцией прохождения аминокислот через клеточные мембраны.

Классификация

Выделяют 3 формы фенилкетонурии.

Рассмотрим каждую из разновидностей более подробно:

  • Фенилкетонурия 1 типа называется классической, она самая распространенная. Это аутосомно-рецессивная болезнь, вызванная мутациями в гене фенилаланингидроксилазы. Причина - недостаток фенилаланин-4-гидроксилазы, благодаря которому происходит адекватный переход фенилаланина в аминокислоту под названием тирозин. Из-за этого фенилаланин начинается постепенно скапливаться в биологических жидкостях и тканях человека. Более того, происходит накопление продуктов метаболизма фенилаланина (благодаря чему и появляется токсическое поражение ЦНС).
  • Фенилкетонурия 2 типа является нетипичной (атипичной) формой недуга. К ее характерным чертам можно отнести расположение генной патологии на коротком плече четвертой хромосомы, причем ярко выражен дефицит дегидроптеринредуктазы, что вызывает определенную дисфункцию в восстановительных процессах тетрагидробиоптерина. Все эти явления не проходят самостоятельно, поскольку одновременно также уменьшается жидкости фолиевой кислоты в крови и жидкости спинного мозга человека. На выходе мы получаем определенные метаболические преграды на пути перехода фенилаланина в тирозин.
  • Фенилкетонурия 3 типа имеет привязку к дефициту 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, которая зачастую принимает участие в главных механизмах выделения тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата. Дефицит тетрагидробиоптерина в организме человека достаточно часто является причиной дисфункций, схожих с теми, которые появляются при фенилкетонурии 2 типа.

Симптомы

Младенец зачастую внешне выглядит абсолютно нормально. Первичные проявления недуга можно заметить лишь в возрасте от 2 до 6 месяцев.

Из симптомов выделяются:

  • сильная слабость и общая утомляемость ребенка;
  • апатичность к происходящему вокруг;
  • в отдельных ситуациях - рвота, беспокойство без причин.

В возрасте шести месяцев у ребенка уже наблюдается задержка умственного развития. Он достаточно поздно учится сидеть без посторонней помощи (по сравнению со своими одногодками) и с опозданием начинает ходить. Дают о себе знать нарушения в росте костной ткани - череп такого ребенка отстает в размерах от тела, а зубы появляются позднее обычного.

Диагностика

Диагностировать заболевание следует через 4-5 дней после рождения (или через неделю для недоношенных младенцев). Делают анализ крови - для этого достаточно всего лишь одной капли для пропитки специального бумажного индикатора. Если концентрация фенилаланина в крови ребенка превышает 2,2 мг, требуется дальнейшее обследование.

Кроме тестов на содержание в крови фенилаланина и тирозина применяются и другие методы определения фенилкетонурии:

  • диагностическая проба Гатри;
  • тест Фелинга;
  • хроматография;
  • поиск и исследование мутировавшего гена;
  • флуориметрия;

Лечение

Ранее оно представляло собой ограничения, которые касались употребления фенилаланина с пищевыми продуктами (на упаковке с такими изделиями обычно находится надпись «содержит источник фенилаланина»). Но с течением времени стало понятно, что всего лишь рационального питания для лечения фенилкетонурии недостаточно.

Наилучшим вариантов является лечение, при котором уровень фенилаланина понижается до безопасного. Для этого необходимо не только контролировать питание ребенка, но и следить за его умственным развитием.

Диетотерапия на сегодняшний день является самым распространенным и эффективным способом борьбы с фенилкетонурией. Она предусматривает исключение из рациона ребенка большого количества белковой пищи - творога, мяса, яиц, бобовых, рыбы и т.д. В качестве источника жира для пациентов используют растительное или сливочное масло. Не менее важными в рационе являются фрукты, овощи и различные соки.

Прогноз

Прогноз зависит от интеллектуального развития и возраста, в котором было начато лечение больного.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Фенилкетонурия (ФКУ) – это заболевание, которое напрямую связано с нарушением аминокислотного обмена и приводит к поражению ЦНС. Фенилкетонурия преимущественно встречается у девочек. Нередко больные дети рождаются у здоровых родителей (они являются гетерозиготными носителями мутантного гена).

Родственные же браки только увеличивают количество детей, рождаемых с таким диагнозом. Наиболее часто фенилкетонурия наблюдается в северной Европе – 1:10000, в России с частотой 1:8-10000 и в Ирландии – 1:4560. У чернокожих ФКУ почти не встречается.

Что это за заболевание?

Фенилкетонурия - наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. При несоблюдении низкобелковой диеты сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении). Одно из немногих наследственных заболеваний, поддающихся успешному лечению.

История

Открыл фенилкетонурию в 1934 году норвежский доктор Ивар Асбьерн Феллинг. Положительный исход лечения впервые наблюдался в Великобритании (в Бирмингемском госпитале для детей) благодаря стараниям коллектива врачей во главе с Хорстом Биккелем в первой половине 50-х годов XX века. Однако действительно большой успех в лечении этой болезни был отмечен в 1958-1961 годы, когда появились первые методы анализа крови младенцев на содержание в ней высоких концентраций фенилаланина, говорящих о наличии недуга.

Выяснилось, что за развитие болезни отвечает всего лишь один ген, получивший наименование РАН (ген фенилаланингидроксилазы).

Благодаря этой находке ученым и докторам по всему миру удалось более подробно выделить и описать как само заболевание, так и его симптомы и формы. Более того, были найдены и разработаны абсолютно новые, высокотехнологичные и современные способы лечения, такие, как генотерапия, которая на сегодня является образцом эффективной борьбы с генетическими патологиями человека.

Механизм развития и причины заболевания

Причина возникновения этого заболевания связана с тем, что в печени человека не вырабатывается особый фермент – фенилаланин-4-гидроксилаза. Он отвечает за превращение фенилаланина в тирозин. Последний входит в состав пигмента меланина, ферментов, гормонов и необходим для нормальной работы организма.

При ФКУ фенилаланин, в результате побочных путей обмена, превращается в вещества, которых не должно быть в организме: фенилпировиноградную и фенилмолочную кислоты, фенилэтиламин и ортофенилацетат. Эти соединения накапливаются в крови и оказывают комплексное действие:

  • нарушают процессы жирового обмена в мозге;
  • оказывают токсическое действие, отравляя мозг;
  • вызывают дефицит нейромедиаторов, которые передают нервный импульс между клетками нервной системы.

Это вызывает значительное и необратимое снижение интеллекта. У ребенка быстро развивается умственная отсталость – олигофрения.

Заболевание наследуется только в том случае, если оба родителя передали ребенку склонность к болезни, и поэтому встречается довольно редко. У двух процентов людей есть измененный ген, который отвечает за развитие болезни. При этом человек остается полностью здоровым. Но когда мужчина и женщина, носители мутировавшего гена, вступают в брак и решают завести детей, то вероятность того, что малыши будут страдать от фенилкетонурии, составляет 25%. А возможность того, что дети будут носителями патологического гена ФКУ, но сами останутся практически здоровыми, составляет 50%.

Симптомы фенилкетонурии

Фенилкетонурия (см. фото) проявляется на первом году жизни. Основными симптомами в этом возрасте являются:

  • вялость ребенка;
  • срыгивания;
  • нарушения мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония);
  • судороги;
  • отсутствие интереса к окружающему;
  • иногда повышенная раздражительность;
  • беспокойство;
  • появляется характерный «мышиный» запах мочи.

При фенилкетонурии характерны следующие фенотипические особенности: гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. У некоторых больных одним из проявлений патологии может быть склеродермия.

В более позднем возрасте для больных фенилкетонурией характерна задержка психоречевого развития, нередко отмечается микроцефалия. Эпилептические приступы встречаются почти у половины больных фенилкетонурией и в некоторых случаях могут служить первым признаком болезни.

Диагностика

Важным, как мы уже отметили, является раннее диагностирование заболевания, что позволит избежать его развития и привести к ряду необратимых и тяжелых последствий. По этой причине в родильных домах к 4-5 дням жизни (для новорожденных доношенных) берется для анализа кровь. У недоношенных детей на предмет фенилкетонурии (ФКУ) кровь берется на 7 день.

Процедура предусматривает взятие капиллярной крови по прошествии часа с момента кормления, ею в частности пропитывается специальный бланк. Концентрация, указывающая на отметку свыше 2,2% фенилаланина в крови малыша, требует направления его с родителями для осмотра в медико-генетический центр. Там же проводится дообследование и, собственно, уточнение диагноза.

Как выглядит фенилкетонурия: фото

На фото ниже показано, как проявляется заболевание у детей и взрослых.

Как лечить фенилкетонурию

Единственным действенным методом лечения фенилкетонурии считается организованная с первых дней жизни специально разработанная диета, принцип которой заключается в ограничении содержащегося в продуктах питания фенилаланина, для чего исключаются такие продукты питания как:

  • крупы,
  • бобовые,
  • яйца,
  • творог,
  • хлебобулочные изделия,
  • орехи,
  • шоколад,
  • рыба, мясо и пр.

Лечебный рацион больных фенилкетонурией состоит из специализированных продуктов как зарубежного, так и отечественного производства. Детям первого года жизни показаны продукты, по своему составу приближенные к грудному молоку, это такие смеси как «Лофенилак» и «Афенилак». Для детей немного старше разработаны такие смеси как «Тетрафен», «Максамум-ХР», «Фенил-Фри». Страдающим фенилкетонурией беременным женщинам и детям старшего возраста (после шести лет) показан прием смеси «Максамум-ХР». Помимо специализированных лечебных продуктов в рацион больного включают соки, фрукты и овощи.

Своевременно начатая диетотерапия чаще всего позволяет избежать развития характерных клинических проявлений классической фенилкетонурии. Лечение в обязательном порядке проводится до полового созревания, а иногда и дольше. Вследствие того, что больная фенилкетонурией женщина выносить здоровый плод не способна, проводится начатое еще перед зачатием и продолжающееся до самых родов специальное лечение, направленное на исключение поражения плода фенилаланином от больной матери.

Находящиеся на лечении дети должны находиться под неусыпным контролем психоневролога и участкового педиатра. В начале лечения фенилкетонурии контроль содержания фенилаланина проводят еженедельно, при нормализации показателей переходят на 1 раз в месяц в течение первого года жизни, и 1 раз в два месяца у детей старше года.

Кроме диетотерапии, детям с фенилкетонурией врачи могут делать следующие назначения:

  • минеральные соединения;
  • ноотропные средства;
  • витамины группы В;
  • антиконвульсанты.

В комплексной терапии должны присутствовать лечебная физкультура, иглорефлексотерапия и массаж.

Обратите внимание: при атипичной форме фенилкетонурии, которая не поддается коррекции диетотерапией, врачи назначают гепатопротекторы, противосудорожные средства. Такое лечение поможет облегчить состояние ребенка.

Фенилкетонурия и материнство

Для беременных женщин, больных ФКУ, очень важно удерживать низкий уровень фенилаланина до и во время всей беременности, для того, чтобы ребенок был здоровым. И хотя, развивающийся плод может быть только носителем гена ФКУ, однако внутриутробная среда может иметь очень высокий уровень фенилаланина, который обладает способностью проникать через плаценту. Как следствие, у ребенка может развиваться врожденный порок сердца, возможна задержка развития, микроцефалия и умственная отсталость. Как правило, у больных фенилкетонурией женщин никаких осложнений во время беременности не возникает.

В большинстве стран, женщинам с ФКУ, которые планируют заводить детей, рекомендуется снизить уровень фенилаланина (как правило до 2-6 мкмоль / л), еще до беременности и контролировать его на протяжении всего периода вынашивания ребенка. Это достигается путем проведения регулярных анализов крови и соблюдения строгой диеты, и постоянным наблюдением врача-диетолога. Во многих случаях, как только печень плода начинает нормально производить PAH, уровень фенилаланина в крови матери падает, соответсвенно «необходимо» увеличить его, для удержания безопасного уровня — 2-6 мкмоль / л.

Именно поэтому, ежедневное количество потребленного матерью фенилаланина может удвоиться или даже утроиться к концу беременности. Если же уровень фенилаланина в крови матери ниже 2 мкмоль / л, то иногда, у женщин могут возникать различные осложнения, связанные с дефицитом этой аминокислоты, такие как головная боль, тошнота, выпадение волос и общее недомогание. Если низкий уровень фенилаланина у больных ФКУ поддерживается в течение всей беременности, то риск родить больного ребенка не выше, чем у тех женщин, которые не больны ФКУ.

Профилактика

Поскольку фенилкетонурия – генетическое заболевание, полностью предотвратить его развитие нельзя. Профилактические меры направлены на предотвращение необратимых тяжелых нарушений развития мозга путем своевременной диагностики и диетотерапии.

Семьям, в которых уже были случаи данного заболевания, рекомендуется проведение генетического анализа, способного предсказать возможное развитие фенилкетонурии у ребенка.

Последствия и прогноз жизни

Воздействие излишнего количества фенилаланина на нервную систему ребенка приводят к стойким психологическим нарушениям. Уже к 4 годам, без должного лечения, больные фенилкетонурией дети причисляются к слабоумным и физически недоразвитым членам общества. Они пополняют ряды инвалидов детства и краски жизни меркнут для них.

Не искрится счастьем и жизнь родителей больного ребенка. Малыш требует постоянного ухода, и при ограниченных финансовых средствах это выливается в общее ухудшение благосостояния семьи. Боль, испытываемая мамой и папой от невозможности изменить существование ребенка в лучшую сторону угнетает и давит, но отчаиваться нельзя. Помогите себе, помогите ребенку пройти эти испытания с меньшими потерями в любви и милосердии.

Наука спешит, она делает семимильные шаги в направлении исключения заболевания из ранга тяжелых. Огромное значение имеет диагностика фенилкетонурии в утробе матери, но пока такого метода не изобретено. «пока» не значит «никогда», будем ждать и верить

(классификация дана по Mc Kusik V.A., 1988)

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ 1.

Классическая фенилкетонурия (ФКУ) описана А. Folling.,1934 г.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией гена, локализующегося в длинном плече 12 хромосомы.

В основе болезни лежит дефицит фермента фенилаланин -4- гидроксилазы, обеспечивающего превращение фенилаланина в тирозин. В результате метаболического блока происходит значи­тельное накопление в тканях и жидкостях больного организма фе­нилаланина и таких его производных, как фенилпировиноградная, фенилмолочная, фенилуксусная кислоты, фенилэтиламин, фенил­ацетилглютамин, и др.

В патогенезе ФКУ имеют значение следующие механизмы:

    Прямое токсическое действие на ЦНС фенилаланина и его производных;

    Нарушение в обмене белков, липо- и гликопротеидов;

    Расстройства транспорта аминокислот;

    Нарушение метаболизма гормонов;

    Нарушение обмена моноаминовых нейромедиаторов (катехоламинов и серотонина);

    Нарушение функции печени: диспротеинемия, генерали­зованная гипераминоацидемия, повышение ДФА, метаболический ацидоз, нарушение окислительной и белковосинтезирующей функции клеточных органелл.

Частота классической ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в среднем колеблется от 1: 5000 до 1: 10000 по разным регионам России.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ 2.

Впервые атипичная ФКУ описана I. Smith, 1974 г. Заболевание связано с дефицитом дигидроптеридинредуктазы.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Генный дефект локализуется в коротком плече 4 хромосомы, участке 4р 15.3.

В результате недостаточности дигидроптеридинредуктазы нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина, и триптофана.

Частота заболевания составляет 1: 100 000 новорожденных.

Рано начатое лечение способствует нормализации фенилала­нина в крови, однако не предупреждает появление клинической симптоматики, которая развивается в начале второго полугодия жизни. Фенилкетонурию 2 называют диеторезистентной ФКУ.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ 3.

Этот вариант болезни описал S. Kaufman в 1978 г. Заболева­ние наследуется аутосомно-рецессивно и связано с недостаточ­ностью 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина. Развивающиеся при этом расстройства сходны с нарушениями, наблюдаемыми при ФКУ 2.

Частота болезни составляет 1: 30 000 новорожденных.

Фенилкетонурия 3 также диеторезистентна

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ФКУ.

Эти формы ФКУ связаны с нарушением альтернативных путей обмена фенилаланина. Формируется метилминдальная ацидурия и парагидроскифенилуксусная ацидурия.

МАТЕРИНСКАЯ ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ.

Заболевание развивается у потомков женщин, страдающих ФКУ и не получающих диету в зрелом возрасте. Патогенез мало изучен, предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм ФКУ. Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фе­нилаланина в плазме матери. Так как эмбрион особенно чувствите­лен к тератогенным воздействиям, рекомендуется начинать диету еще до наступления беременности. В суточном рационе использо­вать менее 15-20 мг/кг фенилаланина. При это важно избегать дефицита незаменимых аминокислот.

КЛИНИКА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

При рождении больные фенилкетонурией не отличаются от других новорожденных. Манифестация ФКУ происходит обычно в возрасте 2-6 месяцев.

Первыми проявлениями болезни служат:

    вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему;

    повышенная раздражительность, беспокойство;

    срыгивание, рвота;

    судорожные эквиваленты: спонтанный рефлекс Моро, спонтанный рефлекс Бабинского, сосательные автоматизмы, при­апизм у мальчиков, атетозные движения;

    судорожный синдром;

    заплесневелый, мышиный, волчий запах мочи и пота.

При отсутствии лечения формируется задержка статико-моторного и психоречевого развития, умственная отсталость дос­тигает, как правило, глубокой степени.

Характерны такие фенотипические особенности, как экзема­тозные и себорейные сыпи, гипопигментация кожи, волос, радуж­ной оболочки глаз.

ДИАГНОСТИКА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

ФКУ может быть диагностирована на основе обнаружения следующих признаков:

    стойкой гиперфенилаланинемии (более 240 ммоль/л);

    вторичного дефицита тирозина;

    экскреции фенилкетонов с мочой (проба Феллинга на экс­крецию фенилпировиноградной кислоты).

В настоящее время, согласно приказу Минздрава России № 316 от 30.12.93 проведение неонатального скрининга на ФКУ стало обязательным. Скрининирующие тесты должны быть простыми, недорогими и информативными. Этим требованиям отвечают ме­тоды, используемые для ранней диагностики ФКУ:

    микробиологический тест Гатри;

    метод флюоресцирующих антител (лабораторный комплекс “Флюороскан”, позволяющий проводить 800 проб в час);

    метод тонкослойной хроматографии.

Оптимальные сроки обследования новорожденных - доношенных, зрелых - 5-6 день жизни; недоношенных, не­зрелых, больных - 10-14 день жизни.

Трактовка результатов:

1 группа - уровень фенилаланина не превышает 200 ммоль/л (1-3 мг%) - норма;

2 группа - уровень фенилаланина составляет 200-500 ммоль/л (3-10 мг%) - гиперфенилаланинемия. В эту группу входят дети с транзиторной гиперфенилаланинемией, вследствие незрелости ферментных систем печени и больные ФКУ. За данной группой проводится наблюдение по следующему плану: если в те­чение 6 недель при еженедельном исследовании уровень фенилаланина остается менее 500 ммоль/л, контроль за уровнем фенилаланина крови проводят до 1 года первоначально каждые 3 месяца, а затем каждые 6 мес. жизни. При уровне более 500 ммоль/л назначается диетотерапия.

3 группа - уровень фенилаланина превышает 500 ммоль/л (более 10 мг%), диагностируется ФКУ и с момента постановки диагноза назначается диетотерапия.

В настоящее время разрабатываются и внедряются молеку­лярно-генетические методы диагностики генного дефекта при ФКУ. Прямая диагностика мутантного гена проводится с помощью синтетических олигонуклеотидных зондов, этот метод пригоден для дородовой диагностики ФКУ и выявления гетерозиготного носи­тельства.

Помимо молекулярно-генетического анализа, выявление гетерозигот может осуществляться биохимическими тестами после нагрузки фенилаланином в дозе 25 мг/кг.

Диеторезистентные формы ФКУ диагностируют при помощи:

    исследования биоптеринов мочи;

    перорального нагрузочного теста с тетрагидробоиптерином (через 4-6 часов после однократной дачи нагрузки в дозе 7,5 мг/кг массы тела происходит резкое снижение и нормализация уровня фенилаланина в крови с одновременным повышением уровня ти­розина);

    исследования активности дигидроптеридинредуктазы и 6-пирувоилтетрагидроптерин синтетазы в культуре кожных фибробластов, эритроцитах, гепатоцитах.

ЛЕЧЕНИЕ ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

    Главным способом лечения является диетотерапия , огра­ничивающая поступление в организм фенилаланина; при­ступить к ней нужно немедленно после установления диагноза.

Из рациона больных исключаются : молоко, молочные про­дукты, творог, мясо, мясные продукты, колбасы, рыба, яйца, хле­бобулочные изделия, фасоль, горох, орехи, шоколад.

Белковым эквивалентом этих продуктов питания становятся гидролизаты белка, либо аминокислотные смеси, лишенные фенил­аланина: “Лофенолак”, “Фенилфри” (США), “Берлофен”, “Апонти”, “Гипофенат” у детей до 4-5 лет и “Нофелан” - у детей старше 5 лет.

В пищевой рацион входят овощи, фрукты, мед, растительное масло, безбелковый хлеб.

Наиболее рационально отменять диетическое лечение в возрасте 7-8 лет.

    Препараты с промедиаторным действием:

    Наком (комбинация карби ДОФА и лево ДОФА) - доза 100-375 мг/сутки в течение 3-4 недель, перерыв между курсами 1,5-2 месяца.

    Лево-дофа - доза 10-15 мг/кг в сутки;

    5- окситриптофан - доза 10 мг/кг сутки.

    Ноотропные препараты.

    Витамины.

    ЛФК, массаж.

    Диеторезистентные формы. Лечение включает назначение тетрагидробиоптерина - доза 10-20 мг/кг в сутки.

ПРОФИЛАКТИКА ФЕНИЛКЕТОНУРИИ.

    Выявление гетерозиготных носителей;

    Внедрение программ массового скрининга новорожденных для раннего выявления ФКУ и своевременного назначения дието­терапии;

    Пренатальная диагностика.