• Создание новой номинации (собственно неологизмы) Неологизмы XXI века
• Первый выпуск царскосельского лицея
• Минфин рф от 01.07 65н. аналитическая группа подвида доходов бюджетов
• Балабол - это: определение и происхождение слова
• Парфюмер произведение
• Два удачных рецепта печенья из овсяных хлопьев
• Как гадать на кофейной гуще
• Гадание на кофейной гуще — толкование символов
• Что значит если снится папа
• К чему снится фарш мясной женщине

Влиянием на структуру сна

Материальной кумуляцией препарата

Тахифилаксией

Аффинитетом

26. Терапевтический эффект леводопы при паркинсонизме обусловлен:

Стимуляцией холинергических процессов в ЦНС

Угнетением холинергических процессов в в ЦНС

Стимуляцией дофаминергических процессов в ЦНС

Угнетением дофаминергических процессов в ЦНС

Блокированием рецепторов возбуждающих аминокислот

27. Противовирусное средство:

Ремантадин

Рифампицин

Метронидазол

Нитроксолин

Хлоргексидин

28.Механизм действия стрептомицина на микобактерии туберкулеза обусловлен:

1. угнетением синтеза РНК

3. угнетением внутриклеточного синтеза белка

4. нарушением синтеза клеточной оболочки микобактерий

5. нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны микобактерий

29.Определите препарат: производное изоникотиновой кислоты, ингибирует ферменты необходимые для синтеза миколевых кислот. Побочным действием которого является – затрагивают центральную иперефирическую нервную систему:

1. рифампицина

2. циклосерина

3. этамбутола

5. изониазид

30.Ототоксическое и нефротоксическое действие стрептомицина усиливается при его совместном применении с:

1. изониазидом

2. этамбутолом

3. рифампицином

4. канамицином

5. циклосерином

31.Наименьшее влияние на парадоксальную фазу сна оказывает:

1. Золпидем

2. Этаминал-натрий

3. Нитразепам

4. Феназепам

5. Анальгин

32.Терапевтический эффект леводопы при паркинсонизме обусловлен:

1. Стимуляцией холинергических процессов в ЦНС

2. Угнетением холинергических процессов в ЦНС

3. Стимуляцией дофаминергических процессов В ЦНС

4. Угнетением дофаминергических процессов В ЦНС

5. Блокированием рецепторов возбуждающих аминокислот

33.Больной поступил в отделение фтизиатрии с диагнозом «Туберкулез легких». Назначили препарат имеющий широкий спектр антимикробного действия, активен в отношении микобактерий туберкулеза, угнетает синтез РНК у бактерий:

1. стрептомицин

2. циклосерин

3. рифампицин

5. фталазол

34.Ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы:

1. Мидантан

2. Циклодол

3. Селегилин

4. Бромокриптин

5. Карбидопа

35.Больному с диагнозом «Туберкулез легких» назначили препарат: обладает широким спектром действия, механизм действия связывают с угнетением синтеза белка у бактерий. Оказывает как бактериостатическое, так и бактерицидное действие. Характеризуется высокой ототоксичностью и нефротоксичностью. Определите препарат:

1. этамбутол

2. изониазид

3. канамицин

4. рифампицин

5. циклосерин

36.Выберите правильную последовательность в ряду: фармакологическая группа – лекарственное средство – механизм действия:

1. антигистаминное средство – мелоксикам – ингибирует ЦОГ

2. противосудорожное средство – окситоцин – ингибирует альфа – амилазу

3. противопаркинсоническое средство-карбамазепин – блокирует натриевые каналы мембран нейронов в головном мозге

4. ганглиоблокирующее средство – тубокурарина хлорид – угнетает синтез ацетилхолина в окончаниях двигательных нервов

5. противотуберкулезное средство – рифампицин – блокирует ДНК – зависимую РНК – полимеразу

37.Что не характеризуетфизическую лекарственную зависимость:

1. Непреодолимое стремление к постоянному приему лекарственного вещества

2. Улучшение самочувствия после приема лекарственного вещества

3. Возможность быстрой отмены препарата при лечении лекарственной зависимости

4. Необходимость постепенного снижения дозы препарата при лечении лекарственной зависимости

5. Абстиненция

38.К группе противоопухолевых антибиотиков относится:

1. сарколизин

2. адриамицин

3. метотрксат

4. колхамин

5. миелосан

39.К противоопухолевым веществам растительного происхождения относят:

1. адриамицин

2. колхамин

3. миелосан

4. метотрексат

5. фторафур

40.Ферментный препарат с противоопухолевой активностью:

1. колхамин

2. цисплатин

3. l-аспаргиназа

4. сарколизин

5. проспидин

41.Больная 60 лет, поступила в отделение онкологической больницы с жалобами на кровоточивость, слабость, утомляемость, бледность. Ей назначили меркаптопурин, которыйв основном применяют при:

1. остром лейкозе

2. раке молочной железы

3. раке желудка

4. раке гортани

5. раке легких

42.Больному с симптомами на утомляемость, слабость, боль в желудке, потеря аппетита, снижение веса. После проведения исследований назначили противобластомные средства - фторурацил и фторафур. Основное показание к применению этих препаратов

1. рак желудка

2. рак гортани

3. хронический миелолейкоз

4. хронический лимфолейкоз

5. лимфосаркома

43.В каком случае не применяют ганглиоблокаторы?

1. Гипертензивные кризы

2. Сосудистый коллапс

3. Управляемая гипотензия

4. Отек легких

5. Отек мозга

44.Больному с онкологическим заболеванием назначили колхамин. После лечения появились побочные эффекты колхамина:

1. глаукома

2. нарушение слуха

3. бессонница

4. алопеция (выпадение волос)

5. язвенный стоматит

45.Определите препарат: антагонист фолиевой кислоты, угнетает дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, нарушает образование пуринов итимидина, блокирует синтез ДНК:

1. реаферон

2. метотрексат

3. доксорубицин

4. тамоксифен

5. летрозол

46.Определите препарат: рекомбинантный α-интерферон, применяют при саркоме Капоши, хроническом миелолейкозе, раке почек, метастатической меланоме:

1. реаферон

2. метотрексат

3. доксорубицин

4. тамоксифен

5. летрозол

47.Взаимодействует с аллостерическим участком ГАМК-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса, увеличивает поступление ионов хлора в клетку, оказывает седативное, снотворное, противосудорожное действие:

1. Фенитоин

2. Фенобарбитал

3. Леводопа

4. Бромокриптин

5. Зопиклон

48. На что преимущественно действуют красители

простейшие

грамположительные бактерии

грамотрицательные бактерии

49. Назовите количество требований которым должны соответствовать антисептики и дезинфицирующие средства

50. По силе противомикробного и местного действия тяжелые металлы расположены в следующем порядке

Cu, Hg, Ag, Zn, Pb, Bi

Ag, Zn, Hg, Cu, Bi, Pb

Hg, Ag, Cu, Zn, Bi, Pb

Pb, Cu, Ag, Bi, Zn, Hg

Bi, Hg, Pb, Ag, Cu, Zn

51. Препараты чего применяют как антисептик и вяжущее средство в виде растворов при воспалении слизистой оболочки глаз, гортани и мочеиспускательного канала

золота и меди

серебра и железа

меди и цинка

цинка и серебра

ртути и золота

52. Что получают при перегонки сланцев

ихтиммол (ихтиол)

мазь Вишневского

метиленовый синий

резорцинол

53. Раствор формальдегида оказывает сильное влияние на что

на грамположительные бактерии

на грамотрицательные бактерии

на вирусы

вегетативные формы и споры

54. При гипоксии образование аденозина возрастает:

в 10 и более раз

55. Больному 45 лет, поступил в отделение терапии с заболеванием суставов. Назначили препарат производное индолуксусной кислоты. Обладает противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. По противовоспалительной активности превосходит большинство нестероидных противовоспалительных средств. Часто вызывает побочные эффекты - диспепсические расстройства, изъязвления слизистой оболочки желудка, головокружения, головные боли и др

кислота мефенамовая

ибупрофен

индометацин

бутадион

диклофенак натрий

56. Какие средства уменьшают повреждение тканей при аллергии замедленного типа

адреномиметики

противогистаминные вещества

стероидные противовоспалительные средства

адреноблокаторы

иммуностимулирующие средства

57. К стероидным противовоспалительным средствам относятся

производные анилина

производные салициловой кислоты

производные пиразолона

глюкокортикоиды

минералокортикоиды

58. Взаимодействию гистамина с гистаминовыми рецепторами препятствуют

кромолин-натрий

иммунодепрессанты

иммуностимуляторы

Противогистаминные средства

адреномиметики

59.Сульфаниламиды угнетают синтез нуклеиновых кислот в микроорганизмах, потому что являются:

1. ингибиторами фолатредуктазы

2. конкурентными антагонистами пара-аминобензойной кислоты

3. конкурентными антагонистами пуринов и пиримидинов

4. ингибиторами карбоангидразы

5. антагонистами альдостерона

60.Больному с диагнозом «катаральная ангина» назначили препарат из группы сульфаниламидов - триметоприм, который угнетая дигидрофолатредуктазу:

1. нарушает синтез дигидрофолиевой кислоты

2. препятствует превращению дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую

3. является конкурентным антагонистом пара-аминобензойной кислоты

4. нарушает синтез белка

5. нарушает синтез пуринов

61.Назовите форму выпуска препарата клоназепам:

1. Таблетки по 0,001 г

2. Таблетки по 0,2 г

3. Таблетки по 0,005 г

4. Таблетки по 0,025 г

5. Таблетки по 0,125 г

62.Синтез нуклеиновых кислот нарушает

1. мидантан

2. ремантадин

3. идоксуридин

4. метисазон

5. гуанидин

63.Блокируя пресинаптические альфа-2 адренорецепторы, фентоламин

1. препятствует высвобождению норадреналина из пресинаптических окончаний

2. способствует высвобождению норадреналина из пресинаптических окончаний

3. нарушает нейрональный захват норадреналина

4. фентоламин не блокирует пресинаптические альфа-2 адреноблокаторы

5. нет правильного ответа

64.Усиление высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний под влиянием фентоламина связано с

1. его симпатомиметической активностью

2. блокадой пресинаптических альфа-2 адренорецепторов

3. нарушением нейронального захвата норадреналина

4. фентоламин не блияет на высвобождение норадреналина из пресинаптических

оканчаний

5. нет правильного ответа

65.На фоне октадина адреналин действует сильнее, потому что

66.Какой препарат уменьшает прессорный эффект эфедрина и усиливает прессорный эффект норадреналина

1. празозин

3. фентоламин

4. резерпин

5. метопролол

67.Анальгетический эффект клофелина обусловлен

1. стимуляцией опиатных рецепторов

2. стимуляцией гамк-рецепторов

3. блокадой М1- Н1 –холинорецепторов

4. стимуляцией альфа-2- адренорецепторов

5. нет правильного ответа

68.Анальгетическое действие имизина и амитриптилина обусловлено

1. активацией адренергической и серотонинергической передачи в ЦНС

2. активацией опиатных рецепторов

3. стимуляцией ГАМК-ергических процессов

4. блокадой ноцицепторов

5. нет правильного ответа

69. Скорость элиминации лекарственного вещества путем биотрансформации определяется показателем:

метаболический клиренс

константа ионизации

экскреторный клиренс

период полуэлиминации

период полувыведения

70. К какой группе относится фенол

окислители

красители

препараты растительного происхождения

соединения ароматического ряда

альдегиды и спирты

71. Сколько содержит хлорамин Б в своем составе активный хлор

72. Назовите препарат – производное бигуанидов

хлорргексидин

хлорамин Б

ртути дихлорид

резорцинол

уротропин

73. К какой группе относится ртути дихлорид

соли тяжелых металлов

окислители

щелочи и кислоты

красители

детергенты

74. Назовите препарат, который применяют для обеззараживания воды

калия перманганат

моналалондинатрия (пантоцид)

серебра нитрат

фурацилин

75. На сколько групп по химической природе делятся антисептики и дезинфицирующие средства

76. Из какого растения получают препарат новоиманин

эвкалипт

подорожник

мать и мачеха

зверобой продырявленный

77. Местное кровоостанавливающее средство

калия перманганат

раствор йода спиртовой

перекись водорода

кислота борная

бриллиантовая зелень

78. В какой концентрации серебра нитрат обладает прижигающим действием

79.Назовите курареподобное средство:

1. галантамин

2. пирилен

3. гигроний

4. метацин

5. тубокурарин

80.Средство, уменьшающее симпатические влияния только на сосуды:

1. празозин

2. резерпин

4. клофелин

5. лабеталол

81.Что характерно для препарата Карбидопа:

1. ингибитор МАО-В

2. ингибитор катехол-О-метилтрансферазы

3. нарушает нейрональный захват дофамина

4. прямо стимулирует дофаминовые рецепторы

5. ингибитор периферической ДОФА-декарбоксилазы

82. Назовите противопоказания препарата Зопиклон?

1. Выраженная дыхательная недостаточность, беременность, кормление грудью

2. Заболевания печени и почек с нарушением функции, беременность, миастения

3. Наркотическая зависимость, беременность, кормление грудью

4. Депрессия, беременность, кормление грудью

5. Аутоиммунные заболевания, беременность, кормление грудью

83.За сколько минут до сна назначают взрослому человеку препарат Золпидем?

1. 30-60 мин.

2. 15-35 мин.

3. 10-20 мин.

4. 20-40 мин.

5. 20-30 мин.

84.Определить препарат. Парализует ленточных гельминтов и способствует разрушению их покровных тканей. Мало всасывается из пищеварительного тракта. Малотоксичен. После приема препарата слабительное не назначают. Применяется при кишечных цестодозах, кроме инвазии вооруженным цепнем, так как в этом случае применение препарата может привести к развитию цистицеркоза.

1. фенасал

2. нафтамон

3. пиперазинаадипинат

4. антимония нартиятартрат

5. эметина гидрохлорид

85.Послабляющим действием обладает

1. нафтамон

2. левамизол

3. пиперазинаадипинат

4. мебендазол

5. пирантелапамоат

86.Определить препарат. Нарушает образование простагландинов и лейкотриенов за счет угнетения активности фосфолипазы А2. Обладает противовоспалительными, противоаллергическими и иммунодепрессивными свойствами

1. ибупрофен

2. индометацин

3. бутадион

4. преднизолон

87.Определить препарат: нарушает образование простагландинов за счет ингибирования циклооксигеназы. Обладает противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В качестве побочных эффектов может вызывать изъязвление слизистой оболочки желудка, аллергические реакции и нарушения слуха

1. преднизолон

2. гидрокортизон

4. кислота ацетилсалициловая

5. триамцинолон

88.Празозин блокирует преимущественно

1. альфа-1- адренорецепторы

2. альфа-2- адренорецепторы

3. бета-1- адренорецепторы

4. бета-2- адренорецепторы

5. нет правильного ответа

89.К какой группе относится лабеталол

1. альфа-1- адреноблокаторы

2. альфа-1-, альфа-2- адреноблокаторы

3. бета-1- адреноблокаторы

4. бета-1-, бета-2- адреноблокаторы

5. альфа-, бета- адреноблокаторы

90.Противовирусное средство:

1. ремантадин

2. рифампицин

3. метронидазол

4. нитроксолин

5. хлоргексидин

91.При инфекциях дыхательных путей, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, применяют

1. ацикловир

2. ремантадин

3. рибавирин

4. ганцикловир

5. идоксуридин

92.Определите препарат: ингибирует вирусный белок М2, тормозит процесс высвобождения вирусного генома, применяют для профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А.

1. ацикловир

2. ремантадин

3. индометацин

4. ганцикловир

5. зидовудин

93.Определите препарат: ингибирует ДНК- полимеразу вируса, эффективен при инфекциях, вызванных цитомегаловирусами, назначают внутривенно.

1. ацикловир

2. ремантадин

3. индометацин

4. ганцикловир

5. зидовудин

94. Какой из энтеральных путей введения обеспечивает попадание лекарственных веществ в общий кровоток, минуя печень

сублингвальный

в двенадцатиперстную кишку

в желудок

в тонкий кишечник

95. Биотрансформация лекарственных средств приводит к образованию метаболитов и конъюгатов, которые:

более полярны, чем исходное вещество

обладают большей способностью к реабсорбции в почечных канальцах

более липофильны, чем исходное вещество

более активны

больше связываются субстратами организма

96. Повышение активности микросомальных ферментов печени обычно:

Уменьшает длительность действия лекарственных средств

повышает концентрацию лекарственных средств в крови

увеличивает эффективность лекарственных средств

увеличивает фармакологическую активность лекарств

делает их более липофильными

97. Почками эффективнее выводятся:

неполярные соединения

гидрофильные соединения

липофильные соединения

мелкодисперные белки

98. Скорость биотрансформации большинства лекарственных веществ увеличивается:

при индукции микросомальных ферментов печени

при ингибировании микросомальных ферментов печени

при связывании веществ с белками плазмы крови

при заболеваниях печени

при связывании с белками тканей

99.Что правильно?

1. гидрокортизон - производное пиразолона

2. преднизолон - стероидное противовоспалительное средств

3. ибупрофен – глюкокортикоид

4. кислота ацетилсалициловая - стероидное противовоспалительное средство

100.Нестероидное противовоспалительное средство

2. бутадион

3. преднизолон

4. триамцинолон

5. беклометазона дипропионат

101.Определить препарат. Нарушает образование простагландинов и лейкотриенов за счет угнетения активности фосфолипазы А2. Обладает противовоспалительными, противоаллергическими и иммунодепрессивными свойствами

1. ибупрофен

2. индометацин

3. бутадион

4. преднизолон

102.Определить препарат: нарушает образование простагландинов за счет ингибирования циклооксигеназы. Обладает противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В качестве побочных эффектов может вызывать изъязвление слизистой оболочки желудка, аллергические реакции и нарушения слуха

1. преднизолон

2. гидрокортизон

4. кислота ацетилсалициловая

5. триамцинолон

103.Определить группу препаратов. Угнетают пролиферацию лимфоцитов, препятствуют выделению медиаторов аллергии из тучных клеток, снижают цитотоксичность сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Обладают противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами. Применяются при аллергических реакциях немедленного и замедленного типа. Вызывают нарушения белкового, углеводного и жирового обмена

1. противогистаминные вещества

2. цитостатики

3. иммуностимуляторы

4. глюкокортикоиды

5. адреномиметики

104.Какое побочное явление наблюдается при терапии преднизолоном

1. обострение инфекционных заболеваний

2. избыточное отложение кальция в костной ткани

3. понижение артериального давления

4. гипогликемия

5. повышение диуреза

105.Больному страдающему ревматоидным артритом, назначили препарат, производное пиразолона. Нарушает образование простагландинов за счет ингибирования циклооксигеназы. Обладает противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. По противовоспалительной активности превосходит кислоту ацетилсалициловую. В качестве побочных эффектов вызывает диспепсические расстройства, отеки и нарушения кроветворения

1. Ибупрофен

2. Индометацин

4. Диклофенак натрий

5. Бутадион

106.Больному 45 лет, поступил в отделение терапии с заболеванием суставов. Назначили препарат производное индолуксусной кислоты. Обладает противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами. По противовоспалительной активности превосходит большинство нестероидных противовоспалительных средств. Часто вызывает побочные эффекты - диспепсические расстройства, изъязвления слизистой оболочки желудка, головокружения, головные боли и др

1. кислота мефенамовая

2. ибупрофен

3. индометацин

4. бутадион

5. диклофенак натрий

107.Какие средства уменьшают повреждение тканей при аллергии замедленного типа

1. адреномиметики

2. противогистаминные вещества

3. стероидные противовоспалительные средства

4. адреноблокаторы

5. иммуностимулирующие средства

108.К стероидным противовоспалительным средствам относятся

1. производные анилина

2. производные салициловой кислоты

3. производные пиразолона

4. глюкокортикоиды

5. минералокортикоиды

109.Взаимодействию гистамина с гистаминовыми рецепторами препятствуют

1. кромолин-натрий

2. иммунодепрессанты

3. иммуностимуляторы

4. противогистаминные средства

5. адреномиметики

110.К средствам, устраняющим общие проявления анафилактического шока относится:

1. адреналин

2. димедрол

3. кромолин-натрий

4. кетотифен

5. диазолин

111.Отметить глюкокортикоид, плохо всасывающийся через кожу и слизистые оболочки

1. беклометазона дипропионат

2. преднизолон

3. триамцинолон

5. гидрокортизон

112.Какой из энтеральных путей введения обеспечивает попадание лекарственных веществ в общий кровоток, минуя печень

2. сублингвальный

3. в двенадцатиперстную кишку

4. в желудок

5. в тонкий кишечник

113.Биотрансформация лекарственных средств приводит к образованию метаболитов и конъюгатов, которые:

1. более полярны, чем исходное вещество

2. обладают большей способностью к реабсорбции в почечных канальцах

3. более липофильны, чем исходное вещество

4. более активны

5. больше связываются субстратами организма

114.Повышение активности микросомальных ферментов печени обычно:

1. уменьшает длительность действия лекарственных средств

2. повышает концентрацию лекарственных средств в крови

3. увеличивает эффективность лекарственных средств

4. увеличивает фармакологическую активность лекарств

5. делает их более липофильными

115.Почками эффективнее выводятся:

1. неполярные соединения

2. гидрофильные соединения

3. липофильные соединения

4. мелкодисперные белки

116.Скорость биотрансформации большинства лекарственных веществ увеличивается:

1. при индукции микросомальных ферментов печени

2. при ингибировании микросомальных ферментов печени

3. при связывании веществ с белками плазмы крови

4. при заболеваниях печени

5. при связывании с белками тканей

117.Скорость элиминации лекарственного вещества путем биотрансформации определяется показателем:

1. метаболический клиренс

2. константа ионизации

3. экскреторный клиренс

4. период полуэлиминации

5. период полувыведения

118.К какой группе относится фенол:

1. окислители

2. красители

3. препараты растительного происхождения

4. соединения ароматического ряда

5. альдегиды и спирты

119.Сколько содержит хлорамин Б в своем составе активный хлор

120.Назовите препарат – производное бигуанидов:

1. хлорргексидин

2. хлорамин Б

3. ртути дихлорид

4. резорцинол

5. уротропин

121.К какой группе относится ртути дихлорид

1. соли тяжелых металлов

2. окислители

3. щелочи и кислоты

4. красители

5. детергенты

122.Назовите препарат, который применяют для обеззараживания воды

1. калия перманганат

2. моналалондинатрия (пантоцид)

3. серебра нитрат

5. фурацилин

123.На сколько групп по химической природе делятся антисептики и дезинфицирующие средства

124.Из какого растения получают препарат новоиманин

1. эвкалипт

2. ромашка

3. подорожник

4. мать и мачеха

5. зверобой продырявленный

125.Местное кровоостанавливающее средство:

1. калия перманганат

2. раствор йода спиртовой

3. перекись водорода

4. кислота борная

5. бриллиантовая зелень

126.В какой концентрации серебра нитрат обладает прижигающим действием

1. более 5%

2. более 7%

3. более 2%

4. более 10%

5. более 3%

127.На что преимущественно действуют красители

2. простейшие

4. грамположительные бактерии

5. грамотрицательные бактерии

128.Назовите количество требований которым должны соответствовать антисептики и дезинфицирующие средства

129.По силе противомикробного и местного действия тяжелые металлы расположены в следующем порядке

1. Cu, Hg, Ag, Zn, Pb, Bi

2. Ag, Zn, Hg, Cu, Bi, Pb

3. Hg, Ag, Cu, Zn, Bi, Pb

4. Pb, Cu, Ag, Bi, Zn, Hg

5. Bi, Hg, Pb, Ag, Cu, Zn

130.Препараты чего применяют как антисептик и вяжущее средство в виде растворов при воспалении слизистой оболочки глаз, гортани и мочеиспускательного канала

1. золота и меди

2. серебра и железа

3. меди и цинка

4. цинка и серебра

5. ртути и золота

131.Что получают при перегонки сланцев

1. ихтиммол (ихтиол)

2. мазь Вишневского

4. метиленовый синий

5. резорцинол

132.Раствор формальдегида оказывает сильное влияние на что

1. на грамположительные бактерии

2. на грамотрицательные бактерии

3. на вирусы

4. вегетативные формы и споры

133.При гипоксии образование аденозина возрастает:

5. в 10 и более раз

134.Все основные проявления действия средств для наркоза связаны с тем, что они угнетают:

1. дезинтеграцию ЦНС

2. межнейронную (синаптическую) передачу возбуждения в ЦНС

3. функцию ССС

4. головные боли

5. передачу торможения

135.К средствам неингаляционного наркоза средней продолжительности относятся

1. пропанидид

2. пропофол

3. кетамин

4. натрия оксибутират

5. гексенал

136.Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Оказывает седативное, снотворное, наркотическое и антигипоксическое действие. При сочетании с другими средствами для наркоза и анальгетиками данный препарат повышает их активность, не влияя на токсичность. Вызывает выраженную релаксацию скелетных мышц. Повышает устойчивость тканей мозга и сердца к гипоксии. Назовите препарат:

1. пропанидид

2. пропофол

3. кетамин

4. натрия оксибутират

5. гексенал

137.Назовите препарат, который при внутривенном введении вызывает наркоз примерно через 1 мин., без стадии возбуждения. Продолжительность наркоза 20-30 мин. Действие эффекта связано с перераспределением препарата в организме, в частности с накоплением его в больших количествах в жировой ткани:

1. пропанидид

2. пропофол

3. тиопентал-натрий

4. натрия оксибутират

5. гексенал

138.Отметьте группу лекарственных веществ, угнетающих чувствительные нервные окончания

1. отхаркивающие средства

2. слабительные средства

3. раздражающие средства

5. вяжущие средства.

139*.С чем связан основной механизм действия раздражающих средств

1. блокада рецепторных окончаний

2. образование защитного слоя на слизистых оболочках

3. коагуляция поверхностных белков поверхностного слоя слизистых

4. стимуляция окончаний чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек

5. блокада нервов

140.С какой целью используют горчичники

1. для лечения гингивитов и стоматитов

2. для лечения отравлений

3. для отвлекающей терапии при стенокардии

4. для сужения сосудов и остановки кровотечений

5. для лечения гриппа

141.Отметьте вещество, раздражающие холодовые рецепторы и рефлекторно изменяющее

тонус сосудов

2. танальбин

3. ультракаин

5. стрептомицин

142.Что характерно для препарата Трифтазин:

1. производное дибензодиазепина

2. ингибитор МАО

3. производное тиоксантена

4. производное фенотиазина

5. трициклический антидепрессант

143.Что характерно для препарата Галоперидол:

1. производное тиоксантена

2. трициклический антидепрессант

3. производное фенотиазина

4. производное бутирофенона

5. ингибитор МАО

144.Назовите производное фенотиазина:

1. галоперидол

2. аминазин

3. хлорпротиксен

5. амитриптилин

145.Угнетает холинергические механизмы в головном мозге:

1. циклодол

2. цититон

3. бромокриптин

4. мидантан

5. леводопа

146. Что характерно для препарата Мидантан

1. активирует холинергические рецепторы в ЦНС

2. ингибирует МАО-В

3. блокирует холинорецепторы в головном мозге

4. антагонист глутаматергических процессов в мозге

5. ничего из перечисленного

147.Применяется как противоэпилептическое средство, стимулирует ГАМК-ергические процессы в мозге, вызывает индукцию микросомальных ферментов печени

1. дифенин

2. натрия вальпроат

3. этосуксимид

4. сульфат магния

5. фенобарбитал

148.Для какого препарата характерны противоэпилептическое, центральное миорелаксирующее, снотворное и анксиолитическое действия?

1. дифенина

2. триметина

3. натрия вальпроата

4. диазепама

5. этосуксимида

149.Снотворное и противоэпилептическое действие характерно для

1. гигрония

2. фенобарбитала

3. дифенина

4. этосуксимида

5. карбамазепина

150.Выберите правильное утверждение:

1. нитразепам - барбитурат

2. этаминал-натрий - производное бензодиазепина

3. хлоралгидрат - алифатическое соединение

4. золпидем - антагонист бензодиазепиновых рецепторов

5. правильных утверждений нет

151.Что правильно:

1. бемегрид- антагонист нитразепама

2. диазепам-производное бензодиазепина

3. таминал-натрий - алифатическое соединение

4. хлоралгидрат - барбитурат

5. правильных утверждений нет

152.Определить группу препаратов. Являются биогенными веществами. Обладают широким спектром противовирусного действия. Нарушают синтез вирусных частиц и вирусной РНК. Применяются для лечения и профилактики гриппа, герпетических поражений кожи и слизистых оболочек, при гепатите

1. мидантан

2. интерфероны

3. ремантадин

4. видарабин

5. оксолин

153.Определить препарат ингибирует ДНК-полимеразу и в связи с этим нарушает репликацию ДНК-содержащих вирусов; применяется для лечения герпетических поражений глаза;назначается только местно;при местном применении может вызывать раздражение коньюктивы и отек век

1. мидантан

2. идоксуридин

3. ремантадин

4. метисазон

5. интерферон

154.Определить препарат. Угнетает проникновение вируса в клетку и процесс высвобождения вирусного генома. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Применяется внутрь для профилактики гриппа А2. Эффективен при паркинсонизме. Основные побочные эффекты: нарушения со стороны центральной нервной системы и диспепсические расстройства

1. идоксуридин

2. оксолин

3. мидантан

4. метисазон

5. ацикловир

155.Определить препарат: Является полиеновым антибиотиком. Активен в отношении возбудителя кандидозов. Плохо всасывается из пищеварительного тракта. Применяется внутрь и местно для лечения кандидозов. Основные побочные эффекты - диспепсические расстройства

1. амфотерицин В

2. нистатин

3. гризеофульвин

4. миконазол

5. нитрофунгин

156.Определить препарат. Является полиеновым антибиотиком. Активен в отношении возбудителей системных микозов и кандидозов.плохо всасывается из пищеварительного тракта. Назначается внутривенно, в полости тела, ингаляционно и местно. Кумулирует, обладает высокой токсичностью. Вызывает серьезные побочные эффекты: лихорадку, гипокалиемию, коллапс, анемию и др

1. нистатин

2. леворин

3. амфотерицин В

4. гризеофульвин

157.Определить препарат: Является производным имидазола. Обладает широким спектром противогрибкового действия. Применяется парентерально для лечения системных микозов и диссеминированного кандидоза, а также местно-для лечения дерматомикозов. Высокотоксичен. Основные побочные эффекты: тромбофлебиты, анемия, аллергические реакции©

1. амфотерицин В

2. миконазол

3. нитрофунгин

5. тербинафин

158.Определить препарат: Является антибиотиком, активен в отношении дерматомикозов. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Избирательно накапливается в клетках, формирующих кератин. Применяется внутрь для лечения дерматомикозов. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, аллергические реакции, головокружение

1. амфотерицин В

2. нистатин

3. гризеофульвин

4. леворин

5. нитрофунгин

159.Механизм действия стрептомицина на микобактерии туберкулеза обусловлен

1. угнетением синтеза РНК

2. антагонизмом с пара-аминобензойном кислотой

Учитывая существенную роль ферментов эндоплазматического ретикулюма в инактивации чужеродных веществ, метаболические превращения лекарственных веществ подразделяют на превращения, которые катализируются микросомальными ферментами печени (и, возможно, ферментами других тканей) и на превращения, которые катализируются ферментами, локализованными в других частях клетки (немикросомальные).

В состав микросомальных ферментов входят оксидазы со смешанными функциями (их еще называют микросомальными монооксигеназами или ферментами свободного окисления), а также различные эстеразы (глюкозо-6-фосфатаза, магний-зависимые нуклеозидфосфатазы, неспецифические эстеразы), ферменты синтеза белков, липидов, фосфолипидов, гликопротеидов, желчных кислот, наконец, ферменты, катализирующие реакции конъюгации. Из их числа в механизмах детоксикации ксенобиотиков (и в том числе лекарств) участвуют:

Оксидазы со смешанными функциями (т.е. микросомальные оксигеназы);

Эстеразы;

Ферменты конъюгации.

Таким образом микросомальные ферменты, в основном, осуществляют окисление, восстановление, гидролиз и конъюгацию ксенобиотиков (в т.ч. лекарств).

Микросомальные монооксигеназы катализируют биотрансформацию преимущественно липотропных ксенобиотиков, а ткаже эндогенных стероидов, ненасыщенных жирных кислот, простагландинов. Эти монооксигеназы, участвуя в метаболизме липотропных ядов и лекарственных веществ, катализируют такие реакции окисления, как С-гидроксилирование в алифатической цепи, в ароматическом и алициклическом кольцах, в алкильных боковых цепях, N-гидроксилирование, O-, N-, S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, дезамидирование и эпоксидирование.

Помимо окислительных превращений, эти ферменты катализируют реакции восстановления ароматических нитро- и азосоединений, реакции восстановительного дегалогенирования. В результате этих реакций ксенобиотики приобретают реактивные группы - -ОН, -СООН, -NН 2 , -SН и др. Образующиеся таким путем метаболиты легко вступают в реакцию конъюгации с образованием малотоксичных соединений, которые затем выводятся из организма, в основном с мочой, желчью и калом.

Микросомальные монооксигеназы представляют собой полиферментный комплекс, локализованный на гладком эндоплазматическом ретикулуме и связанный с двумя внемитохондриальными цепями переноса электронов, генерирующих восстановленные формы НАДФ и НАД. Источником НАДФ.Н 2 служит главным образом пентозофосфатный цикл, а НАД.Н 2 - гликолиз.

Общим самоокисляющимся (аутооксидабельным) звеном этих полифемерментных комплексов является цитохром Р-450. В состав этого комплекса входят также цитохром в 5 , НАДФ.Н-цитохром-Р-450-редуктаза (ФП 1) и НАД.Н-цитохром в 5 -редуктаза (ФП 2).

Цитохром Р 450 представляет собой гемсодержащий белок, широко распространенный в тканях животных и растений. Он локализован в глубоких слоях мембран эндоплазматической сети. При взаимодействии с СО восстановленный цитохром образует карбонильный комплекс, характеризующийся полосой поглощения при 450 нм, что и определило название фермента. Цитохрому Р 450 присуще многообразие изоформ и широта субстратной специфичности. Эту широту субстратной специфичности характеризуют как специфичность к гидрофобности веществ.

Цитохром Р 450 является важнейшим компонентом микросомальной монооксигеназной системы. Этот фермент отвечает за активацию молекулярного кислорода (путем переноса на него электронов) и за связывание субстрата. Цитохром Р450 использует активированный кислород для окисления субстрата и образования воды.

Другой компонент микросомальной монооксигеназной системы НАДФ*Н 2 цитохромР 450 редуктаза (ФП 1) служит переносчиком электронов с НАДФ*Н 2 на цитохром Р 450 . Этот фермент - флавопротеид, содержащий ФАД и ФМН, связан с фракцией поверхностных мембранных белков эндоплазматического ретикулума. Этот фермент способен передавать электроны не только на цитохром Р 450 , но и на другие акцепторы (на цитохром в 5 , цитохром с).

Цитохром в 5 представляет собой гемопротеид, который, в отличие от цитохрома Р 450 , локализирован в основном на поверхности мембран эндоплазматического ретикулума. Цитохром в 5 способен получать электроны не только от НАДФ*Н 2 , но и от НАД*Н 2 участвуя в функционировании НАД*Н 2 -зависимой цепи транспорта электронов.

В состав этой цепи также входит фермент НАД*Н 2 -цитохром-В 5 -редуктаза (ФП 2).

Этот фермент, так же как и цитохром В 5 , не фиксирован строго на определенных участках мембраны эндоплазматической сети, а способен менять свою локализацию, передавая электроны с НАД*Н 2 на цитохром В 5 .

В процессе метаболизма ксенобиотиков, где ведущую роль играют НАДФ*Н 2 -зависимые реакции, имеет место взаимодействие НАДФ*Н 2 и НФД*Н 2 -зависимых цепей. Установлена тесная функциональная связь цитохромов Р 450 и В 5 . Они могут образовывать сложные гемпротеидные комплексы, что обеспечивает высокую скорость катализируемых ими реакций превращения ксенобиотиков.

Среди схем биотрансформации ксенобиотиков под воздействием монооксигеназ наибольшее распространение получила схема Эстабрука, Гильденбрандта и Барона. Согласно этой схеме предполагается, что вещество –SH (в том числе – лекарство) на первой стадии взаимодействует с окисленной формой цитохрома Р 450 (Fe 3+) с образованием фермент-субстратного комплекса (SH-Fe 3+). На второй стадии фермент-субстратный комплекс восстанавливается электроном, поступающим от НАДФ*Н 2 посредством НАДФ*Н 2 -цитохромР 450 -редуктазы (ФП 1) при возможном участии цитохрома В 5 . Образуется восстановленный фермент-субстратный комплекс (SH-Fe 2+). Третья стадия характеризуется взаимодействием восстановленного фермент-субстратного комплекса с кислородом с образованием трехкомпонентного комплекса SH-Fe 2+ -О 2 . Присоединение кислорода осуществляется с большой скоростью. На четвертой стадии тройной фермент-субстрат-кислородный комплекс восстанавливается вторым электроном, который, по-видимому, поступает из НАД*Н 2 -специфической цепи переноса, включающей НАД*Н 2 -цитохром-В 5 -редуктазу (ФП 2) и, возможно, цитохром В 5 . Образуется восстановленный комплекс SH-Fe 2+ -О 2 1- .

Пятая стадия характеризуется внутримолекулярными превращениями восстановленного тройного фермент-субстрат-кислородного комплекса (SH-Fe 2+ -О 2 1- ↔ SH-Fe 3+ -О 2 2-) и его распадом с освобождением воды и гидроксилированного субстрата. При этом цитохром Р450 переходит в исходную окисленную форму.

При функционировании монооксигеназ генерируются активные радикалы, в первую очередь - супероксидный анион (О 2 -): тройной фермент-субстрат-кислородный комплекс до восстановления вторым электроном может вступать в обратимую реакцию превращения в окисленный фермент-субстратный комплекс и при этом генерируется супероксидный анион О 2 - .

Схему Эстабрука, Гильденбрандта и Барона можно представить следующим образом:

В отличие от митохондриальной дыхательной цепи, в которой молекулярный кислород, являющийся непосредственным акцептором электронов на последнем участке цепи, идет только на образование воды, в микросомальной монооксигеназной системе, наряду с образованием воды (на которое расходуется один атом кислорода), осуществляется при посредстве цитохрома Р 450 непосредственное присоединение кислорода (его второго атома) к окисляемому субстрату (лекарственному веществу) и происходит его гидроксилирование.

Кроме того, в отличие от митохондриальной цепи, где энергия, освобождающаяся в процессе переноса электронов, реализуется в виде АТФ на трех участках дыхательной цепи благодаря сопряжению окисления с фосфорилированием, в микросомальной цепи энергия окисления вообще не освобождается, а используется лишь редуцирующие эквиваленты НАДФ*Н 2 , необходимые для восстановления кислорода до воды. Поэтому окислительное гидроксилирование рассматривают, как свободное (т.е. не сопровождаемое образованием АТФ окисление).

Микросомальные монооксигеназные системы катализируют различные реакции окислительного превращения липотропных ксенобиотиков, в том числе лекарств. Наибольшее значение придается следующим окислительным реакциям превращения лекарственных веществ:

1) гидроксилированию ароматических соединений (например: салициловая кислота→ гентизиновая кислота → диокси- и триоксибензойная кислоты);

2) гидроксилированию алифатических соединений (например: мепробамат → кетомепробамат);

3) окислительному дезаминированию (например: фенамин → бензойная кислота);

4) S-дезалкилированию (например: 6-метилтиопурин → 6-тиопурин);

5) О-дезалкилированию (например: фенацетин → параацетамидофенол);

6) N-дезалкилированию (например: ипрониазид → изониазид);

7) сульфоокислению (например: тиобарбитал → барбитал);

8) N-окислению (например: диметиланилин → N-окись диметиланилина).

Помимо окислительных ферментных систем эндоплазматический ретикулюм печени содержит восстановительные ферменты. Эти ферменты катализируют восстановление ароматических нитро- и азосоединений в амиды. По химической природе восстановительные ферменты являются флавопротеидами, у которых простетической группой является ФАД. В качестве примера можно привести восстановление пронтозина в сульфаниламид.

Микросомальные ферменты печени (эстеразы) принимают участие также в реакциях гидролиза лекарственных веществ (сложных эфиров и амидов). Гидролиз – очень важный путь инактивации многих препаратов. В качестве примера может служить превращения ацетилсалициловой кислоты (сложный эфир) в салициловую кислоту и уксусную кислоту; ипрониазида (амид) в изоникотиновую кислоту и изопропилгидрозин, метаболизирующихся, в основном, путем гидролиза.

Фармакодинамика лекарственных средств. Основные принципы действия лекарственных веществ. Понятие о специфических рецепторах, агонистах и антагонистах. Фармакологические эффекты. Виды действия лекарственных средств.

Фармакодинамика

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие биологически активных веществ, включая лекарственные вещества, с циторецепторами (или мы просто говорим с рецепторами). В результате такого взаимодействия развивается вторичная фармакологическая реакция в виде изменения метаболизма и функций органов и клеток. Нерецепторные механизмы действия лекарственных средств встречаются редко. Например, отсутствуют рецепторы для ингаляционных наркозных средств, плазмозаменителей, осмотических мочегонных средств.

Что же такое циторецепторы? Циторецепторы – это биомакромолекулы белковой природы созданы природой для эндогенных лигандов – гормонов, нейромедиаторов и так далее.

Лиганды – это вещества, способные связываться с циторецептором и вызывать специфический эффект. Они могут быть эндогенные, о чем говорилось выше (гормоны, нейромедиаторы), а также экзогенные, это ксенобиотики (например, лекарственные средства). Рецепторы имеют активные центры – это функциональные группы аминокислот, фосфатидов, сахаров и так далее. Лекарственные средства устанавливают с рецепторами физико-химические связи – вандерваальсовы, ионные, водородные – по принципу комплементарности, то есть активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра рецептора. Эти связи у большинства лекарств непрочные и обратимые. Но бывают прочные ковалентные связи лекарственного вещества и рецептора. Эта связь необратима. Например, тяжелые металлы, противоопухолевые средства. Такие лекарственные вещества высокотоксичны.

По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают: аффинитетом и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) – это способность образовывать комплекс с рецептором. Внутренняя активность – это способность вызывать клеточный ответ.

В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества делят на 2 группы: агонисты и антагонисты. Агонисты (от греч. соперник) или миметики (от греч. подражать) – это вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью. Агонисты делятся на: полные агонисты, они вызывают максимальный ответ; частичные агонисты (парциальные). Они вызывают менее значительный ответ. Антагонисты или блокаторы – это вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они препятствуют развитию клеточного ответа. Вещества, которые блокируют активные центры рецепторов, являются конкурентными антагонистами. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами. Некоторые вещества могут проявлять свойства агонистов-антагонистов, когда одни рецепторы возбуждаются, а другие – угнетаются.

Лекарственные средства могут присоединяться не к активному центру, а к аллостерическому центру рецептора. В этом случае они модифицируют структуру активного центра, и изменяет реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. Например, аллостерическими рецепторами являются бензодиазепиновые рецепторы, когда лекарства бензодиазепинового ряда взаимодействуют с бензодиазепиновыми (аллостерическими) рецепторами, повышается аффинитет ГАМК-рецепторов к ГАМКислоте.

Циторецепторы классифицируют на 4 типа. 1 –рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами мембраны клеток. 2 – рецепторы ионных каналов мембраны клеток, они повышают проницаемость мембран для натрия, калия, кальция, хлора и обеспечивают мгновенный клеточный ответ. 3 – рецепторы, взаимодействующий с G-белками (мембранные белки). При возбуждении таких рецепторов образуются внутриклеточные биологически активные вещества – вторичные мессенджеры (от англ. «посредник», «вестник»), например цАМФ. 4 – рецепторы-регуляторы транскрипции. Эти рецепторы находятся внутри клетки (ядро, цитоплазма, то есть ядерные, цитозольные белки). Эти рецепторы взаимодействуют с гормонами (тиреоидные, стероидные), витамины А и Д. В результате такого взаимодействия изменяется синтез многих функционально активных белков.

Типовые механизмы действия лекарственных веществ. Их можно разделить на 2 группы: высокоизбирательные (рецепторные), неизбирательные (не связаны с рецептором). Различают 6 видов рецепторных механизмов действия лекарств.

1. Миметический эффект – это воспроизведение действия эндогенного (естественного) лиганда, то есть лекарственное вещество взаимодействует с рецептором и вызывает те же эффекты, что и эндогенный лиганд. Для проявления миметического действия надо, чтоб лекарственное вещество имело большое структурное сходство с лигандом (ключ-замок). Вещества, возбуждающие рецептор называются миметиками. Например, миметик карбахолин (лекарственный препарат) возбуждает рецептор – «холинорецептор». Эндогенный лиганд этого рецептора является ацетилхолин. Лекарственные средства, обладающими миметическим эффектом, называются «агонистами». Агонисты непосредственно возбуждают рецептор или повышают функцию рецептора:

2. Литический эффект или конкурентная блокада естественного лиганда. В этом случае лекарственное вещество лишь сходно с естественным лигандом. Этого достаточно, чтоб связаться с рецептором, но недостаточно, чтоб возбудить его. То, связавшись частично с рецептором, лекарственное вещество и сам не может возбудить рецептор и не дает возможности естественному лиганду соединиться с рецептором. Эффект лиганда отсутствует, наступает блокада рецептора. Лекарственные вещества, блокирующие рецепторы называются «блокаторами» или «литиками» (адренолитики, холинолитики).

рецептор лиганд блокатор

Если концентрация эндогенного лиганда повышается, то он может вытеснить (путем конкуренции) лекарственное вещество из связи с рецептором. Лекарственные средства, которые препятствуют действию «лиганд-агонистов» называются антагонистами. Они бывают конкурентными и неконкурентными.

3. Аллостерическое или неконкурентное взаимодействие. Кроме активного центра рецептор имеет еще аллостерический центр, который регулирует скорость ферментативных реакций. Лекарственное средство, связываясь с аллостерическим центром либо «открывает» активный центр, либо «закрывает» его. В первом случае рецептор «активируется», во втором – «блокируется.

4. Активация либо ингибирование ферментов (внутриклеточное или внеклеточное). В этих случаях рецептором для лекарственных веществ выступают ферменты. Например, лекарства: фенобарбитал, зиксорин – активируют микросомальные ферменты. Ниламид ингибирует фермент МАО.

5. Изменение функций транспортных систем и проницаемости мембран клеток и органелл. Например, верапамил, нифедипин блокируют медленные кальцевые каналы. Антиаритмические средства, местные анестетики изменяют проницаемость мембран для ионов.

6. Нарушение функциональной структуры макромолекулы. Например, противосудорожные, противоопухолевые средства.

К неизбирательным типовым механизмам действия лекарств относят. 1. Прямое физико-химическое взаимодействие лекарственных веществ. Например, натрия гидрокарбонат нейтрализует соляную кислоту желудка при повышенной кислотности, активированный уголь адсорбирует токсины. 2. Связь лекарственных средств с низкомолекулярными компонентами организма (ионы, микроэлементы). Например, трилон Б связывает ионы кальция в организме.

Виды действия лекарственных средств.

1. Резорбтивное действие (резорбция – всасывание) – это действие лекарственных средств, которое развивается после всасывания их в кровь. Это действие еще называют «общее действие». Например, нитроглицерин под язык. Инъекционные формы препаратов.

2. Местное действие – это действие лекарственных средств на месте его приложения (кожа, слизистые). Например, мази, пасты, присыпки, полоскания с использованием препаратов, оказывающих противовоспалительное, вяжущее, прижигающее действие.

Рефлекторное действие – это, когда лекарственный препарат действует на нервные окончания, что приводит к появлению ряда рефлексов со стороны органов и систем. Может одновременно развиваться и рефлекторное и местное и резорбтивное действия. Примеры рефлекторного действия. Валидол (под язык) рефлекторно расширяет сосуды сердца, в результате чего исчезают боли в сердце. Горчичники оказывают и местное (покраснение кожи) и рефлекторное действие. Действие горчичников на кожу сопровождается местным действием (покраснение кожи) и рефлекторным, связанным с раздражением чувствительных нервных окончаний горчичным эфирным маслом. При этом развивается 2 рефлекса.

Первый – аксон-рефлекс замыкается на уровне спинного мозга. При этом расширяются сосуды того органа, который топографически связан с рефлексогенными зонами Захарьина-Геда, на которые положили горчичник. Это расширение сосудов больного органа называется трофическим действием горчичников.

Второй рефлекс замыкается на уровне коры головного мозга. Больной чувствует боль жжение в месте нанесения горчичников, а ощущения формируются в коре головного мозга. Итак, в коре головного мозга возникают 2 очага возбуждения: один связан с горчичником, второй – связан с больным органом. Если доминирует очаг возбуждения с рецепторов кожи, то реализуется «отвлекающее» действие, то есть снимается боль с внутренних органов (стенокардия, кашель при бронхитах).

4. Центральное действие – это действие лекарственных средств на центральную нервную систему. Например, снотворные, успокаивающие, наркозные средства.

5. Избирательное действие – это преимущественное действие лекарственных средств на определенные органы и системы или на определенные рецепторы. Например, сердечные гликозиды.

6. Неизбирательное (протоплазматическое) действие лекарственных веществ, когда препарат действует однонапрвленно на большинство органов и тканей организма. Например, антисептическое действие солей тяжелых металлов обусловлено блокадой SH-групп тиоловых ферментов любых тканей организма. Этим объясняется и терапевтическое и токсическое действие лекарств. Хинин, например, оказывает мемраностабилизирующее действие в сердце, гладких мышцах, центральной нервной системе, периферической нервной системе. Поэтому хинин многообразен как лекарственный препарат и у него многообразны побочные эффекты.

7. Прямое действие – непосредственное действие лекарственного средства на определенный орган или процесс. Например, сердечные гликозиды прямо действуют на сердце (увеличивают силу сердечных сокращений).

8. Косвенное действие лекарственных средств. Под косвенным действием подразумевают вторичные изменения функций органа в результате прямого влияния препарата на другой орган или систему. Например, сердечные гликозиды за счет прямого действия на сердце увеличивает силу сердечных сокращений, что вызывает улучшение общей гемодинамики, в том числе и почек. В результате – косвенно увеличивается диурез. Таким образом, мочегонное действие сердечных гликозидов – это косвенное действие.

9. Главное действие препарата – это то действие, которое лежит в основе его лечебного или профилактического применения: дифенин – противосудорожное действие, новокаин – обезболивающее (местное действие), фуросемид – мочегонное.

10. Побочное действие – это способность лекарственного средства вызывать помимо главного действия, другие виды действия на органы и системы нежелательные и даже приносящие вред. Например, при спазме кишечника хорошо помогает атропин – он «снимает» спазм, но одновременно вызывает сухость во рту (это – побочный эффект).

Стоматологам! При длительном применении противосудорожного средства дифенина (при эпилепсии) может возникнуть гиперпластический гингивит (воспаление слизистой десны). Однако это побочное действие дифенина иногда используют стоматологи для ускорения регенерации слизистой оболочки полости рта.

11. Токсическое действие – это резкие сдвиги функций органов и систем, выходящие за пределы физиологических при назначении чрезмерно больших доз препаратов или в результате повышенной чувствительности больного к этому препарату. Токсическое действие препаратов может проявляться по-разному6 аллергической реакцией, угнетение сердечно-сосудистой деятельности, угнетение дыхания, угнетение кроветворения и так далее.

Можно выделить еще обратимое действие лекарственных веществ, необратимое действие лекарственных средств. Пример обратимого действия – это прозерин, который обратимо ингибирует холинэстеразу (связь с этим ферментом непрочная и недлительная). Пример необратимого действия – действие прижигающих средств (коагуляция белков)Реакции, обусловленные длительным приемом и отменой лекарственных средств: кумуляция, сенсибилизация, привыкание, тахифилаксия, синдром «отдачи», синдром «отмены», лекарственная зависимость.

1. Кумуляция – это накопление лекарственного вещества или его эффектов в организме. Кумуляция бывает двух видов. Во-первых – это материальная (физическая), когда в организме накапливается само лекарственное вещество. Причины: медленная инактивация препарата, стойкое связывание с белками крови, патология печени, почек, повторная реабсорбция и так далее. Для предотвращения материальной кумуляции надо: уменьшить дозу вещества, увеличить интервалы между приемами! Во-вторых – это функциональная кумуляция , когда накапливается эффект лекарственного средства. Такую кумуляцию можно наблюдать при приеме алкоголя. Сам этиловый спирт быстро окисляется в организме и не накапливается. Но при частом применении его эффект усиливается (накапливается) и проявляется в виде психоза («белая горячка»).

2. Сенсибилизация – это усиление действия лекарственных веществ при их повторном введении даже в малых дозах. Это реакция иммунной природы и она может возникнуть к любым лекарственным средствам (анафилактический шок).

3. Привыкание (толерантность) – это снижение эффекта при повторном введении лекарственного средства в той же дозе. Например, при постоянном приеме снотворных средств или капель от насморка они перестают действовать, то есть наступает привыкание. При постоянном приеме морфина также наступает привыкание, что вынуждает «морфинистов» увеличивать дозу морфина до 10 – 14 грамм в сутки.

Причины привыкания. Снижение чувствительности рецепторов к некоторым препаратам. Например, снижается чувствительность к некоторым противоопухолевым средствам, что вынуждает менять препарат. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний (слабительные). Ускоренная инактивация препарата в силу индукции микросомальных ферментов печени (фенобарбитал). Включение механизмов компенсации, которые снижают вызванный препаратом сдвиг. Например, даем препарат, снижающий артериальное давление, в организме наступает задержка жидкости и компенсаторно повышается артериальное давление. Аутоингибирование, то есть за счет избытка лекарственного вещества происходит связывание с рецептором нескольких молекул лекарственного вещества. Наступает «перегрузка» рецептора. В результате, эффект препарата снижается.

Эффект «привыкания» можно устранить: если делать перерывы в лечении, чередовать препараты, комбинировать с другими лекарственными средствами.

4. Тахифилаксия – это острая форма привыкания, которая развивается после повторного введения препарата в пределах от нескольких минут до одних суток. Например, вводим эфедрин и наблюдаем значительное повышение артериального давления, а при повторном введении через несколько минут эффект слабый, а еще через несколько минут эффект еще слабее. Тахифилаксия наступает к эфедрину, адреналину, норадреналину. Тахифилаксия объясняется тем, что при повторном введении препарат не может полностью связаться с рецептором, так как он еще занят первой порцией препарата.

5. Синдром (феномен) отдачи наступает после внезапного прекращения введения препарата. При этом наступает суперкомпенсация процесса с резким обострением болезни по сравнению с долечебным периодом. Растормаживание регуляторных процессов. Например, после внезапной отмены клофелина у больного с гипертонической болезнью, может наступить гипертонический криз (резкий подъем артериального давления). Наступил взрыв регуляторных реакций. Чтобы избежать феномена «отдачи» надо постепенно уменьшать дозу препарата (не отменять внезапно).

6. Синдром (феномен) «отмены» наступает после внезапного прекращения введения препарата. В отличие от синдрома «отдачи», в данном случае наступает подавление физиологической функции. Например, при назначении больному гормональных препаратов глюкокортикоидов подавляется выработка собственных гормонов (по принципу обратной связи). Надпочечники как бы атрофируются. И резкая отмена препарата сопровождается острой гормональной недостаточностью.

7. Лекарственная «зависимость» развивается при повторном приеме психотропных лекарственных средств. Лекарственная зависимость бывает психическая и физическая. По определению экспертов ВОЗ психическая зависимость – это состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема. Это состояние требует периодического и постоянного введения лекарственного средства, чтобы испытать удовольствие и избежать дискомфорта. Другими словами, психическая зависимость – это «пристрастие» или болезненное влечение. Психическая зависимость обусловлена способностью наркотиков повышать освобождение дофамина в полосатом теле, гипоталамусе, лимбической системе, коре больших полушарий. по мере развития пристрастия лекарство изменяет обмен веществ в клетках мозга и становится необходимым регулятором функции многих нейронов. Внезапное лишение тонизирующего средства вызывает синдром «абстиненции» (синдром 2отнятия», «лишения»). Этот синдром проявляется рядом физических расстройств и наступает «физическая зависимость». Физические расстройства могут быть очень серьезными: нарушение сердечно-сосудистой системы, возбуждение, бессонница, судороги или угнетение, депрессия, попытки к самоубийству. Чтобы прервать синдром абстиненции человек должен ввести наркотик и готов идти на «все», чтобы его достать. Вещества, вызывающие лекарственную зависимость: алкоголь и подобные вещества, барбитураты, препараты опия, кокаин, фенамин, вещества типа каннабиса (гашиш, марихуана), галлюциногены (ZSD, мескалин), эфирные растворители (толуол, ацетон,CCL 4).

Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ. Химическая структура и физико-химические свойства лекарственных веществ. Значение стереоизомерии, липофильности, полярности, степени диссоциации.

Печень - самая крупная железа пищеварительного тракта. Она выполняет в организме функцию биохимической лаборатории и играет важную роль в белковом, углеводном и липидном обменах (см. ниже). В печени синтезируются важнейшие белки плазмы крови: альбумин, фибриноген, протромбин, церуло-плазмин, трансферрин, ангиотензиноген и др. Через эти белки опосредуется участие печени в таких важных процессах, как поддержание онкотического давления, регуляция АД и объёма циркулирующей крови, свёртывание крови, метаболизм железа и др.

Важнейшая функция печени - детоксикаци-онная (или барьерная). Она имеет существенное значение для сохранения жизни организма. В печени происходит обезвреживание таких веществ, как билирубин и продукты катаболизма аминокислот в кишечнике, а также инакти-вируются лекарственные препараты и токсические вещества экзогенного происхождения, NH 3 - продукт азотистого обмена, который в результате ферментативных реакций превращается в нетоксичную мочевину, гормоны и биогенные амины.

Вещества, поступающие в организм из окружающей среды и не используемые им для построения тканей организма или как источники энергии, называют чужеродными веществами, или ксенобиотиками. Эти вещества могут попадать в организм с пищей, через кожу или с вдыхаемым воздухом.

Чужеродные вещества, или ксенобиотики, делят на 2 группы:

Продукты хозяйственной деятельности человека (промышленность, сельское хозяйство, транспорт);

Вещества бытовой химии - моющие средства, вещества для борьбы с насекомыми, парфюмерия.

Гидрофильные ксенобиотики выводятся из организма в неизменённом виде с мочой, гидрофобные могут задерживаться в тканях, связываясь с белками или образуя комплексы

с липидами клеточных мембран. Со временем накопление в клетках тканей чужеродного вещества приведёт к нарушению их функций. Для удаления таких ненужных для организма веществ в процессе эволюции выработались механизмы их детоксикации (обезвреживания) и выведения из организма.

I. МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ КСЕНОБИОТИКОВ

Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы (рис. 12-1). В результате этой серии реакций ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большой молекулярной массой (>300 кД), чаще выводятся с жёлчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями.

Система обезвреживания включает множество разнообразных ферментов, под действием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован.

Микросомальные ферменты катализируют реакции С-гидроксилирования, N-гидроксили-рования, О-, N-, S-дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфоокисления и эпоксидирования (табл. 12-1).

В мембранах ЭР практически всех тканей локализована система микросомального окисления (монооксигеназного окисления). В эксперименте при выделении ЭР из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырёк - микросому, отсюда и название - микросомальное окисление. Эта система обеспечивает первую фазу обезвреживания большинства гидрофобных веществ. В метаболизме ксенобиотиков могут принимать участие ферменты почек, лёгких, кожи и ЖКТ, но наиболее активны они в печени. К группе микросомальных ферментов относят специфические оксидазы, различные гидролазы и ферменты конъюгации.

Рис. 12-1. Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма. RH - ксенобиотик; К - группа, используемая при конъюгации (глутатион, глюкуронил и др.); М - молекулярная масса. Из множества цитохром Р 450 -зависимых реакций на рисунке приведена только одна - схема гидроксилирования ксенобиотика. В ходе первой фазы в структуру вещества RH вводится полярная группа ОН - . Далее происходит реакция конъюгации; конъюгат в зависимости от растворимости и молекулярной массы удаляется либо почками, либо с фекалиями.

Основные функции печени

Обмен углеводов

Глюконеогенез

Синтез и распад гликогена

Обмен липидов и их производных

Синтез жирных кислот и жиров из углеводов Синтез и выведение холестерина Формирование липопротеинов Кетогенез

Синтез жёлчных кислот 25-гидроксилирование витамина D 3

Обмен белков

Синтез белков плазмы крови (включая некоторые факторы свёртывания крови) Синтез мочевины (обезвреживание аммиака)

Обмен гормонов Метаболизм и выделение стероидных гормонов Метаболизм полипептидных гормонов

Метаболизм и экскреция билирубина Депонирование

гликогена витамина А витамина В 12 железа

Лекарства и чужеродные вещества

Метаболизм и экскреция

Таблица 12-1. Возможные модификации ксенобиотиков в первой фазе обезвреживания

Вторая фаза - реакции конъюгации, в результате которых чужеродное вещество, модифицированное ферментными системами ЭР, связывается с эндогенными субстратами - глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицином, глутатионом. Образовавшийся конъюгат удаляется из организма.

А. МИКРОСОМАЛЬНОЕ ОКИСЛЕНИЕ

Микросомальные оксидазы - ферменты, локализованные в мембранах гладкого ЭР, функционирующие в комплексе с двумя внемитохон-дриальными ЦПЭ. Ферменты, катализирующие восстановление одного атома молекулы О 2 с образованием воды и включение другого атома кислорода в окисляемое вещество, получили название микросомальных оксидаз со смешанной функцией или микросомальных монооксигеназ. Окисление с участием монооксигеназ обычно изучают, используя препараты микросом.

1. Основные ферменты микросомальных электронтранспортных цепей

Микросомальная система не содержит растворимых в цитозоле белковых компонентов, все ферменты - мембранные белки, активные центры которых локализованы на цитоплазма-тической поверхности ЭР. Система включает несколько белков, составляющих электронт-ранспортные цепи (ЦПЭ). В ЭР существуют две такие цепи, первая состоит из двух ферментов - NADPH-Р 450 редуктазы и цитохрома Р 450 , вторая включает фермент NADH-цитохром-b 5 редукта-зу, цитохром b 5 и ещё один фермент - стеароил-КоА-десатуразу.

Электронтранспортная цепь - NADPH-Р 450 редуктаза - цитохром Р 450 . В большинстве случаев донором электронов (ē) для этой цепи служит NADPH, окисляемый NADPH-Р 450 ре-дуктазой. Фермент в качестве простетической группы содержит 2 кофермента - флавинаде-ниндинуклеотид (FAD) и флавинмононуклеотид (FMN). Протоны и электроны с NADРH переходят последовательно на коферменты NADPH-Р 450 редуктазы. Восстановленный FMN (FMNH 2) окисляется цитохромом Р 450 (см. схему ниже).

Цитохром Р 450 - гемопротеин, содержит про-стетическую группу гем и имеет участки связывания для кислорода и субстрата (ксенобиотика). Название цитохром Р 450 указывает на то, что максимум поглощения комплекса цитохрома Р 450 лежит в области 450 нм.

Окисляемый субстрат (донор электронов) для NADH-цитохром Ь 5 -редуктазы - NADH (см. схему ниже). Протоны и электроны с NADH переходят на кофермент редуктазы FAD, следующим акцептором электронов служит Fe 3+ цитохрома b 5 . Цитохром b 5 в некоторых случаях может быть донором электронов (ē) для ци-тохрома Р 450 или для стеароил-КоА-десатуразы, которая катализирует образование двойных связей в жирных кислотах, перенося электроны на кислород с образованием воды (рис. 12-2).

NADH-цитохром b 5 редуктаза - двухдоменный белок. Глобулярный цитозольный домен связывает простетическую группу - кофермент FAD, а единственный гидрофобный «хвост» закрепляет белок в мембране.

Цитохром b 5 - гемсодержащий белок, который имеет домен, локализованный на поверхности мембраны ЭР, и короткий «заяко-

Рис. 12-2. Электронтранспортные цепи ЭР. RH - субстрат цитохрома Р 450 ; стрелками показаны реакции переноса электронов. В одной системе NADPH окисляется NADPH цитохром Р 450 -редуктазой, которая затем передаёт электроны на целое семейство цитохромов Р 450 . Вторая система включает в себя окисление NADH цитохром b 5 -редуктазой, электроны переходят на цитохром b 5 ; восстановленную форму цитохрома b 5 окисляет стеароил-КоА-десатураза, которая переносит электроны на О 2 .

ренный» в липидном бислое спирализованный домен.

NADH-цитохром b 5 -редуктаза и цитохром b 5 , являясь «заякоренными» белками, не фиксированы строго на определённых участках мембраны ЭР и поэтому могут менять свою локализацию.

2. Функционирование цитохрома Р 450

Известно, что молекулярный кислород в трип-летном состоянии инертен и не способен взаимодействовать с органическими соединениями. Чтобы сделать кислород реакционно-способным, необходимо его превратить в синглетный, используя ферментные системы его восстановления. К числу таковых принадлежит монок-сигеназная система, содержащая цитохром Р 450 . Связывание в активном центре цитохрома Р 450 липофильного вещества RH и молекулы кислорода повышает окислительную активность фермента. Один атом кислорода принимает 2 ē и переходит в форму О 2- . Донором электронов служит NADРH, который окисляется NADРH-цитохром Р 450 редуктазой. О 2- взаимодействует с протонами: О 2- + 2Н + → Н 2 О, и образуется вода. Второй атом молекулы кислорода включается в субстрат RH, образуя гидроксиль-ную группу вещества R-OH (рис. 12-3).

Суммарное уравнение реакции гидроксилиро-вания вещества RH ферментами микросомаль-ного окисления:

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP + .

Субстратами Р 450 могут быть многие гидрофобные вещества как экзогенного (лекарственные препараты, ксенобиотики), так и эндогенного (стероиды, жирные кислоты и др.) происхождения.

Таким образом, в результате первой фазы обезвреживания с участием цитохрома Р 450 происходит модификация веществ с образованием функциональных групп, повышающих растворимость гидрофобного соединения. В результате модификации возможна потеря молекулой её биологической активности или даже формирование более активного соединения, чем вещество, из которого оно образовалось.

3. Свойства системы микросомального окисления

Важнейшие свойства ферментов микросо-мального окисления: широкая субстратная специфичность, которая позволяет обезвреживать самые разнообразные по строению вещества, и регуляция активности по механизму индукции.

Широкая субстратная специфичность. Изоформы Р 450

К настоящему времени описано около 150 генов цитохрома Р 450 , кодирующих различные изоформы фермента. Каждая из изоформ Р 450

Рис. 12-3. Транспорт электронов при монооксигеназном окислении с участием Р 450 . Связывание (1) в активном центре цитохрома Р 450 вещества RH активирует восстановление железа в геме - присоединяется первый электрон (2). Изменение валентности железа увеличивает сродство комплекса Р 450 -Fе 2+ -RH к молекуле кислорода (3). Появление в центре связывания цитохрома Р 450 молекулы О 2 ускоряет присоединение второго электрона и образование комплекса Р 450 -Fе 2 +О 2 - -RH (4). H следующем этапе (5) Fе 2+ окисляется, второй электрон присоединяется к молекуле кислорода Р 450 -Fе 3+ О 2 2- . Восстановленный атом кислорода (О 2-) связывает 2 протона, и образуется 1 молекула воды. Второй атом кислорода идёт на построение ОH-группы (6). Модифицированное вещество R-OH отделяется от фермента (7).

имеет много субстратов. Этими субстратами могут быть как эндогенные липофильные вещества, модификация которых входит в путь нормального метаболизма этих соединений, так и гидрофобные ксенобиотики, в том числе лекарства. Определённые изоформы цитохрома Р 450 участвуют в метаболизме низкомолекулярных соединений, таких как этанол и ацетон.

Регуляция активности микросомальной системы окисления

Регуляция активности микросомальной системы осуществляется на уровне транскрипции или посттранскрипционных изменений. Индукция синтеза позволяет увеличить количество ферментов в ответ на поступление или образование в организме веществ, выведение которых невозможно без участия системы микросомального окисления.

В настоящее время описано более 250 химических соединений, вызывающих индукцию микросомальных ферментов. К числу этих индукторов относят барбитураты, полицикли-

ческие ароматические углеводороды, спирты, кетоны и некоторые стероиды. Несмотря на разнообразие химического строения, все индукторы имеют ряд общих признаков; их относят к числу липофильных соединений, и они служат субстратами для цитохрома Р 450 .

Б. КОНЪЮГАЦИЯ - ВТОРАЯ ФАЗА ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ ВЕЩЕСТВ

Вторая фаза обезвреживания веществ - реакции конъюгации, в ходе которых происходит присоединение к функциональным группам, образующимся на первом этапе, других молекул или групп эндогенного происхождения, увеличивающих гидрофильность и уменьшающих токсичность ксенобиотиков (табл. 12-2).

1. Участие трансфераз в реакциях конъюгации

Все ферменты, функционирующие во второй фазе обезвреживания ксенобиотиков, относят к классу трансфераз. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью.

Таблица 12-2. Основные ферменты и метаболиты, участвующие в конъюгации

УДФ-глюкуронилтрансферазы

Локализированные в основном в ЭР ури-диндифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансферазы присоединяют остаток глюкуроновой кислоты к молекуле вещества, образованного в ходе мик-росомального окисления (рис. 12-4).

В общем виде реакция с участием УДФ-глю-куронилтрансферазы записывается так:

RОH + УДФ-C 6 H 9 O 6 = RO-C 6 H 9 O 6 + УДФ. Сульфотрансферазы

Цитоплазматические сульфотрансферазы катализируют реакцию конъюгации, в ходе которой остаток серной кислоты (-SО 3 Н) от 3"-фосфоаденозин-5"-фосфосульфата (ФАФС) присоединяется к фенолам, спиртам или аминокислотам (рис. 12-5).

Реакция с участием сульфотрансферазы в общем виде записывается так:

RОH + ФАФ-SO 3 H = RO-SO 3 H + ФАФ.

Рис. 12-4. Уридиндифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-C 6 H 9 O 6).

Ферменты сульфотрансферазы и УДФ-глюку-ронилтрансферазы участвуют в обезвреживании ксенобиотиков, инактивации лекарств и эндогенных биологически активных соединений.

Глутатионтрансферазы

Особое место среди ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков, инактивации нормальных метаболитов, лекарств, занимают глутатионтрансферазы (ГТ). Глутатионтранс-феразы функционируют во всех тканях и играют важную роль в инактивации собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, жёлчных кислот, продуктов ПОЛ.

Известно множество изоформ ГТ с различной субстратной специфичностью. В клетке ГТ в основном локализованы в цитозоле, но имеются варианты ферментов в ядре и митохондриях. Для работы ГТ требуется глутатион (GSH) (рис. 12-6).

Глутатион - трипептид Глу-Цис-Гли (остаток глутаминовой кислоты присоединён к цистеину карбоксильной группой радикала).

Рис. 12-5. 3"-Фосфоаденозин-5"-фосфосульфат (ФАФ-SО 3 Н).

Рис. 12-6. Глутатион (GSH).

ГТ обладают широкой специфичностью к субстратам, общее количество которых превышает 3000. ГТ связывают очень многие гидрофобные вещества и инактивируют их, но химической модификации с участием глутатиона подвергаются только те, которые имеют полярную группу. То есть субстратами служат вещества, которые, с одной стороны, имеют электрофильный центр (например, ОН-группу), а с другой стороны - гидрофобные зоны. Обезвреживание, т.е. химическая модификация ксенобиотиков с участием ГТ, может осуществляться тремя различными способами:

Путём конъюгации субстрата R с глутатио-ном (GSH):

R + GSH → GSRH

В результате нуклеофильного замещения:

RX + GSH → GSR + НХ,

Восстановления органических пероксидов до спиртов:

R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-O-OH + GSSG + Н 2 О.

В реакции: ООН - гидропероксидная группа, GSSG - окисленный глутатион.

Система обезвреживания с участием ГТ и глутатиона играет уникальную роль в формировании резистентности организма к самым различным воздействиям и является наиболее важным защитным механизмом клетки. В ходе биотрансформации некоторых ксенобиотиков под действием ГТ образуются тиоэфиры (конъ-югаты RSG), которые затем превращаются в меркаптаны, среди которых обнаружены токсические продукты. Но конъюгаты GSH с большинством ксенобиотиков менее реакционно-способны и более гидрофильны, чем исходные вещества, а поэтому менее токсичны и легче выводятся из организма (рис. 12-7).

Рис. 12-7. Обезвреживание 1-хлор, 2,4-динитробен-зола с участием глутатиона.

ГТ своими гидрофобными центрами могут нековалентно связывать огромное количество липофильных соединений (физическое обезвреживание), предотвращая их внедрение в липид-ный слой мембран и нарушение функций клетки. Поэтому ГТ иногда называют внутриклеточным альбумином.

ГТ могут ковалентно связывать ксенобиотики, являющиеся сильными электролитами. Присоединение таких веществ - «самоубийство» для ГТ, но дополнительный защитный механизм для клетки.

Ацетилтрансферазы, метилтрансферазы

Ацетилтрансферазы катализируют реакции конъюгации - переноса ацетильного остатка от ацетил-КоА на азот группы -SO 2 NH 2 , например в составе сульфаниламидов. Мембранные и цитоплазматические метилтрансферазы с участием SAM метилируют группы -Р=О, -NH 2 и SH-группы ксенобиотиков.

2. Роль эпоксидгидролаз в образовании диолов

Во второй фазе обезвреживания (реакции конъюгации) принимают участие и некоторые другие ферменты. Эпоксидгидролаза (эпоксид-гидратаза) присоединяет воду к эпоксидам бензола, бензпирена и другим полициклическим углеводородам, образованным в ходе первой фазы обезвреживания, и превращает их в дио-лы (рис. 12-8). Эпоксиды, образовавшиеся при микросомальном окислении, являются канцерогенами. Они обладают высокой химической активностью и могут участвовать в реакциях неферментативного алкилирования ДНК, РНК, белков (см. раздел 16). Химические модификации этих молекул могут привести к перерождению нормальной клетки в опухолевую.

Рис. 12-8. Обезвреживание бензантрацена. Е 1 - фермент микросомальной системы; Е 2 - эпоксидгидратаза.

В. ГНИЕНИЕ АМИНОКИСЛОТ В КИШЕЧНИКЕ. ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ И ВЫВЕДЕНИЕ ПРОДУКТОВ ГНИЕНИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА

Аминокислоты, невсосавшиеся в клетки кишечника, используются микрофлорой толстой кишки в качестве питательных веществ. Ферменты бактерий расщепляют аминокислоты и превращают их в амины, фенолы, индол, скатол, сероводород и другие ядовитые для организма соединения. Этот процесс иногда называют гниением белков в кишечнике. В основе гниения лежат реакции декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот.

Образование и обезвреживание n-крезола и фенола

Под действием ферментов бактерий из аминокислоты тирозина могут образовываться фенол и крезол путём разрушения боковых цепей аминокислот микробами (рис. 12-9).

Всосавшиеся продукты по воротной вене поступают в печень, где обезвреживание фенола и крезола может происходить путём конъюгации с сернокислотным остатком (ФАФС) или с глюку-роновой кислотой в составе УДФ-глюкуроната. Реакции конъюгации фенола и крезола с ФАФС

катализирует фермент сульфотрансфераза (рис. 12-10).

Конъюгация глюкуроновых кислот с фенолом и крезолом происходит при участии фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы (рис. 12-11). Продукты конъюгации хорошо растворимы в воде и выводятся с мочой через почки. Повышение количества конъюгатов глюкуроновой кислоты с фенолом и крезолом обнаруживают в моче при увеличении продуктов гниения белков в кишечнике.

Образование и обезвреживание индола и скатола

В кишечнике из аминокислоты триптофана микроорганизмы образуют индол и скатол. Бактерии разрушают боковую цепь триптофана, оставляя нетронутой кольцевую структуру.

Индол образуется в результате отщепления бактериями боковой цепи, возможно, в виде серина или аланина (рис. 12-12).

Скатол и индол обезвреживаются в печени в 2 этапа. Сначала в результате микросомального окисления они приобретают гидроксильную группу. Так, индол переходит в индоксил, а затем вступает в реакцию конъюгации с ФАФС, образуя индоксилсерную кислоту, калиевая соль

Рис. 12-9. Катаболизм тирозина под действием бактерий. Е - бактериальные ферменты.

Рис. 12-10. Конъюгация фенола и крезола с ФАФС. Е - сульфотрансфераза.

Рис. 12-11. Участие УДФ-глюкуронилтрансферазы в обезвреживании крезола и фенола. Е - УДФ-глюку-ронилтрансфераза.

Рис. 12-12. Катаболизм триптофана под действием бактерий. Е - бактериальные ферменты.

которой получила название животного индикана

(рис. 12-13).

Обезвреживание бензойной кислоты

Синтез гиппуровой кислоты из бензойной кислоты и глицина протекает у человека и большинства животных преимущественно в печени (рис. 12-14). Скорость этой реакции отражает функциональное состояние печени.

В клинической практике используют определение скорости образования и выведения гиппуровой кислоты после введения в организм ксенобиотика бензойной кислоты (бензойно-кислого натрия) - проба Квика.

Г. СВЯЗЫВАНИЕ, ТРАНСПОРТ И ВЫВЕДЕНИЕ

КСЕНОБИОТИКОВ

В плазме крови множество как эндогенных, так и экзогенных липофильных веществ транспортируются альбумином и другими белками.

Альбумин - основной белок плазмы крови, связывающий различные гидрофобные вещества. Он может функционировать в качестве белка-переносчика билирубина, ксенобиотиков, лекарственных веществ.

Помимо альбуминов, ксенобиотики могут транспортироваться по крови в составе липопро-теинов, а также в комплексе с кислым α 1 -глико-протеином. Особенность этого гликопротеина

Рис. 12-13. Участие сульфотрансферазы в обезвреживании индола. Е - сульфотрансфераза.

Рис. 12-14. Образование гиппуровой кислоты из бензойной кислоты и глицина. Е - глицинтрансфераза.

состоит в том, что он является индуцируемым белком, участвующим в ответной реакции организма на изменения, происходящие в состоянии стресса, например, при инфаркте миокарда, воспалительных процессах; его количество в плазме увеличивается наряду с другими протеинами. Связывая ксенобиотики, кислый α 1 -гликопро-теин инактивирует их и переносит в печень, где комплекс с белком распадается, и чужеродные вещества обезвреживаются и выводятся из организма.

Участие Р-гликопротеина в выведении ксенобиотиков

Очень важный механизм выведения из клетки гидрофобных ксенобиотиков - функционирование Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза). Р-гликопротеин - фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кД, присутствующий в плазматической мембране клеток многих тканей, в частности почек и кишечника. Полипептидная цепь этого белка содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя 12 трансмембранных доменов и два АТФ-связывающих центра (рис. 12-15).

В норме его функция состоит в экскреции ионов хлора и гидрофобных токсичных соединений из клеток.

Когда гидрофобное вещество (например, противоопухолевое лекарство) проникает в клетку, то оно удаляется из неё Р-гликопротеином с затратой энергии (рис. 12-16). Уменьшение количества лекарства в клетке снижает эффективность его применения при химиотерапии онкологических заболеваний.

Д. ИНДУКЦИЯ ЗАЩИТНЫХ СИСТЕМ

Многие ферменты, участвующие в первой и второй фазе обезвреживания, - индуцируемые белки. Ещё в древности царь Митридат знал, что если систематически принимать небольшие дозы яда, можно избежать острого отравления. «Эффект Митридата» основан на индукции определённых защитных систем (табл. 12-3).

В мембранах ЭР печени цитохрома Р 450 содержится больше (20%), чем других мембрано-связанных ферментов. Лекарственное вещество фенобарбитал активирует синтез цитохрома

Рис. 12-15. Строение Р-гликопротеина. Р-гликопротеин - интегральный белок, имеющий 12 трансмембранных доменов, пронизывающих бислой цитоплазматической мембраны. N- и С-концы белка обращены в цитозоль. Участки Р-гликопротеина на наружной поверхности мембраны гликозилированы. Область между шестым и седьмым доменами имеет центры для присоединения АТФ и аутофосфорилирования.

Рис. 12-16. Функционирование Р-гликопротеина.

Заштрихованный овал - противоопухолевое лекарство (гидрофобное вещество).

Р 450 , УДФ-глюкуронилтрансферазы и эпоксид гидролазы. Например, у животных, которым вводили индуктор фенобарбитал, увеличивается площадь мембран ЭР, которая достигает 90% всех мембранных структур клетки, и, как следствие, - увеличение количества ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков или токсических веществ эндогенного происхождения.

При химиотерапии злокачественных процессов начальная эффективность лекарства часто постепенно падает. Более того, развивается множественная лекарственная устойчивость, т.е. устойчивость не только к этому лечебному препарату, но и целому ряду других лекарств. Это происходит потому, что противоопухолевые лекарства индуцируют синтез Р-глико-протеина, глутатионтрансферазы и глутатиона. Использование веществ, ингибирующих или активирующих синтез Р-гликопротеина, а также

ферменты синтеза глутатиона, повышает эффективность химиотерапии.

Металлы являются индукторами синтеза глутатиона и низкомолекулярного белка метал-лотионеина, имеющих SH-групггы, способные связывать их. В результате возрастает устойчивость клеток организма к ядам и лекарствам.

Повышение количества глутатионтрансфераз увеличивает способность организма приспосабливаться к возрастающему загрязнению внешней среды. Индукцией фермента объясняют отсутствие антиканцерогенного эффекта при применении ряда лекарственных веществ. Кроме того, индукторы синтеза глутатионтрансферазы - нормальные метаболиты - половые гормоны, йодтиронины и кортизол. Катехоламины через аденилатциклазную систему фосфорилируют глу-татионтрансферазу и повышают её активность.

Ряд веществ, в том числе и лекарств (например, тяжёлые металлы, полифенолы, S-алкилы глутатиона, некоторые гербициды), ингибируют глутатионтрансферазу.

ii. биотрансформация лекарственных веществ

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

Всасывание;

Связывание с белками и транспорт кровью;

Взаимодействие с рецепторами;

Распределение в тканях;

Метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время

Таблица 12-3. Индукция систем, обеспечивающих защиту от ксенобиотиков

как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым α 1 -гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

А. ХАРАКТЕР ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

Инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;

Повышение активности лекарственных веществ;

Образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил (рис. 12-17).

В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH 2 , -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Повышение активности лекарств

В качестве примера повышения активности вещества в процессе его превращений в организме можно привести образование дезметилими-прамина из имипрамина. Дезметилимипрамин обладает выраженной способностью ослаблять депрессивное состояние при психических расстройствах (рис. 12-18).

Химические превращения некоторых лекарств в организме приводят к изменению характера их активности. Например, ипразид - антидепрессант, который в результате дезалкилирования превращается в изониазид, обладающий противотуберкулёзным действием (рис. 12-19).

Образование токсических продуктов в результате реакции биотрансформации. В отдельных случаях химические превращения лекарственных средств в организме могут приводить к появлению у них токсических свойств. Так,

Рис. 12-17. Метаболизм барбитуратов в печени. Е 1 - ферменты микросомального окисления; Е 2 - глюку-ронилтрансфераза.

Рис. 12-18. Активация имипрамина в результате реакции деметилирования.

Рис. 12-19. Образование изониазида в ходе дезалкилирования ипраниазида.

Рис. 12-20. Превращение фенацетина в токсический продукт - парафенетидин.

жаропонижающее, болеутоляющее, противовоспалительное средство фенацетин превращается в парафенетидин, вызывающий гипоксию за счёт образования метгемоглобина - неактивной формы Нb (рис. 12-20).

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюкуроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH 2 -группе.

В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-

глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений.

Примером реакции конъюгации может служить глюкуронирование гидроксибарбитурата под действием глюкуронилтрансферазы, описанным ранее (см. рис. 12-17). В качестве примера О-метилирования лекарства можно привести один из этапов биотрансформации препарата метилдофа, нарушающего образование адренер-гического медиатора и применяемого в качестве гипотензивного средства (рис. 12-21).

В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Рис. 12-21. Биотрансформация лекарственного вещества (метилдофа).

Б. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АКТИВНОСТЬ

ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВ

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается.

Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левоми-цетин и бутадион ингибируют ферменты мик-росомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности

Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени

у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации.

В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы

Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации.

В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена наследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды

Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают

также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.

III. МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА В ПЕЧЕНИ

Катаболизм этилового спирта осуществляется главным образом в печени. Здесь окисляется от 75% до 98% введённого в организм этанола.

Окисление алкоголя - сложный биохимический процесс, в который вовлекаются основные метаболические процессы клетки. Превращение этанола в печени осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита - ацет-альдегида (рис. 12-22).

А. ОКИСЛЕНИЕ ЭТАНОЛА NAD-ЗАВИСИМОЙ АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗОЙ

Основную роль в метаболизме этанола играет цинксодержащий NAD + -зависимый фермент - алкогольдегидрогеназа, локализующаяся в основном в цитозоле и митохондриях печени (95%). В ходе реакции пpoиcxoдит дегидрирование этанола, образуются ацеталь-дегид и восстановленный кофермент NADH. Алкогольдегидрогеназа катализирует обратимую реакцию, направление которой зависит от концентрации ацетальдегида и соотношения NADH/NAD + в клетке.

С 9 H 5 ОН + NAD + ↔ CH 3 CHO + NADH + H + .

Фермент алкогольдегидрогеназа - димер, состоящий из идентичных или близких по первичной структуре полипептидных цепей, кодируемых аллелями одного гена. Существуют 3 изоформы алкогольдегидрогеназы (АДГ): АДГ 1 , АДГ 2 , АДГ 3 , различающиеся по строению протомеров, локализации и активности. Для европейцев характерно присутствие изоформ АДГ 1 и АДГ 3 . У некоторых восточных народов преобладает изоформа АДГ 2 , характеризующаяся высокой активностью, это может быть причиной их повышенной чувствительности к алкоголю. При хроническом алкоголизме количество фермента в печени не увеличивается, т.е. он не является индуцируемым ферментом.

Б. ОКИСЛЕНИЕ ЭТАНОЛА ПРИ УЧАСТИИ ЦИТОХРОМ Р 450 -ЗАВИСИМОЙ МИКРОСОМАЛЬ-НОЙ ЭТАНОЛОКИСЛЯЮЩЕЙ СИСТЕМЫ

Цитохром Р 450 -зависимая микросомальная эта-нолокисляющая система (МЭОС) локализована в мембране гладкого ЭР гепатоцитов. МЭОС играет незначительную роль в метаболизме небольших количеств алкоголя, но индуцируется этанолом, другими спиртами, лекарствами типа барбитуратов и приобретает существенное значение при злоупотреблении этими веществами. Этот путь окисления этанола происходит при участии одной из изоформ Р 450 - изофермента Р 450 II Е 1 . При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50-70% за счёт гипертрофии ЭР и индукции ци-тохрома Р 450 II Е 1 .

C 9 H 5 OH + NADPH + Н + + О 2 → CH 3 CHO + NADP + + 2 Н 2 О.

Рис. 12-22. Метаболизм этанола. 1 - окисление этанола NAD + -зависимой алкогольдегидрогеназой (АДГ); 9 - МЭОС - микросомальная этанолокисляющая система; 3 - окисление этанола каталазой.

Кроме основной реакции, цитохром Р 450 катализирует образование активных форм кислорода (О 2 - , Н 2 О 2), которые стимулируют ПОЛ в печени и других органах (см. раздел 8).

в. окисление этанола каталазой

Второстепенную роль в окислении этанола играет каталаза, находящаяся в пероксисомах цитоплазмы и митохондрий клеток печени. Этот фермент расщепляет примерно 2% этанола, но при этом утилизирует пероксид водорода.

СН 3 СН 2 ОН + Н 2 О 2 → СН 3 СНО +2 Н 2 О.

г. метаболизм и токсичность ацетальдегида

Ацетальдегид, образовавшийся из этанола, окисляется до уксусной кислоты двумя ферментами: FAD-зависимой альдегидоксидазой и NАD + -зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АлДГ).

CH 3 CHO + О 2 + Н 2 О → CH 3 COOH +Н 2 О 2 .

Повышение концентрации ацетальдегида в клетке вызывает индукцию фермента альдегид-оксидазы. В ходе реакции образуются уксусная кислота, пероксид водорода и другие активные формы кислорода, что приводит к активации

Другой фермент ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ) окисляет субстрат при участии кофер-мента NАD + .

CH 3 CHO + Н 2 О + NAD + → CH 3 COOH + + NADH + H + .

Полученная в ходе реакции уксусная кислота активируется под действием фермента ацетил-КоА-синтетазы. Реакция протекает с использованием кофермента А и молекулы АТФ. Образовавшийся ацетил-КоА, в зависимости от соотношения АТФ/АДФ и концентрации окса-лоацетата в митохондриях гепатоцитов, может «сгорать» в ЦТК, идти на синтез жирных кислот или кетоновых тел.

В разных тканях организма человека встречаются полиморфные варианты АлДГ. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью, разным распределением по клеткам тканей (почки, эпителий, слизистая оболочка

желудка и кишечника) и в компартментах клетки. Например, изоформа АлДГ, локализованная в митохондриях гепатоцитов, обладает более высоким сродством к ацетальдегиду, чем цито-зольная форма фермента.

Ферменты, участвующие в окислении этанола, - алкогольдегидрогеназа и АлДГ по разному распределены: в цитозоле - 80%/20% и митохондриях - 20%/80%. При поступлении больших доз алкоголя (более 2 г/кг) из-за разных скоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле резко повышается концентрация последнего. Ацетальдегид - очень реакционно-способное соединение; он неферментативно может ацетилировать SH-, NН 2 -группыбелков и других соединений в клетке и нарушать их функции. В модифицированных (ацетилиро-ванных) белках могут возникать «сшивки», нехарактерные для нативной структуры (например, в белках межклеточного матрикса - эластине и коллагене, некоторых белках хроматина и липопротеинов, формирующихся в печени). Ацетилирование ядерных, цитоплаз-матических ферментов и структурных белков приводит к снижению синтеза экспортируемых печенью в кровь белков, например альбумина, который, удерживая поддерживает коллоидно-осмотическое давление, а также участвует в транспорте многих гидрофобных веществ в крови (см. раздел 14). Нарушение функций альбумина в сочетании с повреждающим действием ацетальдегида на мембраны сопровождается поступлением в клетки по градиенту концентрации ионов натрия и воды, происходит осмотическое набухание этих клеток и нарушение их функций.

Активное окисление этанола и ацетальдегида приводит к увеличению отношения NADH/ NAD + , что снижает активность NAD + -зависи-мых ферментов в цитозоле и менее значительно в митохондриях.

Равновесие следующей реакции смещается вправо:

Дигидроксиацетонфосфат + NADH + H + ↔ Глице-рол-3-фосфат + NAD+,

Пируват + NADH + H + ↔ Лактат +NAD + .

Восстановление дигидроксиацетонфосфата, промежуточного метаболита гликолиза и глю-конеогенеза, приводит к снижению скорости

глюконеогенеза. Образование глицерол-3-фос-фата повышает вероятность синтеза жира в печени. Увеличение концентрации NADH по сравнению с NAD + (NADH>NAD +) замедляет реакцию окисления лактата, увеличивается соотношение лактат/пируват и ещё больше снижается скорость глюконеогенеза (см. раздел 7). В крови возрастает концентрация лактата, это приводит к гиперлактацидемии и лактоацидозу

(рис. 12-23).

NADH окисляется ферментом дыхательной цепи NADH-дегидрогеназой. Возникновение трансмембранного электрического потенциала на внутренней митохондриальной мембране не приводит к синтезу АТФ в полном объёме. Этому препятствует нарушение структуры внутренней мембраны митохондрий, вызванное мембранотропным действием этилового спирта

и повреждающим действием ацетальдегида на мембраны.

Можно сказать, что ацетальдегид опосредованно активирует ПОЛ, так как связывая SH-группы глутатиона, он снижает количество активного (восстановленного) глутатиона в клетке, который необходим для функционирования фермента глутатионпероксидазы (см. раздел 8), участвующего в катаболизме H 2 О 2 . Hакопление свободных радикалов приводит к активации ПОЛ мембран и нарушению структуры липидного бислоя.

На начальных стадиях алкоголизма окисление ацетил-КоА в ЦТК - основной источник энергии для клетки. Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий, и в цитоплазме начинается синтез жирных кислот. Этот процесс, помимо АТФ, требует участия NADPH,

Рисунок 12-23. Эффекты этанола в печени. 1→2→3 - окисление этанола до ацетата и превращение его в ацетил-КоА

(1 - реакция катализируется алкогольдегидрогеназой, 2 - реакция катализируется АлДГ). Скорость образования ацетальдегида (1)часто при приёме большого количества алкоголя выше, чем скорость его окисления (9), поэтому ацетальальдегид накапливается и оказывает влияние на синтез белков (4), ингибируя его, а также понижает концентрацию восстановленного глутатиона (5), в результате чего активируется ПОЛ. Скорость глюконеогенеза (6) снижается, так как высокая концентрация NADH образованного в реакциях окисления этанола (1, 9), ингибирует глюконеогенез (6). Лактат выделяется в кровь (7), и развивается лактоацидоз. Увеличение концентрации NADH замедляет скорость ЦТК; ацетил-КоА накапливается, активируется синтез кетоновых тел (кетоз) (8). Окисление жирных кислот также замедляется (9), увеличивается синтез жира (10), что приводит к ожирению печени и гипертриацилглицеролемии.

который образуется при окислении глюкозы в пентозофосфатном цикле. Из жирных кислот и глицерол-3-фосфата образуются ТАГ, которые в составе ЛПОHП секретируются в кровь. Повышенная продукция ЛПОHП печенью приводит к гипертриацижлицеролемии. При хроническом алкоголизме снижение синтеза фосфолипидов и белков в печени, в том числе и апобелков, участвующих в формировании ЛПОHП, вызывает внутриклеточное накопление ТАГ и ожирение печени.

Однако в период острой алкогольной интоксикации, несмотря на наличие большого количества ацетил-КоА, недостаток оксало-ацетата снижает скорость образования цитрата. В этих условиях избыток ацетил-КоА идёт на синтез кетоновых тел, которые выходят в кровь. Повышение в крови концентрации лактата, ацетоуксусной кислоты и β-гидроксибутирата служит причиной метаболического ацидоза при алкогольной интоксикации.

Как уже было сказано ранее, реакция образования ацетальдегида из этанола протекает под действием алкогольдегидрогеназы. Поэтому при повышении концентрации ацетальдегида и NADH в клетках печени направление реакции меняется - образуется этанол. Этанол - мемб-ранотропное соединение, он растворяется в ли-пидном бислое мембран и нарушает их функции. Это негативно отражается на трансмембранном переносе веществ, межклеточных контактах, взаимодействиях рецепторов клетки с сигнальными молекулами. Этанол может проходить через мембраны в межклеточное пространство и кровь и далее в любую клетку организма.

д. влияние этанола и ацетальдегида на метаболизм ксенобиотиков и лекарств в печени

Характер влияния этанола на метаболизм ксенобиотиков и лекарств зависит от стадии алкогольной болезни: начальная стадия алкоголизма, хронический алкоголизм или острая форма алкогольной интоксикации.

Микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) наряду с метаболизмом этанола участвует в детоксикации ксенобиотиков и лекарств. На начальной стадии алкогольной болезни биотрансформация лекарственных веществ протекает более активно вследствие индукции ферментов системы. Этим объясняют феномен лекарственной «устойчивости». Однако при острой интоксикации этиловым спиртом тормозится биотрансформация лекарственных веществ. Этанол конкурирует с ксенобиотиками за связывание с цитохромом Р 450 II Е 1 , вызывая гиперчувствительность (лекарственную «неустойчивость») к некоторым принятым одновременно с ним лекарственным препаратам.

Кроме того, у людей, страдающих хроническим алкоголизмом, наблюдают избирательную индукцию изоформы Р 450 II Е 1 и конкурентное ингибирование синтеза других изоформ, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков и лекарств. При злоупотреблении алкоголем индуцируется также синтез глюку-ронил-трансфераз, но снижается образование УДФ-глюкуроната.

Алкогольдегидрогеназа обладает широкой субстратной специфичностью и может окислять разные спирты, в том числе и метаболиты сердечных гликозидов - дигитоксина, дигоксина и гитоксина. Конкуренция этанола с сердечными гликозидами за активный центр алкогольде-гидрогеназы приводит к снижению скорости биотрансформации этой группы лекарств и повышает опасность их побочного эффекта у лиц, принимающих большие дозы алкоголя.

Повышение концентрации ацетальдегида вызывает целый ряд нарушений в структуре белков (ацетилирование), мембран (ПОЛ), модификацию глутатиона, необходимого для одного из самых важных ферментов обезвреживания ксенобиотиков - глутатионтрансферазы и фермента антиоксидазной защиты глутатионперок-сидазы. Таким образом, представленные данные свидетельствуют, что алкогольное поражение печени сопровождается нарушением важнейшей функции этого органа - детоксикационной.

ТЕМА 2. Занятие 5

ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ПРИ ИХ КОМБИНИРОВАННОМ И ПОВТОРНОМ ВВЕДЕНИИ

План разбора темы (сделать гиперссылки )

Комбинированное применение ЛС. Фармацевтическая и фармакологическая несовместимость. Действие лекарств при их комбинированном применении (синергизм, антагонизм, синергоантагонизм).

Лекция

Литература для обязательного изучения

Контрольные вопросы

Один из главных принципов современной фармакотерапии – использование комбинаций лекарственных средств. При рациональном комбинировании возможно добиться усиления фармакологического действия и снижения частоты побочных эффектов. Однако при данном подходе необходимо строго контролировать возможность взаимодействия лекарственных веществ между собой.

Различают несколько видов лекарственных взаимодействий:

1. 
   Физико-химические,
2. 
   Фармакокинетические,
3. 
   Фармакодинамические.

Физико-химические взаимодействия

С такими видами взаимодействия приходится сталкиваться уже при изготовлении лекарственного препарата. Если при этом утрачивается или изменяется терапевтический эффект композиции, либо становится невозможным точное дозирование препарата, говорят о несовместимости . Физико-химические взаимодействия препаратов вследствие несовместимости лекарственных средств обычно приводят к образованию нерастворимого осадка, потере активности лекарственного вещества в растворе либо приобретению токсичности. Например, антибиотики группы аминогликозидов нейтрализуются при смешивании их в одном шприце с пенициллинами, железо превращается в нерастворимое соединение при добавлении тетрациклинов.

Поскольку большинство лекарственных препаратов относится либо к слабым кислотам, либо к слабым основаниям, то их сочетание в одном объеме способно к взаимной нейтрализации и ослаблению фармакологического действия препаратов.

Физико-химические взаимодействия могут происходить и в организме – желудочно-кишечном тракте, плазме крови, тканевой жидкости.

^ Фармакокинетические взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия включают в себя изменение при совместном применении одной или нескольких характеристик фармакокинетики препаратов: всасывания, распределения, метаболизма или экскреции . Такие типы взаимодействия обычно зависят от следующих параметров: соотношения препаратов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), их липидо- и водорастворимости, рН среды, концентрации в сыворотке, времени полужизни, связывания с белками, количества в крови свободного препарата, скорости и количества экскретируемого препарата.

ИЗМЕНЕНИЕ ВСАСЫВАНИЯ (абсорбции) в желудочно-кишечном тракте при лекарственном взаимодействии препаратов может происходить в результате адсорбции одного из них на поверхности другого (физические взаимодействия), в результате изменения рН среды и других химических взаимодействий.

^ Физические взаимодействия . На всасывание множества лекарственных препаратов (антикоагулянтов, дигоксина, тиазидных диуретиков, гормонов щитовидной железы и жирорастворимых витаминов) могут влиять ионообменные смолы, например, холестирамин, и энтеросорбенты (активированный уголь, полисорб и др.). В результате этого взаимодействия концентрация в крови вышеперечисленных препаратов может существенно снизиться.

^ Химические взаимодействия в желудочно-кишечном тракте чаще всего приводят к формированию комплексных соединений или хелатов. Нерастворимые комплексы с любыми препаратами способны образовать антациды (альмагель, фосфалюгель и др.). При этом значительно нарушается всасывание лекарственных веществ и снижается эффективность терапии. Подобные реакции характерны и для антибиотиков тетрациклинового ряда. В просвете ЖКТ они связываются с множеством агентов, в том числе - любой пищей, препаратами, содержащими алюминий, кальций, цинк или магний, солями висмута, серебра, железа и со всеми двух - и трехвалентными катионами, образуя нерастворимые хелаты.

Этих видов взаимодействия можно избежать, если между приемом лекарственных препаратов сделать промежуток не менее 4 часов. Возможность неблагоприятных реакций возрастает, если препарат имеет короткий период полувыведения или для проявления его терапевтической активности требуется быстрое достижение пиковой концентрации в плазме (анальгетики, снотворные средства).

Физико-химические взаимодействия могут иметь определенное значение в детоксикации. Как известно, активированный уголь специально назначают при передозировке лекарственных средств.

^ Изменение рН жидкостей желудочно-кишечного тракта обычно влияет на скорость абсорбции, но не на общее количество попавшего в кровь препарата. Изменения нормальной кислотности желудка при использовании антацидов, антагонистов гистаминовых рецепторов второго типа, блокаторов протонной помпы и сукральфата также может влиять на биодоступность лекарственных препаратов, поскольку это меняет их растворимость в желудочном содержимом. Некоторые препараты, например, кетоконазол, практически не всасываются (90% препарата), если принимаются вместе с циметидином. В противоположность этому, увеличение рН желудочного содержимого при приеме антацидов повышают всасывание глибутида примерно на 25%. Возникновения этих взаимодействий можно избежать, если назначать подобного рода препараты с интервалом в два часа.

^ Изменения моторики желудочно-кишечного тракта могут приводить либо к ускорению, либо к замедлению всасывания лекарственных препаратов. Усиление моторики и скорости опорожнения желудка в большинстве случаев увеличивает скорость всасывания препаратов, поскольку лекарственное вещество быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке. Например, уровень циклоспорина в плазме возрастает примерно на 30%, когда его принимают вместе с метоклопрамидом, поскольку метоклопрамид - это прокинетик, который ускоряет опорожнение желудка. Обратное действие наблюдается, если одновременно принимаются труднорастворимые препараты и прокинетики. Например, биодоступность медленно растворяющегося дигоксина снижается на 20%, если его дают одновременно с метоклопрамидом.

Противоположное действие – удлинение времени опорожнения желудка и замедление моторики приведет к замедлению всасывания большинства принимаемых перорально препаратов. Пример комбинации, вызывающей подобный эффект – антихолинергические вещества и наркотические анальгетики. Степень всасывания может меняться при снижении моторики в том случае, если препарат плохо всасывается и плохо растворяется в жидкостях, содержащихся в ЖКТ. В этом случае замедление моторики может привести к тому, что препарат сильнее растворяется и достигает места всасывания (тонкой кишки) в растворенном виде, что повышает его биодоступность.

^ Изменения бактериальной флоры , возникающие в результате действия антибиотиков, могут влиять на всасывание некоторых лекарственных средств, которые не полностью всасываются в тонкой кишке, или препаратов, которые после всасывания секретируются обратно в тонкую кишку. Нужно отметить относительную редкость клинически значимого вида этого взаимодействия.

Так, например, могут взаимодействовать оральные контрацептивы и антибиотики. В результате может снижаться концентрация эстрогенов из-за того, что уменьшается количество бактерий, необходимых для кишечно-печеночной циркуляции эстрогенов.

^ Изменение распределения. После того, как лекарство всосалось, оно должно добраться до рецепторов – мишеней в органах и тканях, что зависит от состояния транспортных систем. Одновременный прием нескольких препаратов, связанных с одной и той же белковой фракцией, может вытеснить одно из фармакологических веществ из связанного состояния, увеличивая его свободную фракцию в крови. Вышесказанное имеет практическое значение для тех лекарственных средств, которые более чем на 85% связываются с белками. Так, снижение содержания связанного с белком дигитоксина с 98 % до 96 % приводит к увеличению его свободной фракции в крови в 2 раза. Данный вариант лекарственного взаимодействия наблюдается при сочетании дигитоксина с клофибратом.

Возможность развития взаимодействия с отрицательным эффектом возрастает, когда один из препаратов имеет небольшой объем распределения, низкую терапевтическую дозу или начинает быстро действовать.

^ Изменение метаболизма. Метаболизм или биотрансформация лекарственного препарата часто приводит к превращению жирорастворимых веществ в более полярные (водорастворимые). Эти метаболиты менее биологически активны, а биотрансформация облегчает их экскрецию с мочой или желчью. Биотрансформация может происходить не только в печени, но и в стенке кишки, почках и легких. Однако ряд веществ в результате биотрансформации становятся более активными, чем до нее.

Вероятность возникновения и выраженность взаимодействия зависит от количества и активности метаболических ферментов.

^ Индукция микросомальных ферментов печени. Многие лекарственные вещества и пищевые продукты могут повышать активность цитохрома Р-450 и, соответственно, изменять время полувыведения лекарства - объекта. Примерами, могущими вызывать клинически значимые взаимодействия, являются: прием рифампицина и некоторых противосудорожных лекарственных средств (барбитуратов, фенитоина, карбамазепина), а также курение сигарет, хронический алкоголизм. Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс относительно медленный и может занимать от нескольких дней до нескольких месяцев. Он также может ускорять метаболизм самого индуктора – (явление аутоиндукции, что характерно, в частности, для фенобарбитала). Система цитохромов может также индуцироваться глюкокортикоидами и некоторыми антибиотиками из группы макролидов.

^ Ингибирование микросомальных ферментов печени. Ингибирование ферментов группы цитохромов - это частый механизм, ответственный за возникновение лекарственных взаимодействий. Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата – объекта. Этот эффект заключается в удлинении времени полувыведения лекарства - объекта и соответственно, повышении его концентрации. Некоторые ингибиторы влияют сразу на несколько изоформ ферментов, это, например, эритромицин. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование вообще развивается быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 часа от момента назначения ингибиторов. Время развития максимального угнетения активности ферментов зависит как от самого ингибитора, так и от лекарства - объекта. Поскольку изоформы фермента отличаются генетически, зависят от воздействия окружающей среды, возраста человека, имеющихся заболеваний, то при воздействии одного и того же ингибитора степень угнетения активности фермента у разных пациентов может варьировать. Наиболее часто встречается ингибирование изоформы 3А. Вызывать его могут кетоконазол, флюконазол, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем, нифедипин, никардипин, флуоксетин, хинидин, верапамил и эритромицин. Эти препараты относятся к быстро обратимым ингибиторам.

^ Изменение выделения. Высокополярные вещества или растворимые в воде метаболиты жирорастворимых веществ выделяются почками, в меньшей степени - печенью, с потом и грудным молоком. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.

Препараты, снижающие скорость клубочковой фильтрации, обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объема, либо снижения артериального давления, либо сосудистого тонуса почечных артерий. Снижение скорость клубочковой фильтрации например, фуросемидом, может, в свою очередь, ограничить пассивную фильтрацию, например, аминогликозидов, что приводит к повышению их концентрации в крови. В это же самое время нефротоксичные препараты, такие, как те же аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать скорость клубочковой фильтрации, что приводит к накоплению в организме других препаратов, таких, как дигоксин.

Реабсорбция отфильтрованных и выделенных лекарственных препаратов происходит в дистальной части канальца и в собирательных трубочках. На этот процесс влияют изменения концентрации препаратов, объемная скорость диуреза, и рН мочи по сравнению с таковым для сыворотки крови. При изменении рН мочи в дистальной части канальцев изменяется транспорт органических оснований и кислот. Эти ионизированные вещества не проходят через мембрану канальцев почек напрямую, что увеличивает скорость их экскреции. При этом общая экскреция щелочных лекарств увеличивается при повышении кислотности мочи и уменьшается при ощелачивании мочи. Так, при щелочном рН мочи увеличивается клиренс "кислых" препаратов (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салициловой кислоты). Смещение рН мочи в кислую сторону повышает выведение хинидина, кодеина, морфина, новокаина. Важный пример таких взаимодействий – это использование гидрокарбоната натрия для ощелачивания мочи и ускорения выведения ацетилсалициловой кислоты и других салицилатов, сульфаниламидов при отравлении этими веществами.

Учитывая, что для ряда фармакологических препаратов важным путем элиминации является активная секреция в просвет канальцев, реакции лекарственного взаимодействия могут включать конкуренцию за активную секрецию в канальцы почек. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно лекарственное средство может снижать выведение и повышать содержание в организме другого препарата. Таким образом выведение дигоксина снижают спиронолактон (верошпирон), кордарон, верапамил, нифедипин, а на выведение пенициллинов влияет индометацин и ацетилсалициловая кислота. Фуросемид блокирует секрецию аминогликозидов, повышая их концентрацию в организме. При длительном применении указанной комбинации существует вероятность возникновения нефронекроза за счет проявления побочного действия аминогликозидов. Фуросемид подавляет также клиренс ампициллина, цефалоспоринов.

Взаимодействие лекарственных веществ на уровне их секреции имеет практическое значение только в том случае, если при фармакотерапии базовый препарат или его активный метаболит секретируется в канальцевом аппарате почек более чем на 80%, или у больного имеет место нарушение фильтрационно-реабсорбционной функции почек.

^ Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия - это изменение ответной реакции организма больного на препарат, при этом лекарственные вещества взаимодействуют на уровне рецепторов или в результате других механизмов действия.

^ Синергизм лекарственных веществ

Под синергизмом понимают однонаправленное действие двух или более лекарственных препаратов. Если при сочетании двух препаратов действие их равняется сумме эффектов, вызываемых каждым из препаратов в отдельности, говорят о суммации , или аддиктивном синергизме (ЭфАБ=ЭфА+ЭфБ). Например, при сочетанном назначении нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, антигистаминных средств наблюдается суммация их седативного действия и увеличивается угнетающее влияние на ЦНС. Благодаря общности фармакологического эффекта и близости химического строения, такие вещества реагируют с рецепторами одной и той же категории. Хотя подобные взаимодействия часто используются в терапевтических целях, они могут вызывать серьезные нежелательные реакции.

Если в результате взаимодействия лекарственных веществ наблюдается значительное усиление эффективности одного из них под влиянием другого и конечное действие препарата превышает сумму эффектов, вызываемых каждым препаратом в отдельности, говорят о потенцировании , или супрааддиктивном синергизме (ЭфАБ>ЭфА+ЭфБ). Он характерен для веществ разных фармакологических групп, действующих однонаправленно. Примером супрааддиктивного синергизма является усиление нейролептиками (аминазином, дроперидолом) и транквилизаторами (диазепамом, феназепамом) действия местных анестетиков, анальгетиков и миорелаксантов, в связи с чем эти психотропные средства используются для премедикации перед проведением наркоза.

Синергизм используется для повышения терапевтической эффективности комбинации либо для снижения побочных явлений лекарственной терапии за счет уменьшения дозировок отдельных компонентов.

В клинической практике часто встречается синергизм по побочным действиям. Например, Амфотерицин В, противогрибковый препарат, приводит к выраженной задержке натрия в организме, что увеличивает токсичность даже терапевтических доз дигоксина. Комбинация теофиллина с β- адреномиметиками, например, альбутеролом, дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии.

^ Антагонизм лекарственных веществ

Если при сочетанном применении препаратов действие одного из них под влиянием другого уменьшается или устраняется полностью, говорят об антагонизме , при этом суммарный эффект становится меньше суммы эффектов каждого препарата в отдельности (ЭфАБ
В случае конкурентного (прямого) антагонизма препараты действуют на одни и те же структуры. Выраженность проявлений конкурентного взаимодействия препаратов на уровне рецепторов зависит от степени сродства препарата к рецепторам (аффинитета).

Например, на фоне применения неселективных бета-адреноблокаторов (пропранолол, надолол) происходит уменьшение бронходилятирующего эффекта адреналина. Это обусловлено конкурентными взаимоотношениями препаратов на уровне  2 - адренорецепторов бронхов. Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил может очень быстро снять угнетение функции ЦНС, вызванное диазепамом. Таким же образом антагонист опиоидных рецепторов налоксон ликвидирует действие морфина. Классическим примером такого взаимодействия может являться применение атропина при передозировке холиномиметических средств.

Конкурентный антагонизм может возникнуть не только между двумя препаратами, но и между лекарством и естественным метаболитом тела человека или микроорганизма.

При неконкурентном (косвенном) антагонизме действие веществ проявляется в области рецепторов различных типов (средства для наркоза и дыхательные аналептики). Возможен и нерецепторный антагонизм. Например, гипогликемический эффект препаратов из группы сульфанилмочевины может быть нивелирован тиазидовыми диуретиками, следствием чего будет являться нежелательная гипергликемия.

Лекарственные препараты могут изменять местный транспорт, биотрансформацию и связывание с неактинвными участками тканей других веществ. Примером такого взаимодействия является изменение активности гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. Истощение запасов норадреналина приводит к снижению симпатической инервации сосудов и АД. Трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают инактивацию гуанетидина и препятствуют его действию. В этих условиях возможен гипертонический криз.

Снижение фармакологической активности лекарственных веществ может быть опосредовано влиянием на системы медиаторов, например, взаимодействие резерпина с ингибиторами МАО. В анестезиологии при необходимости используется антагонизм между курареподобными препаратами и антихолинестеразными средствами.

Некоторые препараты изменяют чувствительность рецепторов тканей к другим препаратам. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время фторотанового наркоза является причиной аритмии. Истощение запасов калия под действием диуретиков повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Об одностороннем антагонизме говорят тогда, когда прием одного вещества полностью исключает последующее действие другого. Так, симпатолитики устраняют эффекты норадреналина, а М-холиноблокаторы – М-холиномиметиков.

При двустороннем антагонизме эффекты препаратов ослабляются независимо от очередности их приема (вещества, стимулирующие и угнетающие ЦНС).

Если одно из веществ нивелирует только некоторые эффекты другого, возникает частичный антагонизм. Например, введение атропина сульфата препятствует угнетению дыхательного центра при использовании морфина, не снижая противошокового действия последнего.

Одним из видов частичного антагонизмаявляется синергоантагонизм. При этом взаимодействии комбинируемые лекарственные вещества синергичны по одним эффектам и антагонистичны по другим. Явление синергоантагонизма может иметь положительное значение для медицинской практики. Это явление используют при комбинации противотуберкулезных препаратов с никотиновой кислотой. При этом снижается токсичность комбинации, улучшается терапевтический эффект (синергизм по основному действию и антагонизм по побочному). В некоторых случаях препараты в больших дозах могут быть антагонистами, а в малых – синергистами (витамины).

^ Изменение действия лекарственных препаратов при их повторном введении

Вследствие взаимного влияния лекарственного препарата и организма при курсовом лечении могут наблюдаться неблагоприятные реакции. При этом препараты могут снижать терапевтическую активность либо возрастают их токсические свойства.

^ При развитии привыкания (толерантности) при повторном применении препарата его терапевтическое действие ослабевает. Поэтому для получения первоначального эффекта требуются все большие и большие дозы. Известно несколько механизмов развития толерантности: при повторных введениях некоторых веществ (кофеин, атропин, морфин и др.) ускоряется их окислительный метаболизм в печени. Появление антител к лекарственному веществу также может привести к привыканию. Привыкание описано для пероральных препаратов железа, слабительных, психотропных средств, хинина и др.

^ Тахифилаксия (быстрое привыкание)

Тахифилаксией называется исчезновение эффекта препарата при его повторных частых введениях. Тахифилаксия характерна для наркотических, психотропных, слабительных средств, барбитуратов. Характерный пример такого вида реакции – снижение эффекта эфедрина гидрохлорида (см. лекцию «Вещества, действующие на адренергические структуры»).

^ Лекарственная зависимость . Так называют невозможность отказа от приема препарата вследствие психического пристрастия (психическая зависимость) или изменения метаболических процессов под влиянием препарата (физическая зависимость).

^ Психическая лекарственная зависимость заключается в том, что прекращение введения того или другого препарата вызывает эмоциональный дискомфорт, и человек прибегает к повторному приему вещества с целью снятия дискомфорта (ощущения эйфории, облегчения засыпания, повышения работоспособности). При физической лекарственной зависимости повторное введение вещества больным диктуется необходимостью не только воспроизвести состояние эйфории, но и купировать абстинентный синдром.

Довольно многие из веществ, действующих на ЦНС, способны вызвать пристрастие. Это, например, наркотические анальгетики – морфина гидрохлорид, омнопон; снотворные и другие угнетающие ЦНС средства - барбитураты, мепробамат, бензодиазепины; стимуляторы ЦНС – кофеин и др.

Кумуляция возникает, если лекарственное вещество способно накапливаться в депо организма (например, в жировой ткани). При этом оно способно постепенно выделяться из депо обратно в кровь и вызывать интоксикацию. Различают материальную (накапливается само вещество) и функциональную («накапливается» фармакологический эффект) кумуляцию. К веществам с выраженной способностью к кумуляции относятся, в частности, сердечные гликозиды группы наперстянки, барбитураты, бензодиазепиновые транквилизаторы, хинидина сульфат.

Синдром отмены. Под синдромом отмены понимают комплекс явлений, который развивается при внезапном прекращении приема лекарственного препарата после длительного применения его, как правило, в больших дозировках. Это одна из самых трудных проблем современной медикаментозной терапии. Явления абстиненции, которые возникают у лиц, страдающих лекарственной зависимостью, после внезапной отмены привычного вещества представляют собой одну из разновидностей синдрома отмены.

Чаще всего синдром отмены может развиться после внезапного прекращения приема гормональных препаратов (глюкокортикоиды, тиреоидин и др.), гипотензивных средств (клофелин), антиангинальных веществ (бета-АБ), барбитуратов (фенобарбитал и др.), бензодиазепинов, антикоагулянтов (гепарин и др.), Н2-гистаминоблокаторов (циметидин и др.) Риск возникновения синдрома отмены можно уменьшить путем постепенного уменьшения дозировок препарата перед тем, как прекратить его назначение.

При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие об­ратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами кле­ток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо ве­щество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связывают­ся в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а сла­бые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но по­скольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие. Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекар­ственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение ли-пофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулу-ма гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомо­генизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых обо­лочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, ло­кализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

несинтетические реакции (метаболическая трансформация);

· синтетические реакции (конъюгация).

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотранс­формации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъ­югации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных ме­таболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации. метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвер­гаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ле­карственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования). Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии мик-росомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон). Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль-ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тка­нях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидроли­зу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота. Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, мо­гут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные со­единения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процес­се метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функцио­нальным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глута-тиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (аце­тильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции. Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличе­ние скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при од­новременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повы­шается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Пути выведения лекарств, их значение для фармакотерапевтического и побочного действия препаратов. Выделение лекарств слюнными железами в полость рта.

• Обрядовый фольклор Краткое объяснение что такое обрядовый фольклор
• Конспект НОД «Жизнь дана на добрые дела
• По гречески архон означает правитель
• Что такое постоянные морфологические и непостоянные признаки глагола
• Помидорчик, помидор, очень важный ты сеньор: толкование снов с красными помидорами
• Это новая политика церкви?
• Курица, запеченная целиком в духовке Как запечь курицу в духовке целиком
• Сергей есенин как умеет любить хулиган стих Сергей есенин первый раз я запел
• летие русского православия на венгерской земле
• Условия получения ипотеки для учителей Ипотека учителям в сбербанке возврат половины

• Создание новой номинации (собственно неологизмы) Неологизмы XXI века
• Первый выпуск царскосельского лицея
• Минфин рф от 01.07 65н. аналитическая группа подвида доходов бюджетов
• Балабол - это: определение и происхождение слова
• Парфюмер произведение
• Два удачных рецепта печенья из овсяных хлопьев
• Как гадать на кофейной гуще
• Гадание на кофейной гуще — толкование символов
• Что значит если снится папа
• К чему снится фарш мясной женщине